Боковой амиотрофический склероз

Глава 1. Актуальность проблемы, определения понятия и эпидемиология болезни

Впервые боковой амиотрофический склероз (БАС) был описан 150 лет назад физиологом Жан-Мартеном Шарко (J.-M. Charcot), которому удалось связать наблюдаемую у пациентов спастичность и патологию в спинном мозге (Rowland et al., 2001). Им было предложено название, которое используется до настоящего времени: слово «амиотрофический» отражает мышечную слабость и атрофию, а «латеральный склероз» обозначает склеротизацию передних и латеральных кортикоспинальных трактов, наблюдавшуюся им у больных с БАС (Wijesekera et al., 2009). В XIX в. в качестве самостоятельных клинических синдромов были описаны прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА) (F. Aran, 1848), первичный боковой склероз (ПБС) (W. Erb, 1875) и прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП) (A. Duchenne, 1860) (Бакулин и др., 2017). Так, Шарко рассматривал перечисленные состояния как отдельные синдромы, в то время как J. Dejerine и W. Gowers считали их проявлениями одной болезни. В статье «Проблема первичного бокового склероза», опубликованной в 1946 г., I.S. Wechsler и S. Brody отмечают, что клиника и течение ПБС, ПМА и БАС отличаются, что позволяет рассматривать их как отдельные дегенеративные состояния («склерозы») (Бакулин и др., 2017). Боковой амиотрофический склероз, или, сокращенно, БАС (англ. Amyotrophic Lateral Sclerosis, сокращенно – ALS, болезнь Шарко, болезнь Лу Герига, прогрессирующая мышечная атрофия), представляет собой фатальное заболевание двигательных нейронов, которое сегодня получило новое название – болезнь двигательных нейронов (БДН) (англ. motor neuron disease, MND). Заболевание характеризуется дегенеративными изменениями в верхних и нижних двигательных нейронах и приводит к прогрессирующей амиотрофии, фасцикуляциям, парезам, спастике, дыхательному параличу и смерти. Еще в 1933 г. W.R. Brain предложил использовать термин «болезнь двигательного нейрона» (БДН) для объединения клинически разных вариантов в одну общую диагностическую категорию. Сегодня этот термин в качестве названия заболевания является альтернативным названием БАС и достаточно прочно закрепился в современной зарубежной и отечественной клинической и научной неврологической литературе, хотя, по сути, не отражает всего диапазона известных к настоящему времени морфо-функциональных, геномно-постгеномных и информационно-коммутационных нарушений в нервной ткани, происходящих в организме пациента. Название БДН на самом деле больше отражает формальные морфологические и нейрофункциональные признаки болезни, чем ее сущность. Это название заболевания предполагает довольно примитивное понимание и представление о данной болезни как о локальном изолированном поражении первого и второго мотонейронов головного мозга (ГМ) и спинного мозга (СМ) человека. Мы считаем, что понимание патологии БАС исключительно как повреждения или заболевания моторных нейронов является фундаментальным научным заблуждением и очень ограничивает потенциальные возможности и перспективы для поиска реальной терапии. Другими словами, свести всю проблему возникновения БАС к проблеме только повреждения моторных нейронов теоретически и методологически неправильно и научно-практически неверно. Это, по сути, равносильно перестановке причины и следствия научного явления. Это понимание заболевания – не просто словесная эквилибристика, а скорее подмена понятий, и она является скорее научным тупиком, чем научным прорывом. Современное понимание БАС как болезни моторного нейрона – это проявление глобальных научных представлений устаревшего фундаментального системного анатомо-физиологического подхода к изучению нервных и психических болезней, который, к сожалению, не позволяет найти способа излечения от этого заболевания до настоящего времени. Если вы проанализируете все основные работы в области БАС за последнее время, то увидите, что новая формулировка заболевания как БМН привела к тому, что все исследователи сосредоточились на поиске внутренних, преимущественно генетических и эпигенетических причин этого заболевания, связанных непосредственно с повреждением мотонейронов, который пока не увенчался успехом. И скорее всего, это не даст нам ожидаемых результатов в будущем. Несомненно, в результате постоянных фундаментальных генетических исследований с секвенированием генома, изучением транскритомов экспрессии генов и протемного картирования моторных нервных клеток будут найдены новые, еще неизвестные патологические генетические, РНК- и протеомные патологические модификации в геноме, транскриптоме и протеоме мотонейронов, кроме уже известных 108 генетических мутаций в геноме и более 100 обнаруженных изменений белкового профиля мотонейронов у пациентов с БАС. Но это не даст нужного нам ответа и самое главное – не даст возможности найти нужное терапевтическое решение проблемы. Устаревший методологический инструментарий системного подхода в нейронауке, революционный в ХХ в., сегодня мешает пойти дальше, и понимание БАС как БДН является его классическим представлением и главным, по нашему мнению, «тормозом» учения о боковом амиотрофическом склерозе.

Повреждение моторных нейронов является исходом закономерной динамики формирования иммунных нарушений и дегенеративно-атрофического патологического процесса во всей нервно-мышечной системе пациента при БАС и следствием длительно текущей дегенерации и атрофии во всех клетках нервной ткани ГМ или СМ. Самым очевидным и демонстративным проявлением функционального и морфологического дефекта при данном заболевании является моторный дефект, но сведение всего спектра функциональных расстройств и патоморфологии к нему и определению болезни как исключительно болезни моторного нейрона ошибочно и резко ограничивает поиски средств для лечения этой страшной болезни. Нейротоксичность или эксайтотоксичность, в результате которой, как традиционно считается, идет собственно повреждение и дегенерация моторных нейронов при БАС, является только частью или важным звеном патогенетического процесса, но при этом почему-то не учитываются нарушения в других клетках нервной ткани, вовлеченных в патологический процесс в ГМ и СМ.

Но вернемся к существующим определениям понятия БАС. И. В. Моткова в своем диссертационном исследовании (2008) дает следующее определение БАС: боковой амиотрофический склероз – это нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся гибелью центральных и периферических мотонейронов и характеризующееся прогрессирующим течением и летальным исходом. То есть в самом этом определении болезни заложена обреченность на фатальный исход болезни. Действительно, считается, что нервные клетки после дегенерации не имеют шансов на восстановление, и данное определение только констатировало факт наличия атрофического и дегенеративного процесса и его печальный исход. Сегодня работами большинства нейроученых по всему миру доказано, что нервные клетки способны регенерировать и восстанавливаться под воздействием различных типов стволовых клеток и факторов роста, поэтому летальность при БАС может быть преодолена. Однако именно очень поздняя диагностика БАС резко ограничивает возможности для подобного лечения и способствует увеличению количества больных с БАС.

Вот одно из наиболее характерных определений заболевания, найденное нами в интернете: БАС – это идиопатическое нейродегенеративное прогрессирующее заболевание неизвестной этиологии, обусловленное избирательным поражением периферических двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер ствола мозга, а также корковых (центральных) мотонейронов и боковых столбов спинного мозга. Ключевые слова в этом определении БАС – это «идиопатическое нейродегенеративное заболевание». Идиопатический (от греч. Idios – собственный, особый; pathos – страдание) означает «самостоятельный» (син. – эссенциальный). Идиопатической называют болезнь, которая возникает самостоятельно, то есть независимо от других поражений. При таких определениях болезни шансы на поиск лечения такого заболевания сокращаются до минимума.

В. И. Скворцова и Г. И. Левицкий (2004) дают свое клиническое определение этого заболевания: болезнь двигательного нейрона (БДН) – это нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся гибелью центральных и периферических мотонейронов, неуклонным прогрессированием и летальным исходом. Клинически все строго и верно, но это определение не имеет будущего и ничего не объясняет для разработки и создания технологии лечения.

Д. Марфунин (2012) так определяет, что такое боковой амиотрофический склероз: БАС, или ALS, является фатальным, позднего начала, быстро прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, приводящим к мышечной слабости и атрофии, которые развиваются в паралич. Это, пожалуй, единственное определение, в котором автор определяет позднее начало заболевания как важнейший нозоспецифический фактор, и это важное качество этого определения.

