В июле татары опять осадили Слуцк. Обороной замка руководила княгиня Анастасия, вдова Семена Олельковича и дочь последнего Мстиславского князя Ивана Юрьевича. Татар отбили, и они рассыпались по окрестностям для грабежа. У Клецка татар разгромили войска Михаила Глинского и отбили пленных и награбленное. Следующие небольшие татарские налеты на Беларусь состоялись в 1508 и 1521 годах; татар полностью разгромили.
В 1508 году Михаил Глинский поднял мятеж, подошел к Слуцку, разорил город, дважды пытался взять замок, но княгиня Анастасия, руководившая обороной, замок не отдала.
Княгиня Анастасия осталась в истории Беларуси не только как женщина-воин, но и как женщина-строитель. Разрушенный Слуцк начал восстанавливаться. В Слуцк переселялись жители из Минска, других белорусских городов и даже из Киева. О делах Анастасии писали летописи. Стены и башни Верхнего Замка были обновлены, возведена новая замковая Успенская церковь. Нижний замок был полностью отстроен. Слуцк стал процветать.
Борисовский исследователь А. Грицкович в работе «Слуцк» 1960 года писал: «Слуцк находился на важных торговых и стратегических путях Литовского государства, имевших международное значение, в том числе на путях из Руси в Люблин, из Вильно в Киевскую землю и Подолию, из Минска на Волынь. Через Слуцк шел путь из Минска в Польшу. Слуцк был связан с Полесьем и Украиной водным путем по судоходным рекам Случь и Припять. Торговый путь через пристань Песочное шел из Слуцка по Неману в Ковно и Кёнигсберг.
Слуцкие купцы торговали во многих городах Беларуси, Польши, Литвы и Украины. Немаловажную роль играл Слуцк в торговле с Русским государством. Слуцкие купцы возили свои и иностранные товары в пределы Русского государства и привозили оттуда «московские товары».
Из Слуцка вывозили в Люблин через Брест пушной товар (лисы, выдры, бобры черные и карие, горностаи, волки), «козлины», «юхть», «ремены работы римарское», «войлоки», хомуты, «рогожи Московские, «калиты Слуцкие», стрелы и многое другое. Из Люблина в Слуцк поступали белое железо, ножи, сукна, веревки, зеркала, свинец, бумага, чулки, шпильки, бархат и другие товары».
К началу XVI века в Великом княжестве Литовском стали ликвидировать уделы. Слуцкое княжество сохранилось до 1791 года.
С 1507 года Слуцкое княжество вошло в состав Новогрудского воеводства.
В 1564 году в Слуцком полку было 1200 гусар, отряд казаков, слуцкое ополчение состояло из 500 конных и 300 пехотинцев.
В 1569 году Люблинской унией Польша и Литва создали новое государство – Речь Посполитую. Через 10 лет Слуцк был разделен на три части между двумя братьями – на «Старый Слуцк», «Новый Слуцк» и «Остров».
Старинная часть города – Старый Слуцк, Старый город, располагался на правом берегу Случи и был окружен валом. Внутри находилась крепость из Верхнего и Нижнего замков, окруженных валом с воротами – Виленскими, Копыльскими, Островскими и Уречскими.
Новый город, Новый Слуцк (Заречье) на левом берегу, был построен позже; здесь находился Троицкий монастырь и был построен Новый замок, защищенный валами.
Остров в XVI веке считался предместьем Слуцка.
В Слуцке было три князя и три войта. Продолжалось это недолго. В 1586 году умер князь Юрий, оставив наследницей одной трети Слуцка дочь Софью, которой исполнился 1 год. В 1591 году умерли владельцы Острова. В итоге город опять стал единым, и в 1592, соединившись в руках последней представительницы рода Олельковичей – княжны Софьи. Ее опекуном стал князь Юрий Ходкевич, позже его брат; они распоряжались княжеством, получая большие доходы.
В конце XVI века в Слуцке было около 7000 жителей и 1100 домов.
В 1596 году после принятия Брестской унии, начались гонения на православную церковь. Приехавшего в Слуцк вводить униатство митрополита Михаила Рагозу забросали камнями, чуть не убив, за что потом много лет платили штрафы.
