Генетическая лотерея

В других главах этой книги мы затрагиваем тему наследственности и на что она может влиять. В общем смысле наследственность можно понимать как совокупность признаков, проявление которых в организме в течение жизни целиком или частично обусловлено генетикой, то есть набором генетических изменений в хромосомах, переданных от родителей. Некоторые из этих генетических изменений могут быть не самыми приятными для жизни, другие – летальными. Человечество на данном этапе развития науки уже умеет адресно изменять какой-либо короткий участок хромосомы, например, заменяя участок с опасной мутацией на нормальную последовательность нуклеотидов без мутации, однако это не применяется на людях. В этой главе мы поговорим о том, как можно поменять участок ДНК и какие риски это несет.

Существует множество разновидностей так называемых эндонуклеаз – белков, способных «разрезать» ДНК в каком-либо месте. Обычно это место узнается через последовательность нуклеотидов. Например, при обнаружении последовательности нуклеотидов …AAGGTTCC… специфичный для нее фермент, словно ножницы, может сделать разрез между G и T, создавая два фрагмента …AAGG и TTCC…

Такие ферменты – эндонуклеазы – были давно известны науке и активно используются в методах молекулярной биологии и генной инженерии, однако они не очень полезны для широкого и прицельного применения в больших геномах из-за короткой длины последовательности «букв ДНК», или сайта рестрикции. Короткий сайт может быть обнаружен огромное количество раз в больших геномах (геном человека достаточно большой – более 3 миллиардов пар нуклеотидов), и разрез может произойти на многих таких сайтах.

Эта проблема решилась открытием CRISPR/Cas-систем, которые можно программировать на узнавание специфичного и, главное, длинного фрагмента ДНК для его разрушения. По сути, CRISPR/Cas-системы – это комплексы нуклеотидной последовательности – «набор букв ДНК» и эндонуклеазы, которые эту последовательность разрезают.

Комплекс ищет нужную нуклеотидную последовательность в геноме с последующей работой эндонуклеазы, чтобы разрезать именно его. Подобную процедуру можно использовать, например, для вырезания фрагмента ДНК, несущего опасную мутацию.

Вырезанный фрагмент затем можно восстановить через отлаженный механизм восстановления ДНК от повреждений – гомологичную рекомбинацию: сделать копию фрагмента второй хромосомы без мутации и вставить его на место удаленной CRISPR/Cas последовательности в хромосому с мутацией. В некоторых ситуациях можно не вставлять ничего на место удаленной последовательности, а просто соединить оставшиеся фрагменты.

Множество открытий, часть из которых применяется и в сельском хозяйстве, и в биотехнологических производствах, было сделано именно с использованием CRISPR/Cas.

Что же мешает использовать эту технологию для людей с генетическими заболеваниями, угрожающими жизни или снижающими качество этой жизни? Дело в том, что философия биологических наук и экспериментов над людьми – биоэтика – жестко регламентирует и стандартизирует все научные процессы, в которые люди включены как испытуемые.

Редактирование генома людей по-прежнему остается табуированной темой из-за наличия риска возможных этических последствий, связанных в основном с евгеникой. В случае насильственного применения методов редактирования генома со стороны государства или других социальных институтов последствия для общества и его развития трудно представить.

Другая проблема кроется непосредственно в ограничении технологии. Чтобы редактировать геном всего человека, это нужно делать на ранних этапах эмбрионального развития, когда количество клеток организма невелико и доставить, например, ту же самую систему CRISPR/Cas в каждую клетку будет легко. В случае же взрослого организма редактировать геном всех клеток технически невозможно, поэтому нужно адресно доставлять системы редактирования именно в те клетки, функцию которых нужно исправить. Например, при наследственных мышечных дистрофиях редактировать геном имеет смысл только в клетках мускулатуры, для чего используются специальные векторы – транспорт для систем редактирования генома. Очень часто это искусственно измененные вирусы-пустышки, внутри которых генетический материал вируса заменен на ДНК, кодирующую систему редактирования генома.

Последняя, но не менее важная проблема, это специфичность систем редактирования генома. Вероятность ошибки, в данном случае – ложного срабатывания системы в другом геноме, – есть всегда. Последствия такого ложного срабатывания могут быть хуже, чем последствия генетического заболевания, которое нужно было вылечить. Наука пытается снизить вероятность этой ошибки до нуля, но пока что риск все еще остается и препятствует широкому внедрению такой технологии в медицину.

Почему близнецы все равно различаются?