С. А. Живолупов, Н. А. Рашидов, И. Н. Самарцев, С. А. Галицкий (2011) считают, что БАС является мультисистемным церебральным нейродегенеративным процессом. И. С. Бакулин с соавторами (2017) также считают, что боковой амиотрофический склероз (БАС) – это нейродегенеративное заболевание, протекающее в типичных случаях с поражением моторной коры, кортикоспинальных и кортиконуклеарных путей и периферических мотонейронов ствола и спинного мозга.

По современным данным, боковой амиотрофический склероз занимает третье место в структуре неврологических заболеваний и является одной из самых распространенных форм болезней двигательного нейрона (Honung et al., 2017). Распространенность БАС в разных странах неодинакова и в мире в среднем составляет от 0,8 до 7,3 случая на 100 000 человек в год, заболеваемость – 0,2—2,4 случая на 100 000 человек в год, при этом в последнее время отмечены тенденции к росту заболеваемости во всех возрастных группах и к более злокачественному течению (Abhinav et al., 2007; Julien, 2007; Karussis et al., 2010). Специалисты Национального института здоровья США подсчитали, что в США около 30 000 человек одномоментно болеют БАС, ежегодно диагностируется 5000 новых случаев, причиной смерти почти 300 000 ныне живущих американцев будет БАС, затраты на уход за одним пациентом в США составляют около 200 000 долларов в год (ALS CNTF Treatment Study Group, 1996). Последнее эпидемиологическое исследование БАС в СССР проводилось О. А. Хондкарианом и Г. А. Максудовым в 1970 г. и установило средний показатель заболеваемости 0,20,5/100 тыс. человек в год (Appel et al., 2008). В России на настоящий момент эпидемиологическая обстановка по БАС неизвестна, имеются лишь данные по отдельным городам и областям (Almer еt al., 2001; Марфунин, 2012). Проблема распространенности БАС в нашей стране требует дальнейшего изучения и уточнения. По последней статистике, ежегодно в мире выявляют 2—3 новых случая на 100 тысяч человек населения. Это небольшой процент встречаемости в общей частоте, но каждому пациенту необходимо оказывать специализированную помощь. Помощь необходима на всех этапах диагностики, а также после установки клинического диагноза (Висурханова и др., 2018). При всем при этом БАС представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему. У больных проявляются признаки и симптомы прогрессирующей мышечной атрофии и слабости, повышение утомляемости и проблемы с глотанием, результатом которых обычно становятся респираторная дисфункция и гибель (Rowland, 1994; Sejvar, 2005). Прогрессирующий неврологический дефицит функциональности приводит к общей утрате самостоятельности (Ng, 2011), полной трудоспособности и невозможности самообслуживания. Медиана выживаемости больных с БАС в зависимости от формы заболевания составляет 2—6 лет с момента постановки диагноза. Исход БАС, как правило, мучительный и трагичный. Больной умирает в полном сознании из-за нейрогенной остановки дыхания. Попытки противостоять такому исходу заболевания приводят к тому, что родственники отдельных больных переводят их на искусственную вентиляцию легких и продляют их жизнь на годы. В моей практике один из больных прожил на искусственной вентиляции легких 7 лет, другая больная из Болгарии прожила на аппаратном дыхании 12 лет и жива по настоящее время. Однако качество жизни у полностью обездвиженных больных БАС на аппаратном дыхании оставляет желать лучшего. Особенностью этих больных является почти полное сохранение интеллектуально-мнестических функций мозга и продуктивной интеллектуальной деятельности, как правило, до летального исхода.

БАС поражает лиц преимущественного зрелого и трудоспособного возраста (20—80 лет), с высоким интеллектуальным и профессиональным потенциалом, неизбежно приводит к тяжелой инвалидности и смерти больных, что в сочетании с отсутствием эффективных методов лечения обосновывает актуальность изучения этой болезни. Прогредиентность течения заболевания, быстрая смена легких двигательных расстройств тяжелыми парезами и параличами делают проблему ранней диагностики заболевания первостепенной, прежде всего для практического здравоохранения. Большой интерес в этом плане представляет группа клинически сходных с БАС нозологий, требующих дифференциальной диагностики и принципиально иных, потенциально эффективных подходов в лечении. Кроме того, единственный препарат, показавший свою эффективность в отношении БАС, рилузол, должен назначаться пациентам с установленным диагнозом как можно раньше. Поэтому необходимы критерии, на основании которых можно с более высокой достоверностью судить о наличии у пациента БАС или синдрома БАС в его дебюте и (или) при первом осмотре.

Заболеваемость спорадическим БАС в 1990-х гг. составляла от 1,5 до 2,7 на 100 000 населения в год (средний показатель составлял 1,89 на 100 000 в год) в странах Европы и США (Worms, 2001). Частота вновь выявленных заболеваний при осмотре населения в определенный момент времени варьируется в диапазоне от 2,7 до 7,4 случая на 100 000 (средняя величина составляет 5,2 на 100 000) в странах Запада (Worms, 2001). Риски возникновения спорадического БАС к 70-летнему возрасту оцениваются в 1 случай на 1000 (Traynor et al., 1999), но более точные оценки, скорее всего, составляют 1 случай на 400 (Johnston et al., 2006). Непротиворечивые данные, полученные в результате проведения исследований, говорят о небольшом превышении количества мужчин, подверженных возникновению заболевания, над количеством женщин, при коэффициенте соотношения мужчин к женщинам, равном 1,5/1. Более свежие данные дают основания предположить, что гендерное соотношение может приближаться к равным значениям (Worms, 2001; Abhinav et al., 2008; Logroscino et al., 2008). Уровень смертности в результате БАС в 1990 г. варьировался от 1,54 до 2,55 на 100 000 в год, а проведенное в более недавнее время исследование свидетельствует о 1,84 смерти на 100 000 населения (Worms, 2001; Sejvar et al., 2005). Средний возраст начала развития случаев спорадического БАС варьируется между 55 и 65 годами, где средний возраст возникновения заболевания составляет 64 года (Haverkamp et al., 1995). Только в 5% случаев наступление заболевания выявлялось в возрасте моложе 30 лет, хотя случаи ювенального спорадического БАС регистрируются все чаще (Gouveia, de Carvalho, 2007). Бульбарные проявления заболевания более распространены среди женщин и в группах старшего возраста, где 43% больных старше 70 лет демонстрируют бульбарные симптомы в сравнении с 15% больных моложе 30 лет (Beghi et al., 2007; Forbes et al., 2004).

Глава 2. Этиология и патогенез заболевания

Несмотря на то что заболевание описано более 150 лет назад, его этиология и патогенез остаются не до конца изученными, а эффективные методы лечения отсутствуют в принципе. Это связано с тем, что мы пока не понимаем истинных причин и патогенетических механизмов возникновения и динамики этой болезни. Существует огромное количество теорий возникновения БАС, что лишь свидетельствует об отсутствии единственно правильной теории развития этой нейродегенеративной болезни. Одной из первых теорий возникновения БАС была вирусная теория, в котоhой анализировалась роль энтеровирусов, вируса ВИЧ и прионов в возникновении БАС. Другие исследователи пытались доказать участие вируса полиомиелита в формировании болезни[1 - http://zdravotvet.ru/bokovoj-amiotroficheskij-skleroz-simptomy-lechenie-diagnostika-prognoz/]. Вирусная теория была популярна в 60—70-х гг. ХХ в., но так и не нашла своего подтверждения. Ученые США и СССР проводили опыты на обезьянах, вводя им экстракты спинного мозга больных людей, но эффекта возникновения БАС отмечено не было. Применение современных противовирусных препаратов оказалось малоэффективным в лечении БАС, в связи с чем доказательность вирусной природы болезни была также опровергнута, так как новые противовирусные средства были эффективны против основных нейровирусов, диагностируемых у человека, как in vitro, так и in vivo (Левицкий, 2003; Скворцова, Левицкий, 2004).

