Нестареющее тело. Научное исследование о том, как защитить свои тело и мозг и не допустить развития неврологических заболеваний

Белки вырабатываются в сложенном состоянии, напоминая стопку свежевыглаженных простыней. Однако мутации, обнаруженные в средиземноморских семьях, привели к изменению формы и последующей неправильной укладке или сворачиванию альфа-синуклеина. Иными словами, наша аккуратная стопка белья превратилась в кучу малу, и в результате развилась болезнь Паркинсона (69).

Причиной неправильного сворачивания белков могут быть как внешние, так и генетические факторы (Рисунок 4). Неправильно свернутые белки токсичны для нервных клеток и провоцируют болезнь. Вместо того чтобы помогать транспортировать нейромедиаторы (что они и должны делать), неправильно свернутый альфа-синуклеин сбивается в клубки. Этот процесс может затрагивать и другие нервные клетки, вызывая еще более обширную клеточную гибель (70). В итоге возникает болезнь Паркинсона.

За восемьдесят лет до того, как Полимеропулос обнаружил мутации гена альфа-синуклеина, Фриц Якоб Хайнрих Леви, невролог еврейского происхождения, бежавший из нацистской Германии, наблюдал повреждения, вызванные этими мутациями. С помощью метода микроскопии, который тогда был в новинку, он исследовал мозг умерших пациентов, страдавших болезнью Паркинсона (71), и обнаружил скопления неправильно свернутых белков, которые впоследствии получат название «альфа-синуклеин» (72).

РИСУНОК 4: Как неправильно свернутый белок приводит к развитию болезни Паркинсона

Леви обратил внимание на то, что внутри нервных клеток неправильно свернутые белки образуют сгустки, своего рода «мешки с мусором», собранные в одном месте и готовые к утилизации. Эти белковые скопления сегодня известны как тельца Леви. Они присутствуют в областях мозга, наиболее сильно пораженных болезнью Паркинсона, в том числе в черной субстанции. Образование телец Леви происходит почти во всех случаях, поэтому этот феномен является одним из характерных признаков заболевания (73).

Несмотря на то что мутации гена альфа-синуклеина происходят довольно редко, это открытие имело большое значение. Оно указало на то, что болезнь Паркинсона не всегда бывает вызвана внешними причинами. А еще это подтолкнуло ученых к поиску других генов, связанных с заболеванием. Их мутации – аналогичные тем, что происходят с альфа-синуклеином, – достаточный триггер для развития болезни Паркинсона. В остальных случаях подобного рода мутации повышают риск заболевания; как правило, этот риск увеличивается с возрастом.

ЛИЧНЫЕ РИСКИ

18 сентября 2008 года сооснователь Google Сергей Брин опубликовал в своем блоге пост под заголовком LRRK2 (74). А четырьмя годами ранее научная группа обнаружила самую распространенную генетическую причину развития болезни Паркинсона – мутации в гене LRRK2 (75). Ученые выяснили, что у 20–40 % евреев-ашкенази и арабо-бербе-ров Северной Африки болезнь Паркинсона вызвана мутациями LRRK2, это с учетом того, что в мире такого рода мутации встречаются всего лишь у 1–2% людей, живущих с заболеванием (76). Сделанное открытие касалось непосредственно Брина и его семьи.

У мамы Брина была диагностирована болезнь Паркинсона. «Угроза всегда висела над нами, ведь этим заболеванием некогда страдала мамина тетя», – писал Сергей. Когда совместно с другими предпринимателями Анна Войжитски, ставшая впоследствии женой Брина, основала компанию по проведению генетических исследований 23andMe, он стал одним из первых ее клиентов. Как выяснилось, они с матерью являются носителями одной и той же мутации гена LRRK2 (77).

По результатам теста, у Брина очень высокий риск развития болезни Паркинсона – от 20 до 80 %. Узнав это, он написал:

«Я испытываю странные ощущения. Я знаю то, что меня, вероятно, ждет в будущем. У меня есть возможность изменить свою жизнь, чтобы снизить риски. А еще я могу проводить и поддержать исследования заболевания прежде чем оно меня настигнет. Вообще, я рад, что все так случилось. Секрет вечной молодости пока не раскрыт, а значит, с годами мы не будем становиться крепче и здоровее. Нас неминуемо ждут болезни, только мы пока не знаем, какие. У меня есть преимущество перед остальными; я знаю, что меня ожидает, и могу подготовиться» (78).

