Живучесть биоорганизмов

Среди неферментативных антиоксидантов значимую роль играют хелаторы ионов металлов переменной валентности, в первую очередь железа. К ним относятся ферритин, трансферрин (белок, переносчик железа), гемосидерин, лактоферрин, которые образуют комплексы с этими металлами, что препятствует их взаимодействию с кислородом и образованию его активных форм, а церулоплазмин и металлотионеины соединяются с ионами тяжелых металлов.

Большая часть процессов перекисного окисления липидов происходит в липидах клеточных мембран, где ключевую роль играют неферментативные средства антиоксидантной защиты. На первый план здесь выступают жирорастворимые молекулы, которые способны забирать неспаренные электроны на себя с образованием стабильных свободных радикалов, которые не способны разбивать электронные пары других молекул и продолжать цепную реакцию. Они замыкают цепи свободнорадикальных реакций друг на друга и прерывают весь свободнорадикальный процесс. Они также могут передавать неспаренные электроны во все более гидрофильные соединения, выводя в водную среду и нейтрализуя ферментными антиоксидантами путем окисления глутатиона. Среди неферментативных жирорастворимых антиоксидантов самыми известными являются витамин Е (альфа-токоферол), витамины А и К, альфа-липоевая кислота, убихинон, стерины, сквален, каротиноиды. Жирорастворимые антиоксиданты находятся в основном объекте воздействия свободных радикалов – клеточных мембранах и липопротеинах крови, причем основной их мишенью являются полиненасыщенные жирные кислоты. Жирорастворимые антиоксиданты защищают от повреждений погруженные в липидный слой белки, а также фосфолипиды. Среди жирорастворимых антиоксидантов главную роль играет альфа-токоферол, который взаимодействует с гидроксильным радикалом и блокирует синглетный кислород, инактивирует супероксидный радикал и ингибирует липидные радикалы, блокирует продуцируемые токсическим воздействием озона радикальные реакции. После обезвреживания свободных радикалов витамин Е (альфа-токоферол) сам становится свободным радикалом. Однако он перерабатывается коэнзимом Q10, селеном, витамином С и снова становится антиоксидантом. Из каротиноидов наиболее известен бета-каротин, являющийся предшественником витамина А. Как и все каратиноиды, он является ловушкой синглетного кислорода. Основными объектами защиты ретиноидов являются биологические мембраны, хроматин клеточного ядра, синтез и метаболизм гликопротеинов. В основном каротиноиды содержатся в оранжевых и красных фруктах и овощах. Единственным жирорастворимым антиоксидантом, синтезируемым в клетках и непрерывно регенерируемым из окислительной формы с помощью ферментных систем организма, является убихинон (коэнзим Q), который обладает очень высокой антиоксидантной активностью, основанной на окислительно-восстановительной системе убихинол-убихинон. Основная часть внутриклеточного убихинона находится в митохондриях, что крайне важно, так как именно там идут наиболее активные окислительные процессы и постоянно образуются свободные радикалы. Небольшое количество убихинона находится также в лизосомах, аппарате Гольджи, ядрах клетки, эндоплазматическом ретикулуме. Больше всего убихинона содержится в сердце, печени и почках, т. е. в органах с высокой метаболической активностью. Восстановленный коэнзим Q осуществляет защиту белков, ДНК, липидов мембран от повреждающего действия АФК. Он препятствует образованию алкильных радикалов, что в конечном счете обуславливает обрыв цепи перекисного окисления липидов. Он участвует в митохондриальной цепи электронного транспорта в качестве кофермента. Еще одна важная роль убихинона – восстановление витамина Е путем взаимодействия с его токофероксильным радикалом.