Долгое время считалось, что в результате вирусной нейроинфекции (корь, краснуха, герпес, цитомегаловирус и т.д.) у пациента в нервной ткани головного и спинного мозга возникает аутоиммунный процесс, как и при рассеянном склерозе. При этом считалось, что аутоиммунный процесс при БАС запускался после повреждения боковых столбов спинного мозга (СМ) нейроинфекцией. В современной классической неврологии ХХ в. БАС также относили к группе аутоиммунных заболеваний и, как правило, описывали как одну из специфичных разновидностей аутоиммунного процесса в нервной системе, наряду с рассеянным склерозом и рассеянным энцефаломиелитом. Аутоиммунная теория возникновения БАС и сегодня не утратила своей актуальности. Эта точка зрения на причины развития БАС основывалась на существующем научном представлении об инфекционно-вирусном и воспалительном генезе заболевания, которые и запускают аутоиммунный процесс, в результате которого образуются аутоиммунные антитела. Но на самом деле до настоящего времени истинная природа БАС не ясна. Более того, по мнению целого ряда отечественных исследователей, аргументов в пользу аутоиммунного процесса в мозге при этом заболевании недостаточно. Основными аргументами, которые современные неврологи приводят против аутоиммунной теории БАС, является низкая терапевтическая эффективность глюкокортикоидных гормонов, неэффективность плазмофереза, низкая эффективность иммуноглобулинов и цитостатиков, неэффективность аутологичной трансплантации костного мозга (ТКМ) и неэффективность блокаторов цитокиновых рецепторов (Левицкий, 2003; Скворцова, Левицкий, 2004; Скворцова и др., 2005). Ведущие отечественные неврологи в области БАС (Скворцова и др, 2005; Скворцова, Левицкий, 2007) считают, что аутоиммунная теория не получила подтверждения в большинстве современных исследований, что аутоиммунные нарушения при БДН носят вторичный характер. На поздних стадиях болезни у пациентов может развиться вторичный иммунодефицит на фоне дисфагии и алиментарной недостаточности (Левицкий, 2003). Мы считаем (Брюховецкий, Хотимченко, 2018), что подобная точка зрения, основанная на неэффективности лекарств и методов лечения при аутоиммунном характере заболевания, правомерна, но может быть применима только в том случае, если классический аутоиммунный процесс протекает по воспалительному (экссудативному) типу и в его структуре работают эффекторные механизмы иммунокомпетентных клеток. В этом случае действительно против воспаления будут работать глюкокортикоидные гормоны, будет эффективен плазмоферез и элиминация антител и т. д. Но ведь аутоиммунный процесс может идти по пролиферативному или фиброзирующему типу, и в этом случае в генезе болезни будут задействованы эпигенетические механизмы иммунокомпетентных клеток. Двойственность аутоиммунного процесса, с одной стороны, проявляется тем, что существуют определенные стадии аутоиммунного процесса: 1) гранулематозно-воспалительная (острая), 2) диффузно-пролиферативная (подострая) и 3) фиброзная (хроническая). И тогда очевидно, что острый и подострый процесс пойдут по типу воспаления, а хронический аутоиммунный процесс при БАС обязательно пойдет по типу фиброзного процесса и может проявиться нейродегенерацией мотонейронов. С другой стороны, если в развитии болезни задействованы только периферические иммунокомпетентные клетки, то аутоиммунный процесс обязательно будет острым или подострым, по типу воспаления. Но если в генезе заболевания задействованы патологические гемопоэтические стволовые и прогениторные клеточные гемопоэтические системы, то все потомки этих клеточных систем вызовут пролиферативный (фиброзирующий) процесс, и тогда эффективность лекарственных средств, эффективных в коррекции воспаления, станет минимальной, что и возможно при БАС. Поэтому аутоиммунный генез этой болезни исключать нельзя, и мы к этому вернемся ниже.

Другая точка зрения на этиологию и патогенез развития БАС – сосудистая теория возникновения данного заболевания. В основе этой теории лежали существующие научные представления об обязательном сосудистом компоненте как фундаментальной причине возникновения БАС у человека. Сосудистый фактор в развитии БАС всегда считался и считается одним из важнейших в патогенезе заболевания. Роль сосудистых нарушений при БАС отмечали почти все классические неврологи русской школы (Карлов, 1987, 2002; Акимов, 1992). Важное значение сосудистого фактора в развитии БАС связано с анатомическими особенностями кровоснабжения боковых столбов спинного мозга, где расположено основное место повреждения СМ и где теоретически мог бы разворачиваться весь сценарий патологических нарушений. Особенностью кровоснабжения спинного мозга в целом и боковых столбов спинного мозга в частности является вхождение кровеносных питающих сосудов в проекции боковых столбов СМ каждого сегмента спинного мозга как основной питающей артерии спинного мозга (радикуло-медулярная артерия), которая на уровне шейного утолщения СМ определяется как передняя радикуло-медулярная артерия. В грудном отделе она представлена как большая передняя радикуло-медулярная артерия (а. Адамкевича), а на уровне последних сегментов спинного мозга она называется нижней дополнительной радикуло-медулярной артерией (а. Депрож-Готтерона). Эти артерии берут свое начало в межреберных артериях. Все эти артерии на всем протяжении СМ соединяет передняя спинальная артерия, которая является основным ответвлением передней спинальной артерии (а. spinalis ant.), входящей в СМ. Сзади мозг питают задние спинальные артерии. Таким образом, боковые столбы спинного мозга, наиболее сильно страдающие при БАС, первыми получают кровоснабжение в СМ, и резонно было бы предположить, что даже самые незначительные микронарушения гемостаза и кровоснабжения СМ могут сказаться на функции боковых столбов СМ, где, собственно, и расположены моторные нейроны. Ряд исследователей (Брюховецкий и др., 1996; Зубрицкий и др., 1998) предполагали возможность нарушения микроциркуляции в зоне кровоснабжения боковых столбов спинного мозга при БАС и исследовали состояние сосудов спинного мозга с использованием спинальной и церебральной ангиографии у 15 больных с БАС. Было установлено, что почти у всех больных имелся определенный вегетативный дефект иннервации церебральных и спинальных сосудов или их аномальное строение: у 8 больных были выявлены явления s-образной патологической извитости общей сонной или внутренней артерии, гипоплазия (аплазия) правой или левой позвоночной артерии у 5 пациентов, или комбинация этих признаков у 4 больных. У 2 пациентов была выявлена патологическая извитость правой позвоночной артерии, а у одного пациента с шейной формой БАС – патология развития сосудов ГМ (незамкнутость) Виллизиева круга. Было высказано предположение, что в генезе БАС сосудистые расстройства являются важным пусковым механизмом развития болезни. При травматическом, вирусном или воспалительном повреждении сосудов, кровоснабжающих СМ, токсическом воздействии на них или воздействии других этиологических факторов БАС в первую очередь формируется парез или паралич нервов автономной нервной системы, иннервирующих эти сосуды. Это приводит к нарушению вегетативного обеспечения этих сосудов, что и было зарегистрировано при церебральной или спинальной ангиографии в форме образования патологических извитостей. Вследствие этих этиопатогенетических изменений формируется кинкинг, или «провисание», участка паретичного сосуда. Появление паретичной части магистрального сосуда головы или сосуда СМ приводит к замедлению циркуляции крови в этой зоне и формированию микротромбов и микроагрегаций форменных элементов крови. Микротромбы, возникающие в крупных сосудах в зоне кровоснабжения СМ, «забивают» более мелкие сосуды, расположенные именно в зоне вхождения спинальных артерий в СМ и нарушают кровоснабжение в зоне боковых столбов СМ. Мы полагаем, что микрососудистые нарушения при БАС являются основным триггером комплекса или каскада необратимых биохимических реакций во всех клетках СМ. Косвенным фактором правомерности этого предположения были временные позитивные клинические результаты в лечении БАС при региональной перфузии спазмолитических средств (но-шпа, папаверин и т.д.) рентгенохирургически непосредственно в спинальную артерию зоны дегенерации и повреждения СМ. Мой личный последующий опыт выявления патологических извитостей магистральных сосудов шеи (преимущественно внутренней сонной артерии на стороне клинических проявлений) у всех обследуемых пациентов с БАС показал, что в 65% случаев действительно у больных БАС удается выявить патологические извитости (кинкинги) магистральных артерий, кровоснабжающих спинной мозг. Появление рентгенохирургических техник и возможность проведения малоинвазивных внутриартериальных исследований в конце 1990-х и начале 2000-х гг. позволило установить наличие реальных патологических извитостей магистральных артерий, кровоснабжающих спинной мозг, у пациентов с БАС. Однако попытки проведения рентгенохирургической программной региональной перфузии этих зон спинного мозга вазоактивными и тромболитическими препаратами не увенчались успехом и не приводили к клиническому успеху. Из 20 пациентов с БАС, имеющих патологические извитости магистральных артерий, только у 5 пациентов было отмечено незначительное и временное смягчение клинических проявлений заболевания. По-видимому, формирование патологических извитостей магистральных артерий, кровоснабжающих дегенеративные участки головного и спинного мозга, при БАС является следствием системной дегенерации тканевого модуля нервной ткани. Наиболее вероятно, появление патологических извитостей магистральных артерий, кровоснабжающих дегенеративные участки спинного мозга, является следствием, а не причиной заболевания.