Близнецами называют детей, рожденных одновременно одной матерью. При этом одних близнецов практически невозможно различить, а другие кажутся совершенно непохожими друг на друга. Почему так? Дело в том, что существует два вида близнецов – однояйцевые и разнояйцевые.

Разнояйцевые близнецы

Разнояйцевые близнецы появляются в результате оплодотворения двух (или более) отдельных яйцеклеток двумя (или более) разными сперматозоидами во время одной и той же беременности. Из-за этого разнояйцевые близнецы могут быть разного пола и иметь разную внешность. При этом разнояйцевые близнецы, конечно, будут иметь общие гены, как и любые братья и сестры от одних и тех же биологических родителей.

Хотя зачатие разнояйцевых близнецов может случаться естественным путем, этот тип близнецов чаще наблюдается у людей, проходящих лечение от бесплодия. Это связано с тем, что препараты для лечения бесплодия могут увеличить количество высвобождаемых яйцеклеток, а при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) в матку можно ввести несколько эмбрионов.

Однояйцевые близнецы

Однояйцевые, или идентичные, близнецы возникают в результате оплодотворения одной яйцеклетки одним сперматозоидом, при этом оплодотворенная яйцеклетка затем делится на две или более. Однояйцевые близнецы имеют одинаковые геномы и всегда одного пола.

Однако даже такие близнецы могут немного отличаться к моменту рождения. Это происходит потому, что они могут приобретать генетические мутации в процессе развития в утробе матери. Согласно исследованию, пары таких близнецов имеют геномы, различающиеся в среднем на 5,2 мутации, которые происходят на ранних стадиях развития, а 15 % однояйцевых близнецов имеют значительное количество мутаций, специфичных для одного из них.

Предполагают, что некоторые из этих мутаций несущественны, а другие могут привести к наблюдаемым изменениям.

Помимо генетики на мутацию также оказывает влияние окружающая среда, начиная с периода внутриутробного развития. Например, у некоторых однояйцевых близнецов общая плацента. В результате этого кровоснабжение плодов близнецов может стать связанным: хотя каждый плод использует свою часть плаценты, кровеносные сосуды внутри плаценты позволяют крови проходить от одного близнеца к другому. В зависимости от количества, типа и направления соединяющихся кровеносных сосудов кровь может непропорционально передаваться от одного близнеца к другому. Это состояние переливания приводит к тому, что у близнеца-донора уменьшается объем крови, что замедляет его развитие и рост. Объем крови близнеца-реципиента увеличен, что может вызвать перегрузку сердца плода и в конечном итоге привести к сердечной недостаточности. Такое состояние называют фето-фетальным трансфузионным синдромом. На ранних сроках без лечения он часто приводит к смерти одного или всех плодов. В случае выживания плодов эта ситуация может привести к несоответствию размеров младенцев, физическим различиям, которые сохраняются и по мере их взросления.

Хотя большинство близнецов растут в одной и той же обстановке, существуют факторы, которые модулируют различия во внешности, характере и интересах и после рождения. Некоторые близнецы даже могут намеренно стремиться к приобретению отличий.

Глава 2

Генетика и здоровье

Какие болезни называются наследственными?

С точки зрения генетики заболевания человека можно разделить на наследственные и многофакторные.

Наследственные заболевания

Развитие наследственных заболеваний настолько сильно завязано на последовательности нуклеотидов в ДНК, что некоторые из таких заболеваний проявляются уже с самого рождения или даже во внутриутробном периоде.

При этом внешние факторы, например, питание, экология и другие, либо вовсе не играют никакой роли в развитии наследственных заболеваний, либо это влияние минимально. Конечно, из любой закономерности существуют исключения, как, к примеру, фенилкетонурия, развитие которой можно остановить с самого рождения, исключив из рациона продукты с аминокислотой фенилаланином, но среди наследственных заболеваний таких примеров очень мало.

Если говорить о ДНК, находящейся в ядре клетки, то наследственные заболевания могут возникать как вследствие хромосомных, так и геномных мутаций. Отдельно выделяют митохондриальные заболевания, связанные с изменением последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий.

Моногенные заболевания

Развитие моногенных заболеваний связано с мутацией в одном единственном гене. Изменение нормальной последовательности нуклеотидов в гене приводит к тому, что продукт этого гена – белок – частично или полностью утрачивает свои нормальные функции.