С тех пор Брин и фонд, который он создал совместно с Анной Войжитски, выделили на проведение исследований болезни Паркинсона более 100 миллионов долларов (79).

Когда внешние и генетические факторы были названы потенциальными виновниками болезни Паркинсона, ученые решили оценить их значимость. В 1999 году Таннер и Лэнгстон провели уникальное исследование с участием более 17 тысяч братьев-близнецов (однояйцевых и разнояйцевых) из реестра Второй мировой войны. Они выяснили, что вероятность развития болезни Паркинсона у одного из разнояйцевых братьев такая же, как у однояйцевых. И это притом, что у первых генотипы совпадают не больше, чем у обычных братьев и сестер, а у вторых они полностью идентичны. Сделанное открытие указывало на то, что в отношении болезни Паркинсона внешнее воздействие играет куда более существенную роль. «Мы с уверенностью можем сказать, – заявила Таннер, – что если болезнь Паркинсона диагностирована после пятидесяти лет, то, скорее всего, она вызвана внешними факторами» (80).

Однако если болезнь поражает людей младше пятидесяти, то здесь на первое место выходит генетический фактор (81). Чем раньше возникает заболевание, тем выше вероятность влияния генов.

Много ли на свете людей, которым болезнь Паркинсона передалась по наследству? На сегодняшний день таковых примерно 10 % (82). Это немного, и стоит отметить, что подобного рода случаи помогают ученым понять, как развивается болезнь, и создают предпосылки для появления новых видов лечения.

Вообще, любое заболевание чаще всего порождает не один, а ряд факторов, поэтому болезнь Паркинсона – это результат как генетического, так и внешнего влияния (83). К примеру, не у всех людей, которые подвергались воздействию высоких доз параквата (фермеров, много лет проработавших с этим химикатом) развивается болезнь Паркинсона. Причем таковых большинство. Аналогичным образом рака легких удается избежать 85–90 % курильщиков (84). В обоих случаях, чтобы развилась болезнь, необходимы определенные условия, в том числе генетические (85).

Большинства генетических факторов недостаточно для развития болезни Паркинсона. К примеру, если у вас имеются мутации в гене LRRK2, это не значит, что вы непременно заболеете (86).

Ученые давно ищут связь между генетическими и внешними факторами, и их поиски наконец-то начинают давать результаты. В 2013 году было обнаружено, что у людей с мутациями в гене альфа-синуклеина нервные клетки склонны к гибели при воздействии некоторых пестицидов (в их числе паракват и ротенон), причем даже если это воздействие признано абсолютно безопасным (87). А согласно экспериментам на животных такого рода взаимодействие приводит к потере дофамин-продуцирующих клеток (88). Аналогичные результаты показывают и другие исследования, но уже не с геном альфа-синуклеина, а с мутациями LRRK2 (89).

Через двести лет после выхода в свет эссе Джеймса Паркинсона ученые выявили множество причин развития заболевания, но это далеко не полный список. Ведь болезнь Паркинсона – это не одно, а группа заболеваний, которые осложняются сопутствующими факторами.

В 2008 году ныне покойный Уильям Вайнер, профессор Университета Мэриленд и специалист по болезни Паркинсона, написал: «Не существует одной единственной болезни Паркинсона… и никогда не существовало». Чтобы продемонстрировать мультипричинность заболевания и обилие ее внешних триггеров, он предложил термин «болезни Паркинсона» (90). Различные вариации этого заболевания могут иметь разные причины, симптомы, темпы прогрессирования и, возможно, способы лечения (91).

РОЖДЕНИЕ НОВОЙ ГИПОТЕЗЫ

В конце своего знаменитого эссе доктор Паркинсон призвал ученых «гуманно использовать анатомические методы лечения для выявления причин и характера… заболевания». Таким образом, он как бы говорил, что у болезни есть «реальная природа», а значит, и лечение[4 - Патоморфологически нормальное старение сопровождается уменьшением числа нейронов чёрной субстанции и наличием в них телец Леви. Старению также сопутствуют нейрохимические изменения в стриатуме – снижение содержания дофамина и фермента тирозингидроксилазы, а также уменьшение числа дофаминовых рецепторов. С помощью позитронно-эмиссионной томографии доказано, что темпы дегенерации нейронов чёрной субстанции при болезни Паркинсона намного выше, чем при нормальном старении. Следовательно, что касается пожилых людей, нижеизложенная гипотеза весьма сомнительна. – Прим. науч. ред.] (92).