Д. Марфунин (2012) в своей исследовательской работе «О боковом амиотрофическом склерозе» обсуждает варианты сочетаний вирусного начала и сосудистых нарушений при БАС. Он абсолютно верно утверждает, что верхние моторные нейроны расположены в двигательной области коры головного мозга, то есть в прецентральной извилине. Мышцы тела имеют определенную проекцию на этой извилине. Известно также, что эта извилина получает артериальную кровь из двух артерий – передней мозговой и средней мозговой. Граница зон кровоснабжения передней и средней артерии лежит приблизительно между проекцией тела и головы. Как считает Д. Марфунин, соблазнительно предположить, что поражающий агент (если такой существует) мог проникнуть в извилину извне. Учитывая вышеописанную картину прогрессии болезни, можно предполагать, что этот агент должен быть живым, способным к самовоспроизводству и мог бы лежать в основе и быть причиной болезни. Но попытки обнаружить вирусные частицы и молекулы в пределах моторных нейронов, корковых или спинальных, или в пределах тканей скелетных мышц были безуспешными. Более того, при рассмотрении пула моторных нейронов пациентов БАС в пределах пораженной области обнаруживается лишь недостаточность нейронов, но нет никакого намека на какую-либо борьбу нейрона против предполагаемого внедрившегося агента, способного его разрушить, только умеренная воспалительная реакция в окружающих тканях, главным образом основанная на наличии реактивной микроглии. Если все же предположить, что такой агент существует, то возникает несколько вопросов. Во-первых, кто он? Во-вторых, почему поражает лишь моторные нейроны? Почему поражает весь моторный тракт от терминальной пластинки до верхних моторных нейронов? Почему этот тракт поражается не одновременно, а начинается с терминальной пластинки и далее процесс распространяется вверх, создавая картину «отмирания»? И, наконец, почему моторные нейроны, не сопротивляясь, запускают процесс апоптоза? Если в качестве ответа на один из этих вопросов предположить, забегая вперед, что моторный тракт поражается с целью (если таковая существует) достижения гипокинезии, то для этого достаточно разрушить терминальную пластинку или, в крайнем случае, аксон переднего рога. Зачем же поражается весь тракт, вплоть до клеток Беца? Реального ответа нет. Ни вирусная, ни сосудистая теории не дают ответа на эти вопросы.

Другую причину возникновения БАС предлагает посттравматическая теория. Изучив анамнез более 60 пациентов с БАС, а также 20 пациентов с БАС, имеющих объективно доказанные патологические извитости магистральных артерий шеи и артерий, кровоснабжающих спинной мозг, мы обратили внимание на наличие в анамнезе этих больных серьезной закрытой травмы позвоночника или головного мозга. Этот факт подтвердился почти у половины этих больных. В трех случаях возникновение болезни отмечалось через 6—8 месяцев после минно-взрывных повреждений (боевая травма, криминальная травма при взрыве в автомобиле и т.д.), в 10 случаях удавалось выявить тяжелые повреждения позвоночника при профессиональной спортивной травме или занятиях экстремальными видами спорта: горные лыжи, единоборства, падение с высоты, падение на мотоцикле, неудачное падение спиной при прыжках с парашютом и т. д. Однако убедительных подтверждений этого феномена мы не отметили, моделирование этого феномена на экспериментальных животных не приводило к развитию клинической картины болезни БАС (Брюховецкий и др., 1998). Возможно, модель травмы спинного мозга на крысах не может служить объективной моделью хронического сосудистого фактора в возникновении БАС у человека из-за серьезных отличий анатомии сосудов и особенностей, связанных с прямохождением человека. Необходимо смоделировать эту нозологию на обезьянах и окончательно отказаться от этой теории или доказать ее состоятельность.

Существует и другая точка зрения, объясняющая возникновение БАС у спортсменов. Это теория чрезмерной физической активности. Согласно этой гипотезе, риск заболеть БАС у профессиональных футболистов в 6,5 раза выше, чем у обычного населения (Chio et al., 2005). A. Al-Chalabi, P.N. Leigh (2005) показали, что травмы, полученные при игре в футбол, являются причиной возникновения БАС у целого ряда профессиональных игроков. Напомним, что в США болезнь впервые была описана у игрока в американский футбол Лу Герига (болезнь Герига). Это связано с рядом специфических факторов: 1) с физической активностью, независимо от вида спорта; 2) с микротравмами или спецификой физических упражнений; 3) с употреблением допинга; 4) с типичными для футбола экологическими факторами; 5) с генетическими факторами, которые связаны с чрезмерной физической работоспособностью.

Есть научно обоснованная гипотеза возникновения БАС как паранеопластического процесса. Описаны случаи сочетания БАС с раком легкого, раком молочной железы, раком щитовидной железы, раком кишечника, инсулиномой и даже с мультиформной глиобластомой. Однако в последующем было доказано, что во всех этих случаях БАС был самостоятельным заболеванием. Наши собственные исследования состояния иммунной системы при различных типах рака и при БАС показали, что в основе этих заболеваний лежит хроническая или острая иммунная недостаточность, которая обусловлена разноуровневыми и разнонаправленными мультимаркерными изменениями протеомного профиля клеточной поверхности гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) пациента. Учитывая, что ГСК у каждого человека являются основным источником образования всех типов клеток его иммунной системы, глобальные отличия протеомного профиля этих клеток между собой позволяют утверждать, что эти заболевания имеют различные нозоспецифичные иммунные нарушения. Профиль маркеров белков клеточной поверхности ГСК при раке, у больных с БАС и у здоровых доноров костного мозга имеют фундаментальные отличия между собой, и они были картированы и профилированы нами и представлены в главе 8 этой книги.

Существует также теория влияния экзогенных факторов на возникновение болезни. Экзогенными этиологическими факторами являются специфические воздействия окружающей природы. БАС даже получил название «болезнь Гуам», в которой сочетается клиника бокового амиотрофического склероза (БАС), паркинсонизма и деменции (комплекс Гуам) – редкая эндемическая патология, в основе которой лежит прогрессирующая генерализованная дегенерация нейронов центральной нервной системы (Morris et al., 2004; Скворцова и др., 2005; Яхно, 2005; Завалишин, 2009). Впервые это заболевание было описано D.R. Koerner в 1952 г. у коренных жителей чаморро на острове Гуам в Марианском архипелаге, расположенном в восточной части Тихоокеанского бассейна. Были подробно изучены воздействия ряда токсинов в природной экосистеме на острове Гуам. По данным P.A. Cox et al. (Сox et al., 2003), S.J. Murch et al. (Мurch et al., 2004), одним из природных небелковых веществ, обладающих нейротоксическим действием, является beta-Methylamino-L-alanin. Это вещество синтезируют цианобактерии, расположенные на кораллах, которыми, в свою очередь, питаются морские черепахи. Частое употребление местными жителями мяса черепах приводит к повышению его концентрации в тканях в 10—240 раз. Таким образом, в пищевой цепи на острове Гуам формируется эндогенный нейротоксический резервуар, оказывающий влияние на метаболизм белков, что способствует развитию заболевания. По мнению S. Murch et al., этот механизм приводит к развитию болезни даже через несколько лет у чаморро, покинувших Гуам (Мurch et al., 2004).