В 1594–1596 годах антифеодальное восстание во главе с казацким сотником Северином Наливайко бушевало во многих районах Украины и Беларуси.
С ноября 1595 года отряд С. Наливайко внезапно захватил и город, и замок. Объединенное войско шляхты в ноябре 1954 года выдавило казаков Наливайко из Слуцка. Наливайковцы забрали 12 пушек, 80 пищалей, 700 мушкетов, боеприпасы, взяли «налог» с богатых горожан. В декабре 1594 года отряды С. Наливайко взяли даже Могилев. Наливайко ушел на Украину, и там его восстание было подавлено польскими магнатами.
В 1600 году княжна Софья Слуцкая вышла замуж за молодого Януша Радзивилла. Через 12 лет Софья Олельковна умерла и все ее земли перешли к роду Радзивиллов, который с получением Слуцкого княжества, имея Несвиж, Мир, многие другие города, стал самым богатым в Великом княжестве Литовском.
Радзивиллы были протестантами, кальвинистами, и в Слуцке не была введена уния.
В 1610 году в Слуцке при Преображенском монастыре было создано объединение горожан – братство, просуществовавшее до конца XVIII века. Одной из главных целей братства было развитие белорусской культуры. При братстве были открыты больница, типография, школы с белорусским языком. Кроме Преображенского работало и Успенское братство.
В Слуцке были развитии ремесла – ткачество, вышивание, резьба по кости и дереву, гончарное дело, ювелирное искусство, иконопись, живопись.
В первой половине XVII века Радзивиллы превратили Слуцк в первоклассную крепость.
А. П. Грицкевич писал в книге «Древний город на Случи», изданной в 1985 году в Минске: «Внутреннюю крепость по-прежнему составляли Верхний и Нижний замок в центре города. Эта крепость отделялась от кварталов Старого города не только речкой Бычком, но и каналом, специально выкопанным для обороны замков. Уровень воды в канале регулировался плотинами. Верхний замок представлял собой сооружение круглой формы и в 1728 году занимал площадь в полтора гектара. Через ров был перекинут подъемный мост с перилами, который вел к входным замковым воротам. Над воротами была высокая башня, а на ней часы, которые были видны в городе.
Нижний замок имел форму неправильного четырехугольника площадью в 1,9 га. Он также был окружен валом и деревянными оборонительными сооружениями.
В Новом городе находился Новый замок (цитадель), перестроенный в 1655 году. Он имел форму квадрата с четырьмя бастионами на углах квадрата. На бастионах были построены башни. Бастионы выступали из общей линии укреплений. Цитадель входила в систему внешних укреплений Слуцка и занимала площадь в 1,1 га. Она была окружена рвом, соединяющимся со Случью. Сюда можно было попасть через подведенный мост и двое ворот.
Вся территория Старого и Нового города была окружена оборонительными сооружениями – земляным валом, рвом с водой и бастионами. Окружность городских укреплений занимала более 3,8 километра. В город можно было войти только через четверо укрепленных ворот: в Старом городе – Виленские, Копыльские и Островские с «башней», а в Новом – Новомейские. Перед воротами через ров были перекинуты подъемные мосты, поднимавшиеся и опускавшиеся на цепях. В воротах всегда стояла охрана. Солдаты гарнизона охраняли и городской вал.
Из цитадели размером 250 на 250 метров в разные стороны вели подземные ходы. Гарнизон кроме солдат Радзивилла состоял из наемников – венгров, немцев, шведов. Гарнизон был хорошо вооружен, имел много пушек и мортир.
В период Освободительной войны 1648–1654 годов под руководством Богдана Хмельницкого казаки в августе 1648 года осадили Слуцк. Гарнизон отбил несколько штурмов. В сентябре 1648 года к осажденным подошел казацкий отряд Горкуши. Осада стала еще более плотной. Радзивилл прислал подкрепления Слуцку и повстанцев рассеяли.
В 1652 году Слуцку вторично было пожаловано Магдебургское право – королем Яном-Казимиром.
Благодаря тому, что Радзивиллы так укрепили Слуцк, город в XVI веке не смог взять никто.