Во внеклеточном пространстве организма, в его биологических жидкостях, которые должны оставаться достаточно жидкими, и в тканях, которым противопоказана слишком большая подвижность макромолекул, возможности ферментативных средств защиты от свободных радикалов ограничены. И здесь на первый план вновь выходят неферментативные антиоксиданты, но уже растворимые в воде. Среди них витамины С, В6, РР, серотонин, мочевая кислота, SH-содержащие соединения. Основную роль в антиоксидантной защите среди водорастворимых неферментативных антиоксидантов выполняют витамин С и система глутатиона. Витамин С играет ключевую роль в защите нейронов головного мозга. Глутатион, относящийся к тиоловым соединениям и содержащий SH-группу, является восстановителем в глутатионпероксидальной реакции. Очень важна его роль и в восстановлении, и переводе витамина С в активную форму, а тиоловые соединения, присутствующие в каждой клетке, даже в небольшом количестве осуществляют мощную защиту от окисления витамина С. Кстати, витамин С так же, как и мочевая кислота, может осуществлять антиоксидантную защиту и в клетках тоже. Высокую антиоксидантную активность проявляют также группа биофлавоноидов, содержащихся в водных экстрактах некоторых растений. Такие биофлавоноиды как катехин, рутин, эпикатехин являются ловушками гидроксил-радикала. Квертицин, подобно супероксиддисмутазе, подавляет продукцию супероксиданион-радикала, а биофлавоноид морин не влияет на вышеперечисленные радикалы, но также демонстрирует антиоксидантные свойства. Антиоксидантными свойствами обладают ряд гормонов – таких как тироксин, стероидные гормоны, эстрадиол.

Перечисленные средства защиты являются наиболее важными в обычных условиях. Однако в экстренных ситуациях организм может мобилизовать еще и дополнительные эндогенные средства, такие как белки пероксиредоксин, метионинсульфоксидредуктаза, тиоредоксин, металлотионенин и т. д. Эти средства синтезируются, например, при гипероксии, при отравлении веществами, катализирующими формирование дополнительных АФК.

Принимая во внимание, что антиоксиданты разрушаются при взаимодействии со свободным радикалом, как правило, терапевтический эффект достигается при достаточно больших концентрациях антиоксидантов. Однако также известно, что антиоксиданты имеют и обратный эффект – при превышении некоторой пороговой величины (которую, правда, очень сложно определить) они становятся прооксидантами. В этой ситуации крови. На основе вышесказанного можно сделать важный вывод, что полезнее получать вместе с пищей как можно больше антиоксидантов, а не просто принимать витамины, ибо в пище содержится много различных антиоксидантов, а они «командные» игроки, создающие синергетический эффект. Таким образом, только комплексное использование правильно подобранных антиоксидантов позволяет добиться максимального защитного эффекта при меньшей концентрации антиоксидантов. Всемирная организация здравоохранения с целью получения необходимого уровня антиоксидантов рекомендует увеличить ежедневную дозу принимаемых фруктов и овощей с пяти до восьми-десяти порций, что особенно важно для профилактики раковых заболеваний. Однако не все фрукты и овощи обладают одинаковыми антиоксидантными свойствами. На Западе для оценки оксидативных свойств продуктов используют показатель способности абсорбции радикалов кислорода ORAC (oxygen radical absorbency capacity). Это показывает насколько эффективно принимаемый продукт справляется с окислением. Рекомендуется потреблять не менее 6000 единиц ORAC в день. В таблице нутриентов, разработанной Департаментом сельского хозяйства США[35 - Патрик Холфорд, «Программа «Здоровье на 100%«». – М.: Эксмо, 2012 г. – 400 с.], каждая порция содержит около 2000 единиц. Прием минимум трех из этих продуктов обеспечивает в день 6000 единиц ORAC.

Считается, что в тех фруктах и овощах, где более насыщенный цвет и в которых «больше вкуса», содержится и наиболее высокий уровень антиоксидантов. Черника, малина, клубника, голубика, ежевика содержат очень высокий уровень антиоксидантов – антоцианов. По содержанию бета-каротина на первом месте стоит артишок, затем морковь, горох, шпинат и т. д. В черном шоколаде содержатся сразу два флавоноида, обладающих мощными антиоксидантными свойствами – галловая кислота и эпикатехин, которые замедляют старение организма.