D.R. Koerner (1954) впервые обратил внимание на необычное сочетание неврологических синдромов, частота которых в 50—100 раз превышала распространенность бокового амиотрофического склероза в других странах мира, который нередко носил семейный характер (Koerner, 1952). Позднее эта патология была описана в этом же регионе на полуострове Кии в Японии и в западной части Новой Гвинеи (Hermosura et al., 2009; Kokubo, Kuzuhara, 2003). Заболевание чаще встречается у мужчин (соотношение муж.: жен. – 1,7:1) в широком возрастном диапазоне – от 30 и свыше 70 лет (Morris et al., 2001). Максимальная частота приходится на возраст 55—64 года. Болезнь чаще имеет быстрый и фатальный характер. В качестве спорадических случаев БАС и фронтотемпоральная деменция описаны в других странах мира (Егоркина, Гапонов, 2007; Dickson, 2008; Hasegawa et al., 2007). Патогенез болезни Гуам связан с формированием многочисленных нейрофибриллярных включений, преобладающих в коре, базальных ганглиях, гиппокампе, миндалевидном теле, спинном мозге, которые приводят к дегенерации соответствующих нейронов. Причиной конформационных нарушений в нейронах считают изменения в гене, кодирующем синтез микротубулярного тау-протеина (Morris et al., 2001; Hasegawa et al., 2007). Наrry Zimmerman (2001) показал, что заболеваемость БАС у коренного населения острова Гуам, расположенного в Тихом океане, составляла около 70 на 100 000 населения и была связана с питанием черепаховым мясом, которое использовали аборигены в пищу. При ограничении этой еды в пищу заболеваемость БАС на Гуам снизилась к концу века с 70 до 7 на 100 000 населения. Этот феномен получил название «комплекс острова Гуам».

Несмотря на то что удалось идентифицировать некоторые генетические факторы риска, фундаментальные причины, лежащие в основе БАС, продолжают оставаться неясными. Недавний пересмотр факторов риска внешней (окружающей) среды, выступающих в качестве этиологии БАС, не позволил прийти к установлению последовательной взаимосвязи между отдельным фактором внешней среды и риском развития болезни. За последнее десятилетие в области изучения этиологии и патогенеза БАС достигнуты определенные успехи.

Одной из красивых гипотез возникновения БАС является нейрофиламентная теория. Ее смысл заключается в том, что моторные нейронные клетки это самые большие нейроны в человеческом организме. Сохранение структуры нейрона и транспортные процессы в нем обеспечиваются цитосклелетом этой клетки. Белки цитоскелета – это в первую очередь нейрофиламенты – микроскопические системы трубочек и каркаса клетки. Мутантная СОД-1 может взаимодействовать с нейрофиламентами, что нарушает аксональный транспорт.

Также одним из малоизученных аспектов патофизиологии БАС является функциональное состояние сегментарного аппарата спинного мозга и внутри- и надсегментарных влияний на периферический мотонейрон. Этот аспект патогенеза БАС представляется актуальным для дальнейшего исследования, поскольку изучение изменений на уровне сегмента спинного мозга может дать возможность обоснования новых методов лечения с целью оптимальной фармакологической коррекции афферентно-эфферентной дисфункции сегментарного уровня. Эта теория получила название гипотезы восходящей и нисходящей нейродегенерации. БАС традиционно рассматривается как заболевание двигательной системы. Однако существуют работы, подтверждающие мультисистемный характер БАС с поражением экстрамоторных отделов центральной нервной системы (ЦНС) (Appel et al., 2008; Ordes et al., 2011; De Vos et al., 2008; Meininger et al., 2000) и экстранейральных систем (Meininger et al., 2004). Когнитивные нарушения, отражающие экстрамоторное поражение мозга, долгое время рассматривались как исключительные клинические варианты случайного развития деменции у 3—5% пациентов с БАС (Beauverd et al., 2012). Но в настоящее время все больше подтверждений находит гипотеза, что БАС и фронтотемпоральная деменция (ФТД) имеют общие компоненты патогенеза или даже являются различными проявлениями одного заболевания. Относительно высокая частота деменций при БАС подчеркивает необходимость разработки методик для краткого нейропсихологического обследования пациентов. Кроме уточнения патогенетических моментов и коррекции ведения пациента с учетом наличия у него когнитивных расстройств и угрозы развития деменции, ментальная сфера пациентов с БАС может стать предметом тщательного обследования, если встает юридический вопрос о дееспособности пациента[2 - https://www.dissercat.com/content/bokovoi-amiotroficheskii-skleroz-kliniko-elektroneiromiograficheskii-i-neiropsikhologicheski]. Большинство авторов выступают в поддержку сложносоставных взаимодействий на уровне генетической микросреды, выступающих в качестве предполагаемого причинного фактора дегенерации двигательных нейронов (Shaw, 2005; Cozzolino et al., 2008). Были исследованы гипотетические экзогенные факторы риска БАС, и их список может быть представлен следующими экзогенными факторами риска развития спорадических форм БАС: пищевые (диетические) факторы, электрическая травма, семейный анамнез болезни Альцгеймера или Паркинсона, географическое место жительства, служба в армии, детородный возраст, количество родов (у женщин) и порядок родов, возраст при наступлении менопаузы, потеря ребенка, род занятий, физическая активность, игра в футбол на профессиональном уровне, предыдущие полиомиелитные инфекции, раса и этническая принадлежность, курение, воздействие токсинов (сельскохозяйственные химические вещества, свинец), травмы позвоночника, стаж образования.

Генетические факторы. Примерно у 10% людей с заболеванием БАС имеется по крайней мере еще один член семьи, подвергшийся воздействию данной болезни, и предполагается, что в анамнезе может быть обнаружен семейный след развития БАС. Около 20% больных с аутосомной доминантной формой семейного БАС (СемБАС) и 2% больных с формой спорадического БАС (СпорБАС) обнаруживают мутации гена супероксиддисмутазы меди цинка SOD1 (Rosen et al., 1993). Предполагается, что мутации гена SOD1 вызывают развитие заболевания посредством токсического приобретения функции, а не через механизм утраты антиоксидантной функции фермента SOD1 (Shaw, 2005). К другим генам, вызывающим развитие семейной формы БАС (семБАС), можно отнести: алсин (alsin, БАС2); сенатаксин (senataxin, БАС4 и БАС5); везикуло-ассоциированный мембранный протеин (VAPB, БАС8), ангиогенин (angiogenin) и мутацию, происходящую в подгруппе p150 динактина (dynactin) DCTN1; оптинеурин (optineurin, ALS12). В недавнее время у пациентов с семейной и спорадической формами БАС (семБАС, спорБАС) были обнаружены мутации гена TARDBP, кодирующего TAR ДНК-связывающий протеин 43 (TDP-43), расположенный в хромосоме 1p36.22. Более того, мутации гена fused in sarcoma (FUS) недавно были идентифицированы примерно у 4% больных с семейной формой БАС, негативной к гену SOD1. Некоторые мутации других видов генов, способные увеличивать восприимчивость к БАС, определялись и у спорадических пациентов, в частности, мутации в KSP повторной области гена тяжелого нейрофиламента (NEFH), кодирующего нейрофиламентные тяжелые производные единицы; мутации в генотипе аполипопротеина Е ?4 (apolipoprotein E ?4 genotype); мутации в сниженной экспрессии протеина транспортера 2 возбудительной аминокислоты EAAT2. Сообщалось также о связи трех мутаций VEGF гена с повышенным риском развития спорадического БАС (спорадических случаев заболевания), в то время как недавно проведенный многоплановый метаанализ не выявил взаимосвязи между гаплотипами гена VEGF и увеличением риска возникновения БАС у людей. Подобные вариационные изменения отмечались в генах-кандидатах или при выполнении общегеномных исследований ассоциативных связей (Dion et al., 2009).