Во время русско-польской войны 1654–1667 годов 2 сентября 1655 года 20 000 московских стрельцов под началом князя Трубецкого обложили Слуцк. Неделю Трубецкой осаждал Слуцк, 6 сентября отошел к Несвижу, где соединился с 5-тысячным отрядом казаков Ивана Золотаренко, и осада Слуцка продолжилась.
Трубецкой предложил гарнизону сдаться, на что получил ответ, что «Слуцк можно добыть только кровью». 30 сентября войско Трубецкого ушло от Слуцка.
От большого пожара 1669 года весь центр Слуцка выгорел, вместе с торговыми рядами. Город восстановили. В этом же году княгиней Слуцкой стала дочь князя Богуслава Радзивилла – Людовика Каролина (1667–1695), которой тогда было 2 года от роду. Княгиня всю жизнь прожила в Германии, а Слуцком и другими землями Радзивиллов управлял старший эконом Станислав Незабытовский – с 1682 по 1714 год.
С 1673 по 1732 год из-за Слуцка шла постоянная судебная борьба между магнатами Сапегами и несвижской ветвью рода Радзивиллов. Победили Радзивиллы.
В период Северной войны 1700–1721 годов войска шведского короля Карла XII начали наступление в Беларуси.
11 мая 1706 года Карл XII без боя вошел в Слуцк – как родственник германской дочки Б. Радзивилла. Шведы взяли с города контрибуцию, забрали пушки и на следующий день ушли.
Слуцк стал базой снабжения войск Петра I – в городе стояла часть армии Б. Шереметева. В начале 1708 года русские ушли из Слуцка. В феврале 1708 года в городе разместились отряды польских союзников Петра I. 5 марта ночью на них напали поляки короля Станислава Лещинского, ставленника Карла XII. Слуцк был разграблен.
После Северной войны, в которой Слуцк пострадал меньше других белорусских городов, он продолжал расти, горожане занимались крупной оптовой торговлей – с Россией, Германией, Польшей, Украиной, вывозили хлеб, мед, воск, меха, кожи, ввозили соль, предметы роскоши. В Слуцке насчитывалось около 1000 ремесленников более сотни профессий.
В 1744 году Слуцк перешел к несвижским Радзивиллам. Князь Иероним Радзивилл заплатил за город более 6 миллионов золотых.
В 1760 году князем Слуцким стал Михаил Радзивилл Рыбонька (так он любил обращаться к собеседнику). В 1762 году князем Слуцка, Несвижа, Мира, других замков стал его сын – Кароль-Станислав «Пане-Коханку» (по любимому обращению к собеседнику).
Во второй половине XVIII века Слуцк часто горел – в 1785 году население города составляло около 6000 человек и 800 домов.
В 1791 году Слуцкое княжество было ликвидировано постановлением польского сейма. Слуцк стал поветовым городом Новогрудского воеводства. По второму разделу Речи Посполитой 1793 года к России был присоединен центр Беларуси с Минском, Пинском, Борисовом, Слуцком, который стал уездным центром Минской губернии.
В Слуцке был создан городской магистрат во главе с бургомистром, назначен городничий. В начале XIX века население Слуцка насчитывало около 15 000 жителей.
Город Слуцк был сильно разорен в Отечественную войну 1812 года, французы оккупировали его июля по ноябрь, забрав все, что можно было забрать.
В 1848 году Слуцк был приобретен в российскую казну от князя Витгенштейна, наследника Радзивиллов.
Город Слуцк получил всемирную известность производством знаменитых поясов.
Пояса в Слуцке начали изготавливаться с XVIII века. Фабрика была основана в 1758 году князем Михаилом Радзивиллом. Главным мастером был житель Слуцка Василь Барсук. На 24 станках фабрики ткались пояса до 4 метров длины и 50 сантиметров ширины из золотых, серебряных и шелковых нитей. В год могли изготовить около 200 поясов.
В 1844 году фабрика пришла в упадок и была закрыта.
В начале ХХ века в Слуцке имелись мужская и женская гимназия, коммерческое училище, духовное училище, две церковно-приходские школы, в которых училось более 1000 человек. В городе выходила газета «Телеграммы».