Однако, несмотря на использование диеты с высокой ORAC в некоторых ситуациях (таких как возраст более 50 лет, болезненное состояние и т. д.) полезно применять дополнительно определенное количество добавок и поливитаминов. Английский диетолог Патрик Холфорд рекомендует следующую комбинацию:

– Бета-каротин (про-витамин А) – 7 мг;

– Витамин Е (d-альфа-токоферол ацетат) – 100 мг;

– Витамин С – 1000—1500 мг;

– Кофермент Q10 – 10 мг (или 90 мг, если вы принимаете статины);

– Альфа-липоевая кислота – 10 мг;

– Селен – 50 мкг;

– L-глутатион (редуцированная форма) – 50 мг;

– Ресвератрол – 20 мг.

В дополнение он также рекомендует принимать ежедневно витамин А (3000 мкг) как из ретинола, так и из бета-каротина, витамин С (1500—2000 мг), витамин Е (100 мг) и селен (30—100 мг), а также витамины группы B, цинк и магний. Однако прежде чем принимать решение об употреблении тех или иных добавок и витаминов, необходимо оценить степень оксидантного стресса в организме, так как антиоксидантная система здорового человека полностью самостоятельно поддерживает безопасный уровень свободных радикалов. Основными маркерами окислительного стресса являются малоновый диальдегид, производные тирозина, 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин, а также отношения глутатиона восстановленного к окисленному, убихинола к убихинону, цистеина к цистину (при окислении цистеин переходит в цистин), восстановленной формы мочевой кислоты к окисленной (мочевая кислота может находиться в енольной форме и в кетонной форме, в енольной мочевая кислота является антиоксидантом), аскорбиновой кислоты к дезоксиаскорбиновой кислоте. Как правило при болезнях окислительно-восстановительный баланс организма нарушается. Несмотря на то, что в организме человека, как показано ранее, имеется многоуровневая антиоксидантная система защиты от свободных радикалов, при воздействии неблагоприятных факторов количество свободных радикалов может значительно возрасти и стать избыточным. Это свидетельствует о том, что антиоксидантная система не справляется с нейтрализацией АФКА, окислительный стресс нарастает, и требуется принятие дополнительных мер с помощью антиоксидантной терапии.

В работе[36 - Hu Wang, Tin Khor, Limin Shu, Zheng-Yuan Su, Francisco F. Fuentes, Jong Hun Lee, and Ah-Ng Tony Kong, «Plants vs. Cancer: A Review on Natural Phytochemicals in Preventing and Treating Cancers and Their Druggability,» Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 12, no. 10 (May 2012): 1281—305, doi:10.2174/187152012803833026.] показано, что использование определенных пищевых продуктов способствует не только предотвращению, но и лечению онкозаболеваний. Выявлено, что антиоксиданты могут: уменьшать воспаление, оказывать цитотоксическое воздействие на онкоклетки, регулировать работу иммунной системы, препятствовать ангиогенезу, инициировать апоптоз, предотвращать метастазирование, поддерживать процесс метилирования.

Широко известная фраза «кто может контролировать воспаление, может контролировать рак» лишний раз подчеркивает значимость борьбы с хроническим воспалением. Прекратив воспалительный процесс можно предотвратить окисление и наоборот. Следовательно, необходимо сконцентрироваться на продуктах, как обладающих противовоспалительными свойствами, так и насыщенными антиоксидантами. Перечень этих продуктов приведен в работе[37 - Мовсесян А. Г. Целевое питание для нормализации показателей здоровья / Александр Мовсесян. – [б. м.]: Издательские решения, 2021. – 306 с.].

Глава 7. Хронический стресс и рак

Стресс – это страх неопределенности.

Пофигизм спасает организм от стресса.