Курение как патогенетический фактор БАС. Методы доказательной медицины подтвердили связь курения с развитием БАС (Chen Lien al., 2015).

На сегодня не существует общепризнанной гипотезы патогенеза бокового амиотрофического склероза. Согласно современным представлениям, развитие БАС обусловлено взаимодействием наследственных и экзогенных провоцирующих факторов. Множество патологических изменений в нейронах приводит к предположению о многовариантном этиологическом факторе.

Окислительный стресс считается важнейшим фактором в этиопатогенезе БАС. Известно, что окислительный стресс причастен к процессу нейродегенерации при БАС. Также известно, что скопление образцов активных форм кислорода вызывает гибель клеток. Поскольку мутации, происходящие в гене SOD1, могут привести к семейному типу БАС, этот механизм окислительного стресса дегенерации двигательных нейронов при БАС представляет научный интерес. Данная гипотеза поддерживается биохимическими изменениями, отражающими повреждения свободных радикалов и патологический метаболизм свободных радикалов в цереброспинальной жидкости и образцах аутопсий пациентов с БАС (Ferrante et al., 1997; Smith et al., 1998; Tohogi et al., 1999). Кроме того, у образцов фибробластов, культивированных у больных с БАС, выявлялась повышенная чувствительность к окислительным разрушениям по сравнению с участниками контрольных групп (Aguirre et al., 1998).

Предполагается, что перекись водорода может служить аномальным субстратом для конформированной молекулы SOD1. В результате происходит усиление пероксидантных реакций и возрастает производство токсичных гидроксильных радикалов. Существенная роль окислительного стресса в патогенезе БАС подтверждается биохимическими исследованиями, при которых у больных обнаружилась недостаточность ряда систем антиоксидантной защиты, дисфункции митохондрий, дисметаболизм глутатиона, эксайтотоксина глутамата и механизмы глутаматного транспорта. Возможно, окислительное повреждение белковых мишеней (SOD1, нейрофиламентных белков, альфа-синукленина и т.д.) может облегчать и ускорять их совместную агрегацию, формирование цитоплазматических включений, которые служат субстратом для дальнейших патохимических окислительных реакций.

Апоптоз – опосредованная каспазами гибель клеток. Предполагается, что окончательный процесс гибели двигательных нейронов при БАС напоминает апоптозный путь запрограммированной клеточной гибели. Апоптоз представляет собой механизм, посредством которого двигательные нейроны отмирают в моделях мутантных мышей с трансгенным SOD1. В этих моделях были последовательно активированы апоптозные сигналы каспазы-1 и -3. Хроническая активация каспазы-1 происходила в раннем пресимптоматическом периоде, а каспаза-3 была активирована намного позже, будучи финальным эффектором гибели клеток (Pasinelli, 2000). В соответствии с данными сообщениями, внутрицеребровентрикулярная доставка широкого ингибитора каспазы приводила к снижению mRNA уровней каспазы-1 и -3 в тканях спинного мозга мутантных мышей с трансгенным SOD1 (G93A). Кроме того, двигательные нейроны были сохранены у мышей, прошедших трансфузию ингибитором каспазы, в сравнении с мышами, получившими трансфузию носителя-растворителя. Также удалось задержать начало развития заболевания и его прогрессирование (Li et al., 2000). Биохимические маркеры апоптоза определяются в терминальной стадии БАС пациентов и животных моделей. Ключевые элементы пути здорового апоптоза вовлечены в гибель клеток при БАС, в том числе семейство каспаз протеолитических ферментов, Bcl2 семейство онкопротеинов (антиапоптозные и проапоптозные онкогены) и ингибирующее апоптоз семейство протеинов. Что касается дополнительного подтверждения, говорящего в пользу апоптозного механизма гибели нейронов, было замечено, что избыточная экспрессия антиапоптозного протеина Bcl-2 (Kostic et al., 1997) и удаление проапоптозного протеина Bax (Gould et al., 2006) способны удерживать и сохранять двигательную функцию и продлевать выживаемость мутантных мышей с трансгенным SOD1 (G93A). Таким образом, токсичность мутантного SOD1, по всей видимости, опосредуется, по крайней мере частично, каспазами и другими апоптозными факторами.

Рис. 1. Установленные негенетические молекулярно-биологические механизмы развития бокового амиотрофического склероза

В интернете мы нашли очень познавательную схему патофизиологических нарушений и молекулярно-биологических механизмов, происходящих в нервной ткани при БАС, и приводим ее для иллюстрации всего вышесказанного (рис. 1).

Представленная схема позволяет очень наглядно увидеть все основные молекулярно-биологические механизмы патогенеза данного заболевания (рис. 2).

Рис. 2. Схема локальных молекулярных повреждений в двигательном нейроне при боковом амиотрофическом склерозе

Как видно на рисунке 2, локальные молекулярные повреждения в мотонейроне связаны с ослаблением поступления глютамата из астроцитов с формированием экситоксичности глютамата, что приводит к митохондриальной дисфункции в мотонейроне, нарушению обмена внутриклеточного Са

и возникновению повышенного окислительного стресса, появлению мутантного фермента СОД-1 и, как следствие, появлению мутаций в других генах ядра нейрона. Эти молекулярно-биологические нарушения приводят к появлению в цитоплазме мотонейрона агрегатов СОД-1, которые усиливают процессы мутагенеза. Освобождение воспалительных медиаторов из клеток микроглии приводит к локальному повреждению структуры аксонов и нарушает их информационную проводимость путем нарушения их цитоскелета.

Все большее число исследований указывают на то, что воспаление в центральной нервной системе, а также повышенная концентрация иммунных клеток, вызывающих воспалительные реакции, обнаруженная в центральной нервной системе пациентов с БАС, являются ключевыми этиопатогенетическими факторами при БАС. Клинические исследования выявили периферическое воспаление в БАС; были обнаружены такие маркеры воспаления, как Т-клетки, цитокины и хемокины. Китайские ученые из Университета Минзу в Китае (Minzu University of China; Пекин) провели систематический обзор и метаанализ 25 исследований, включая исследование 812 пациентов с БАС и 639 человек в контрольной группе. Это было сделано для устранения противоречивых результатов. Сравнивались уровни воспалительных цитокинов пациентов с БАС и пациентов контрольной группы, затем данные клинических исследований объединялись и анализировались. Метаанализ выявил значительную гетерогенность для 8 из 14 цитокинов. Интерлейкин (IL) -2, IL-4, IL-17, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) показали умеренные уровни гетерогенности, тогда как фактор некроза опухоли-? (TNF-?), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), интерферон гамма (IFN?), IL-5 показали высокие уровни гетерогенности. Анализ в подгруппах показал, что уровни TNF-? в крови были значительно увеличены у пациентов с БАС по сравнению с пациентами в контрольной группе. Ученые отметили: предыдущие данные показали, что уровни TNF-?, IL-6 и IL-1? в крови повышены у пациентов с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона, в то время как рецептор фактора некроза опухоли 1 (TNFR1) увеличен при болезни Паркинсона, что дает представление об общем механизме у различных нейродегенеративных нарушений. Авторы пришли к выводу, что метаанализ впервые использовался для исследования изменений уровней воспалительных цитокинов у пациентов с БАС и показал увеличение уровней TNF-?, TNFR1, IL-1?, IL-6, IL-8 и VEGF в периферической крови у пациентов с БАС по сравнению с пациентами в контрольной группе. В исследовании подчеркивается, что периферические уровни цитокинов могут быть биомаркерами для БАС, что может быть интересным для медицинских работников, стремящихся преодолеть разрыв между постановкой диагноза и появлением симптомов. Исследование было опубликовано 22 августа 2017 г. в журнале Scientific Reports (https://studfiles.net/preview/1818013/page:92/).