В большей части случаев «сломанный» ген кодирует фермент, который является звеном сложной цепи биохимических реакций. При этом цепь обрывается и биохимический процесс заканчивается на промежуточном продукте, который не может быть использован организмом. Со временем промежуточный продукт накапливается в клетках различных органов и тканей, что приводит к нарушению их функций. Такие наследственные заболевания называются болезнями накопления. К наиболее известным болезням накопления относятся гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова и фенилкетонурия.

Если же мутация произошла в структурном гене, кодирующем структурные белки, то наследственные заболевания носят иной характер – нарушаются связи между клетками или между структурами клетки. К таким болезням относятся буллезный эпидермолиз и мышечная дистрофия Дюшенна.

Выделяют еще группу дигенных заболевания, для развития которых необходима мутация сразу в нескольких генах.

Хромосомные заболевания

Геномные наследственные заболевания – это синдромы, которые у всех на слуху. При подобных заболеваниях изменяется нормальный диплоидный набор хромосом: определенная хромосома может быть представлена тремя и большим количеством копий. Такая ситуация наблюдается при синдромах Дауна (три 21-х хромосомы), Патау (три 13-х хромосомы) и других. В этом случае общее число хромосом у человека составляет 47. Бывает и так, что хромосома не имеет гомологичной пары, как, например, при синдроме Шерешевского-Тернера, когда у человека имеется всего одна X-хромосома. Тогда общее число хромосом равно 45.

Помимо изменения числа хромосом может происходить их перестройка, как, скажем, при хроническом миелолейкозе, когда 9-я и 22-я хромосомы обмениваются участками длинных «плеч», при этом на 22-й хромосоме происходит слияние двух генов с образованием нового, который и вызывает заболевание. Образовавшаяся при этом хромосомная химера называется филадельфийской хромосомой – это укороченная 22-я хромосома.

Митохондриальные заболевания

Митохондриальные наследственные заболевания связаны с нарушением нормальной последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий, которая кодирует некоторые необходимые для клеточного дыхания белки. Подобных заболеваний гораздо меньше, что связано с небольшим числом генов в митохондриальной ДНК, и встречаются такие заболевания гораздо реже по сравнению с другими наследственными патологиями. Наиболее известными являются митохондриальный сахарный диабет, синдром Лея, MELAS энцефалопатия и нейропатия Лебера.

Многофакторные заболевания

Многофакторные заболевания по-другому еще называют болезнями с наследственной предрасположенностью, хотя по сравнению с истинно наследственными заболеваниями роль внешних факторов в их развитии гораздо значительнее, то есть образ жизни определяет, реализуется ли генетическая предрасположенность в заболевание. В то же самое время у человека может не быть генетической предрасположенности к конкретному заболеванию, но образ жизни или внешнее воздействие настолько сильно, что заболевание все равно развивается.

Роль генетических особенностей индивида и внешних воздействий в развитии многофакторных заболеваний (которые еще называют мультифакториальными) удобно рассматривать в свете концепции факторов риска.

Концепция факторов риска

Само понятие фактора риска родилось в ходе анализа данных одного из самых известных проспективных исследований с участием людей – Фремингемского исследования (Framingham Heart Study, FHS), которое длится до сих пор уже в течение 70 лет.

В ходе исследования выяснилось, что определенный образ жизни, показатели биохимического анализа крови и другие параметры коррелируют с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Была разработана концепция факторов риска, которая впоследствии в связи со своей универсальностью «перекочевала» из кардиологии в другие области медицины.

Суть концепции заключается в существовании факторов двух типов: рисковых и протективных. Наличие первых вносит вклад в увеличение риска развития какого-то заболевания, в то время как протективные факторы, наоборот, снижают этот риск. Чем больше факторов учитывается при оценке риска, тем выше точность предсказания риска.

Факторы обоих типов могут быть модифицируемыми и немодифицируемыми. Такое деление отражает способность пациента активно их изменять.

К немодифицируемым относится история заболеваний родственников, возраст (изменяется, но вне зависимости от воли пациента), пол, перенесенные заболевания, а также все воздействия медицинского и немедицинского характера, имевшие место в прошлом, например, удаление аппендикса или определенный стаж курения. Самым важным немодифицируемым фактором является генотип.

Факторы риска, или протективные факторы, которые можно изменить в данный момент, включают текущие вредные привычки (обратите внимание, вредные привычки в прошлом – уже немодифицируемые), физическую активность, питание и прием некоторых лекарственных средств (например, прием антикоагулянтов в данный момент увеличивает риск кровотечения, но их отмена этот риск нивелирует).