Ученые вняли этому призыву почти два века спустя. Двое анатомов, Хайко Браак и его первая жена Ева, исследовали мозг сотен людей. В 2003 году совместно с коллегами они выделили стадии развития заболевания и выдвинули новую пошатнувшую научный мир гипотезу: болезнь Паркинсона зарождается не в мозге (93).

Ученые задались вопросом: может ли заболевание быть вызвано неизвестным патогеном – вирусом, бактерией или другим внешним раздражителем. Мы знаем, что одной из причин неправильного сворачивания альфа-синуклеинового белка является наследственная генная мутация. Что же предложили Брааки? Согласно их гипотезе патоген попадает в организм через нос или кишечник, провоцирует неправильное сворачивание альфа-синуклеина, добирается до мозга и вызывает болезнь (94).

РИСУНОК 5: Хайко Браак со всей второй женой Келли Дель Тредичи. Фотография предоставлена Хайко Брааком

Возможными кандидатами на роль патогенов являются пестициды, вирусные частички и другие химические вещества из окружающей среды. Человек вдыхает их с воздухом или поглощает с пищей, а они, в свою очередь, приводят к аномалии альфа-синуклеина (95).

Существует немало данных, подтверждающих эту гипотезу. Свое обоснование предлагают Браак и его вторая жена Келли Дель Тредичи (Рисунок 5) (96). Тельца Леви – скопления неправильно свернутого альфа-синуклеина – вначале образуются не в мозге, а в нервах, располагающихся в носу и кишечнике. В первом случае они отвечают за обоняние, а во втором – за моторику. Это значит, что нос и кишечник – два пути, по которым неврологическое заболевание может попадать в наш организм.

Нерв, который отвечает за движение пищи по кишечнику, называется блуждающим. Блуждающий нерв берет свое начало в основании или, правильнее сказать, в стволе мозга и тянется до кишечника. Он охватывает многие внутренние органы, в том числе сердце и легкие, помогая контролировать сердечный ритм и дыхание.

Что касается болезни Паркинсона, то здесь блуждающий нерв выступает в роли транспортера, по которому «неизвестный патоген» попадает из кишечника в мозг, вызывая неправильное сворачивание белков (97). В результате возникает эффект домино. Патология заболевания распространяется все выше и выше, достигая глубинных мозговых центров, которые руководят движением и мышлением (98). Согласно современным исследованиям патология болезни Паркинсона действительно может переходить от одной нервной клетки к другой, т. е. неправильное сворачивание – это, по сути, «заразная» аномалия (99).

Распространение телец Леви отражает развитие симптоматики (100). Неправильно свернутые белки в носу и кишечнике появляются одновременно с первыми признаками болезни Паркинсона – утратой обоняния и запором. Эти проявления могут возникать за годы и даже за десятилетия до классических двигательных симптомов (101). В свою очередь, двигательные симптомы, такие как тремор, возникают, когда заболевание достигает черной субстанции. На этом развитие болезни не останавливается. На последних ее стадиях тельца Леви проникают в наиболее глубинные части мозга, провоцируя деменцию и галлюцинации (102).

Вполне возможно, что гипотеза Брааков верна. Болезнь Паркинсона зарождается совсем не в мозге и вообще не в организме (103).

С момента выхода в свет первого научного описания болезни Паркинсона прошло уже двести лет, с тех пор наши знания о природе заболевания значительно расширились. Сегодня мы понимаем, какую роль в его развитии играют гены, экология и взаимодействие этих двух факторов, и готовы противостоять пандемии.

2. Рукотворная пандемия

Каким образом химикаты спровоцировали вспышку заболевания?

«Может ли быть так, что болезнь Паркинсона – это рукотворное заболевание?»

    Уильям Лэнгстон, который установил, что МФТП вызывает паркинсонизм, 1997 год (1)

В 1961 ГОДУ НЕВРОЛОГИ СО ВСЕЙ СТРАНЫ собрались в Атлантик-Сити, Нью-Джерси, на 86-й ежегодный симпозиум Американской Неврологической Ассоциации. Симпозиум – это всегда долгожданные встречи старых друзей, сплетни, разговоры, а иногда и революционные заявления. В этот раз отличились двое гарвардских неврологов: Дэвид Посканзер и Роберт Шваб. Они объявили, что болезнь Паркинсона «как нозологическая единица исчезнет к 1980 году» (2).