Роли дисбаланса трофических факторов в этиопатогенезе БАС в последнее время придается большое значение, и эти инновационные молекулярные исследования оформились в новую теорию трофической недостаточности. Это связано с тем, что нейрональное развитие и выживание нейронов в нервной системе человека зависят от сбалансированной и строго управляемой поддержки, исходящей от трофических факторов. Подобные факторы способны регулировать и управлять такими важными физиологическими процессами, как нейрональная дифференциация, поддержка синапсов, нейрональное выживание, осуществляемое через ингибирование апоптоза, нейрогенез и аксональное прорастание (Korsching, 1993; Boonman, Isacson, 1999; Hou et al., 2008). Кроме того, они создают условия для формирования определенных экологических ниш, пригодных для выживания нейронов (Mud? et al., 2009). Трофическая поддержка имеет первостепенное значение для нейронов спинного мозга и обеспечивается из многочисленных различных клеточных источников, включая астроциты, микроглии, нейроны и эндотелиальные клетки (Ikeda et al., 2001; Bеchade et al., 2002; Dugas et al., 2008; Su et al., 2009; Hawryluk et al., 2012). Следовательно, трофическая поддержка рассматривается как перспективная терапевтическая стратегия при нейродегенеративных расстройствах (Kotzbauer, Holtzman, 2006) и способна играть важную роль в клеточных методах лечения, нацеленных на реиннервацию утраченных нейромышечных синапсов (Casella et al., 2010).

БАС (ALS) вызывается выборочной и прогрессирующей потерей спинальных, бульбарных и кортикальных двигательных нейронов, что приводит к необратимому параличу, речевым, глотательным и респираторным нарушениям и, в конечном итоге, гибели индивидуумов при быстром течении болезни. БАС преимущественно спорадичен, и 90% случаев происходят при отсутствии семейной истории заболевания. Тем не менее за последние годы стало очевидно, что многие спорадические случаи сопровождаются изменениями белков, мутации которых были выявлены в семейных случаях, что может по меньшей мере повышать вероятность развития БАС (Deng et al., 2010). Многие из подобных мутаций включают изменения в TAR ДНК-связывающем белке 43 (TDP43) и Fused (FUS) белках в генах саркомы, которые соединяют RNA молекулы (Gordon, 2013; Sreedharan, Brown, 2013), в то время как большинство семейных случаев с паттерном преобладающей аутосомной наследственности вызываются мутациями, происходящими в супероксиддисмутазе 1 (SOD1; Rosen et al., 1993). Трансгенные мыши, выделяющие мутантную форму человеческого SOD1, представляют собой наиболее широко используемую модель для изучения БАС in vivo (Gurney et al., 1994). Трофические факторы рассматриваются в качестве терапевтических мишеней при БАС, когда лечение направлено на восстановление утраченных нейромышечных синапсов и защиту двигательных нейронов от токсичности.

Существует целый ряд хорошо охарактеризованных трофических факторов для ЦНС, таких как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), глиальный нейротрофический фактор (GDNF), фактор нервов (NGF), гормон роста и васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF). Многие из них тестировались на наличие нейропротекторных свойств в различных экспериментальных моделях БАС. В действительности вирусные векторы, кодирующие факторы роста, являются одним из наиболее эффективных способов сдерживания прогрессирования дегенеративных процессов и пролонгации выживания мышей с БАС (Wang et al., 2002; Kaspar et al., 2003; Azzouz et al., 2004; Dodge et al., 2008).

Недостаток специфических трофических факторов приводит к нарушению дифференцировки двигательных нейронов, а отсутствие какого-либо трофического сигнала приводит к нарушению развития разнообразных субпопуляций двигательных нейронов. Отсутствие глиального нейротрофического фактора видоизменяет местоположение развивающихся двигательных нейронов, иннервирующих конечности (Haase et al., 2002; Kramer et al., 2006), а также выборочно подавляет иннервацию интрафузальных мышечных веретен (Gould et al., 2008). Любопытен факт, что чрезмерная экспрессия данного фактора в мышцах при их развитии вызывает гипериннервацию нейромышечных соединений (Nguyen et al., 1998). В противоположность этому нейротрофический фактор головного мозга может и не оказывать большого влияния на двигательные нейроны, так как, несмотря на то что недостаток этого фактора оказывает существенное негативное воздействие на нормальное развитие сенсорных нейронов, двигательные нейроны способны развиваться без крупных изменений (Ernfors et al., 1994a; Jones et al., 1994). Более того, отдельные субпопуляции двигательных нейронов обнаруживают признаки различной степени чувствительности к недостатку нейротрофинов. Так, отсутствие нейротрофина-3 приводит к полной потере спинальных двигательных нейронов (Ernfors et al., 1994b; Gould et al., 2008), тогда как двигательные нейроны лица остаются незатронутыми, а отсутствие цилиарного нейротрофического фактора CNTF не вызывает изменений в развитии двигательных нейронов на спинальном или краниальном уровнях (DeChiara et al., 1995), хотя потеря рецептора ? этого фактора (CNTFR?) приводит к значительному дефициту моторных нейронов, и мыши, испытывающие недостаток в этом рецепторе, погибают в перинатальном периоде (DeChiara et al., 1995). Возможным альтернативным или дополнительным лигандом для этого рецептора может служить димер, образованный кардиотрофиноподобным цитокин/цитокиноподобным фактором 1, истощение которого способно вызывать существенное снижение количества двигательных нейронов (Forger et al., 2003). Также было обнаружено, что отсутствие иных факторов, таких как кардиотрофин-1, вызывает существенную потерю двигательных нейронов (Oppenheim et al., 2001; Forger et al., 2003), а отсутствие инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1) вызывает значительное сокращение численности тригеминальных и лицевых двигательных нейронов (Vicario-Abejоn et al., 2004). Наконец, в то время как недостаток фактора эндотелиального роста сосудов (VEGF) носит летальный характер, истощение элемента гипоксической ответной реакции в промотерном отделе гена VEGF вызывает снижение экспрессии этого фактора, что приводит к приобретенной прогрессирующей потере двигательных нейронов в мышиных моделях (Oosthuyse et al., 2001). После этого открытия стало известно, что определенные VEGF гаплотипы (-2578С/A, -1154G/A и -634G/C) передавали повышенную восприимчивость к БАС в работах с людьми, но позднее, при проведении метаанализа с участием более 7000 испытуемых, собранных из как минимум 8 различных популяций, не было выявлено какой-либо взаимосвязи между этими гаплотипами и возникновением БАС (Lambrechts et al., 2009). Кроме того, у больных с БАС не были выявлены мутации ни в элементе гипоксической ответной реакции промотерного отдела VEGF (Gros-Louis et al., 2003), ни в VEGF рецепторе 2 (Brockington et al., 2007).

Нейротрофические факторы оказывают большое воздействие не только на ход развития, они также управляют сохранением и поддержанием, выживанием двигательных нейронов на протяжении длительного времени даже после дифференцировки. Таким образом, они могут запускать активирование эндогенных регенеративных процессов. Помимо синтеза трофических факторов в локальной спинальной микросреде, синаптические мишени двигательных нейронов также играют важную роль в механизмах трофической обратной связи. На самом деле этот факт представляется первостепенным для развития ЦНС, так как при этом трофические элементы тканей мишеней достигают формирующиеся нейроны, что позволяет им преодолевать эндогенно закодированную гибель клеток (Oppenheim, 1991). В случае с двигательными нейронами подобные эффекты преимущественно достигаются при помощи факторов, происходящих из скелетных мышц (Oppenheim et al., 1988; Grieshammer et al., 1998; Kablar and Rudnicki, 1999).