Хронический стресс является самым мощным канцерогеном из всех известных. Хронический стресс может существовать в трех формах: физической, химической и эмоциональной. Он усиливает воспалительные процессы, увеличивает уровень глюкозы в крови, ослабляет работу иммунной системы, усиливает метастазирование и ангиогенез, т. е. всячески стимулирует развитие рака. Стресс активирует повышение гормона стресса кортизола, повышение которого как раз способствует метастазированию. Источником стрессового воздействия могут быть продукты питания, содержащие пестициды, гербициды искусственные красители, трансжиры, высокая концентрация различных видов сахара. Еще одним пищевым стрессовым фактором, вызывающим иммунный ответ у определенного числа людей, является наличие в рационе питания глютена, зерновых, молочных продуктов, бобовых и т. д. Аллергенные для некоторых людей продукты, такие как яйца, казеин, соя, арахис и т.д., могут вызывать стрессовую реакцию надпочечников. При стрессовой реакции на аллерген организм начинает производить гистамин, вызывающий воспаление и стимулирующий метастазирование. Гистамин регулируется кортизолом. Чем на большую величину повышается уровень гистамина, тем больше требуется кортизола, для снижения воспаления, а значит надпочечникам требуется более интенсивная работа. При длительной интенсивной работе надпочечники быстрее изматываются и начинают синтезировать меньше кортизола, что приводит к тому, что гистамин увеличивается и вызывает еще большее воспаление тканей, а это, в свою очередь, повышает риск возникновения онкопатологии. Несмотря на то, что многие пациенты не осознают, что такие активаторы кортизола как, например, глютен и молочные продукты, могут вызывать хронический стресс со всеми вытекающими последствиями, тем не менее важно понимать, что отказ от их употребления может снизить риск метастазирования и способствовать локализации и контролю за развитием онкопатологии. Объективности ради надо отметить, что усталость надпочечников еще в большей степени, чем гистамин вызывает отказ от употребления полезных жиров. Известно, что гормоны стресса и половые гормоны производятся из холестерина и при низком уровне холестерина при хроническом стрессе организм не может вырабатывать половые гормоны. Это получило название «кража прегненолона». Прегненолон – гормон, являющийся предшественником многих стероидных гормонов и производимый из холестерина. При стрессе прегненолон в первую очередь будет производить кортизол, а не эстроген или тестостерон, так как организму в этих условиях важнее самосохраниться, чем зачать ребенка.

Некоторые стрессоры могут существенно снижать уровень гормона сна мелатонина, обладающего противоопухолевым свойством и по некоторым данным способного уничтожать раковые клетки[38 - Bo Christensen, «Melatonin Could Be an Overlooked Treatment for Cancer,» ScienceNordic, June 1, 2015, http://sciencenordic.com/melatonincould-be-overlooked-treatment-cancer.]. В результате значительное количество людей постоянно испытывают стресс, который оказывает на организм разрушительное воздействие, не меньше, чем хроническое воспаление. Когда организм постоянно испытывает стресс и напряжение, то нарушается работа эпифиза и, как следствие, гормонов мелатонина и кортизола, которые значительно повышают риск развития онкопатологии. Вообще, хронический стресс оказывает множество негативных воздействий, стимулирующих не только зарождение раковой опухоли, но и развитие уже существующей. Так он влияет на нейрохимические, гормональные, иммунные, пищеварительные, воспалительные процессы и все возникающие при этом нарушения влияют на опухолевый процесс. Стресс вызывает устойчивость к инсулину (инсулинорезистентность), увеличивает уровень инсулиноподобного фактора роста, изменяет состав и структуру микробиоты кишечника, вызывает повышенную проницаемость кишечника, способствует ангиогенезу и метастазированию[39 - Sheldon Cohen, Denise Janicki-Deverts, William J. Doyle, Gregory E. Miller, Ellen Frank, Bruce S. Rabin, and Ronald B. Turner, «Chronic Stress, Glucocorticoid Receptor Resistance, Inflammation, and Disease Risk,» Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America 109, no. 16 (April 17, 2012): 5995—99, doi:10.1073/pnas.1118355109.]