Чтобы понять, что подтолкнуло их к такому выводу, давайте вернемся в Вену в период Первой мировой войны. Австрийский летчик по имени Константин фон Экономо, который воевал на русском фронте, вернулся в город, чтобы продолжить работу неврологом. Шел 1916 год. Страна остро нуждалась во врачах для оказания помощи раненым солдатам (3).

Среди пациентов Экономо были не только бойцы с травмами головы, но и люди с необычным заболеванием. «Сонная болезнь», как окрестил ее сам невролог, возникала внезапно. Люди «засыпали во время еды или работы… и чаще всего в очень неудобной позе» (4). После такого сна наступали головная боль, тошнота и лихорадка. Многие впадали в кому и умирали.

«Сонная болезнь» распространилась по всей Европе и Северной Америке. В период с 1915 по 1926 годы она поразила около одного миллиона человек (5). А потом все чудесным образом прекратилось. Уже в 1928 году не было зафиксировано ни одного случая таинственного заболевания. На сегодняшний день подобные инциденты происходят, но крайне редко (6).

Спустя месяцы и даже годы после перенесения заболевания у выздоровевших появлялись различные симптомы, среди которых замедленность движения, скованность мышц и тремор. Это походило на болезнь Паркинсона (7). Смущал юный возраст пациентов и то, что заболевание спровоцировала ранее перенесенная инфекция. Стоит отметить, что среди заболевших были подростки (8). Десятилетиями они пребывали в физически «замороженном» состоянии, не могли двигаться и разговаривать.

Невролог Оливер Сакс описал этих пациентов в своей знаменитой книге «Пробуждения» (Awakenings). Они очнулись от сонной болезни, чтобы потом стать жертвой паркинсонизма. ««Состояние оцепенения и беспомощности… стало накатываться на выживших больных огромной, вялой и медленной волной», – писал Сакс (9).

Пациенты были ««бестелесны, как призраки, и пассивны, как зомби». Их помещали в ««больницы, дома престарелых, психиатрические лечебницы и специальные колонии». Этих людей сознательно предали забвению. хотя некоторые из них живы до сих пор» (10).

В 1960-е годы Сакс работал в психиатрическом госпитале в Бронксе, где познакомился с 46-летним Леонардом Лоу. Мужчина не говорил и был почти полностью парализован – единственное, чем он хоть немного мог шевелить, это правая рука. Первые признаки паркинсонизма появились у него в подростковом возрасте. Если верить Саксу, «его правая рука стала слабеть, твердеть, бледнеть и дрябнуть». Симптомы медленно прогрессировали, но полиглот Лоу все же окончил Гарвард с отличием. Когда он работал над докторской диссертацией, его «состояние усугубилось и об учебе пришлось забыть» (11). Лоу и другие пациенты с подобным диагнозом «ждали пробуждения» (12).

Пробуждение наступило в марте 1969 года. Через две недели после того, как Сакс начал лечить Лоу «Леводопой» (Таблица А), произошла «внезапная перемена».

ТАБЛИЦА А. ЧТО ТАКОЕ «ЛЕВОДОПА»?

«Леводопа» – это самый эффективный препарат для лечения болезни Паркинсона. В мозге он превращается в дофамин, нехватку которого испытывают все люди, страдающие заболеванием. Как и любые другие лекарства, «Леводопа» имеет побочный эффект. Со временем высокие дозы препарата могут вызывать непроизвольные движения конечностей. Чаще всего это танцующие или выкручивающие движения, из-за которых человек не в состоянии спокойно сидеть и стоять. «Леводопа» и ее аналоги могут стать причиной агрессивного, импульсивного поведения.

Полностью прошла мышечная скованность, и мужчина ощутил невероятный прилив сил и энергии. <Лоу> снова смог писать, печатать на машинке, вставать со стула, ходить с поддержкой и говорить громко и четко… Он наслаждался движением и впервые за тридцать лет был по-настоящему счастлив».

К сожалению, счастье продлилось недолго. «Леводопа» вызвала непроизвольные движения и агрессивное поведение, поэтому прием препарата пришлось прекратить. Лоу, которого в фильме «Пробуждение» сыграл Роберт де Ниро, так никогда и не оправился от заболевания. Его не стало в 1981 году.

В 1950-1960-х годах Посканзер и Шваб – те самые неврологи, которые наделали немало шума на встрече в Атлантик-Сити, – работали с такими пациентами, как Лоу. Они считали, что в большинстве случаев болезнь Паркинсона была вызвана «сонной болезнью», а значит, когда эти люди умрут, то с ними умрет и заболевание (13).