Среди всех трофических факторов, протестированных в экспериментальных моделях БАС, фактор VEGF оказался одним из наиболее действенных защитников двигательных нейронов. Фактор VEGF замечательным образом замедляет прогрессирование заболевания и отмирание двигательных нейронов в семейных (Azzouz et al., 2004; Zheng et al., 2004; Storkebaum et al., 2005; Wang et al., 2007), а также спорадических (Tovar-Y-Romo et al., 2007; Tovar-Y-Romo, Tapia, 2010, 2012) опытных моделях моторной нейродегенерации. Активация VEGF рецептора 2 запускает фосфорилирование внутриклеточных путей, управляемых фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3-K), фосфолипазой C-? и митоген-активированной протеинкиназой (MEK), которые способствуют ингибированию проапоптозных факторов, в том числе Bad (Yu et al., 2005), каспазы 9 (Cardone et al., 1998) и каспазы 3 (Gоra-Kupilas, Jo?ko, 2005; Kilic et al., 2006). Активация подобных внутриклеточных сигнальных путей была тщательно изучена применительно к ЦНС (Zachary, 2005). VEGF-зависимая активация PI3-K/Akt считается достаточной для предотвращения моторной нейрональной гибели в семейных моделях БАС in vitro (Li et al., 2003; Koh et al., 2005; Tolosa et al., 2008), а также в опытных моделях эксайтотоксической нейрональной гибели in vitro (Matsuzaki et al., 2001). Более того, активация PI3-K/Akt требуется для выживания двигательных нейронов и аксональной регенерации после спинномозгового поражения (Namikawa et al., 2000). Было доказано, что сигналинг, опосредованный PI3-K, критическим образом связан с защитным воздействием фактора VEGF против AMPA-индуцированной эксайтотоксической спинальной нейродегенерации в условиях in vivo (Tovar-Y-Romo, Tapia, 2010).

VEGF также выступает посредником в нейропротекции, осуществляемой через ингибирование стресс-активируемых протеинкиназ, в том числе p38 митоген-активируемой протеинкиназы. Повышенные уровни фосфорилированной p38 отмечались в моторных нейронах и в глии в моделях семейных случаев БАС на мышах (Tortarolo et al., 2003; Holasek et al., 2005; Veglianese et al., 2006; Dewil et al., 2007), даже в пресимптоматической стадии (Tortarolo et al., 2003). А также p38 является важным фактором для пути клеточной гибели, специфическим для двигательных нейронов (Raoul et al., 2006). Заслуживает внимания то, что ингибирование p38 может предотвращать гибель двигательных нейронов в in vitro семейной модели БАС (Dewil et al., 2007). Несколько групп исследователей доказали, что VEGF может подавлять активацию p38 как в семейных, так и в эксайтотоксичных моделях (Tovar-Y-Romo, Tapia, 2010) спинномозговой нейродегенерации.

Повышенная экспрессия VEGF-индуцирующего гипоксия-индуцированного фактора 1 (HIF-1?), наблюдаемая в спинном мозге, может быть вызвана взаимосвязанными гипоксическими состояниями спинальной микросреды, хотя моторные нейроны не кажутся способными к полномасштабному ответу на повышенный уровень нижележащих эффекторов, таких как VEGF (Sato et al., 2012). Одним из возможных объяснений этого обстоятельства, а также снижения экспрессии VEGF, наблюдаемой у пациентов (Devos et al., 2004), может быть тот факт, что индуцирующие факторы, такие как HIF-1?, не допускаются и исключены из процесса перемещения в ядро, несмотря на то что их концентрации увеличиваются в цитоплазме (Nagara et al., 2013). Подобная неспособность задействовать полную ответную реакцию синтеза VEGF во время гипоксии не носит специфический характер для клеточных типов, и такая неспособность отмечалась в моноцитах, полученных у больных БАС (Moreau et al., 2011).

В отличие от хорошего защитного потенциала фактора VEGF, другие факторы, в том числе BDNF, не оказывали защитное воздействие в разных экспериментальных условиях. Фактор BDNF синтезируется посредством активированной микроглии на ранних стадиях заболевания, когда глиальная ответная реакция преимущественно оказывает противовоспалительное и защитное воздействие, однако выработка этого фактора утрачивается при приобретении микроглией токсических элементов на более поздних стадиях (Liao et al., 2012). Кроме того, BDNF не защищает двигательные нейроны от эксайтотоксичности в экспериментальных моделях in vitro (Fryer et al., 2000) и in vivo (Tovar-Y-Romo, Tapia, 2012). Возможно, это объясняется секвестрацией лиганда, которая происходит за счет усеченной изоформы рецептора высокой аффинности, о котором известно, что он выделяется двигательными нейронами, поскольку устранение этого усеченного рецептора значительно замедляет начало болезни в семейной модели на мышах (Yanpallewar et al., 2012). Несмотря на это, BDNF может оказаться фактором риска для нейронов, либо ввиду того, что он увеличивает их чувствительность к эксайтотоксичности (Fryer et al., 2000), либо за счет механизма активации NADPH оксидазы – фермента (Kim et al., 2002), участвующего в патологии двигательных нейронов посредством разрушения путей выживания, активируемых трофическими факторами (Wu et al., 2006). Было показано, что другие факторы роста также оказывали благотворное воздействие, хотя и в меньшей степени.

Экспрессия фактора GDNF, осуществляемая астроцитами, повышается на фоне спинномозговой ишемии, и это может служить механизмом защиты по отношению к моторным нейронам против эксайтотоксической гибели (Tokumine et al., 2003). Фактор GDNF оказывает свое нейропротекторное воздействие преимущественно на нейрональные сомы, нежели на нервные окончания в нейромышечных синапсах, будучи задействованным непосредственно в спинном мозге (Suzuki et al., 2007). Напротив, при воздействии непосредственно на мышцы фактор GDNF сохраняет мышечно-нервный синапс и стимулирует функцию моторных нейронов и их выживание в семейной модели БАС (Suzuki et al., 2007), что дает основание предположить, что защитные свойства, осуществляемые фактором GDNF, носят довольно ограниченный характер и распространяются в пределах трофического источника. Тем не менее GDNF может ретроградно транспортироваться вдоль моторных нейрональных аксонов (Leitner et al., 1999), что создает условия для изучения маршрута доставки, который мог бы влиять как на сомы, так и на нервные окончания. Любопытно, что у людей с БАС выявляются признаки повышенной экспрессии фактора GDNF в мышцах (Grundstr?m et al., 1999), а сверхэкспрессия данного фактора в мышцах, но не в астроцитах приводит к увеличению продолжительности жизни у мышей с моделью БАС (Mohajeri et al., 1999). Комбинированная терапия с использованием факторов роста может оказаться альтернативой, заслуживающей должного изучения, о чем свидетельствует недавнее сообщение о трансгенной модели БАС на крысах, на которой было показано, что факторы VEGF и GDNF, вводимые через имплантат мезенхимальных стволовых клеток человека, оказывают синергическую защиту нервных синапсов мышц (Krakora et al., 2013).

Что касается фактора CNTF, хотя и сообщалось, что блокировка его экспрессии приводит к потере моторных нейронов (Masu et al., 1993) и развитию двигательных симптомов, подобное воздействие носит сравнительно легкий характер в сравнении с действием, индуцируемым потерей других факторов, в частности VEGF. Интересно также то, что у больных БАС выявляется избирательное снижение экспрессии CNTF в тех отделах ЦНС, которые подверглись негативному воздействию болезни (Anand et al., 1995). Напротив, сывороточные уровни CNTF обычно повышены у больных БАС, особенно у пациентов с формой люмбального начала заболевания (Laaksovirta et al., 2008).

Глава 3. Генетические аспекты бокового амиотрофического склероза

В настоящее время доминирует генетическая теория происхождения БАС. Приблизительно 5—10% случаев заболевания являются семейным БАС (FALS), остальные 90—95% случаев – спорадические БАС (SALS). Известно, что около 20% семейного и 5—7% спорадического БАС связаны с мутациями в гене медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы (СОД-1) – фермента, утилизирующего свободные радикалы.