Цереброваскулярная болезнь с позиций общей патологии

Такие факторы риска, как переедание, гиподинамия (малоподвижный образ жизни), избыточная масса тела, как правило, сопровождаются повышенной продукцией инсулина, что постепенно приводит к инсулинорезистентности и требует еще большей продукции инсулина. Порочный круг замыкается. Возникает сахарный диабет II типа со всеми вытекающими отсюда последствиями. Есть много доказательств тому, что гиперинсулинемия и сахарный диабет II типа значительно ускоряют развитие атеросклероза и осложняют его течение (Definition of Metabolic Syndrom, 2004).

При сахарном диабете повышается содержание свободных радикалов, что влечет за собой образование гликозилированных ЛПНП, которые приобретают антигенные свойства, проникают в интиму сосудов, притягивают макрофаги и способствуют формированию атеросклеротических бляшек. Пагубное влияние гиперинсулинемии происходит и за счет повышенной продукции в этих условиях мелких плотных форм ЛПНП, а также липопротеина (а) (Betteridge D., 1996; Lewis A. [et al.], 2002). Как известно, именно эти соединения чрезвычайно атерогенны. Между тем, имеются доказательства того, что даже при нормализации уровня сахара крови у больных сахарным диабетом атеросклероз продолжает развиваться усиленным темпом, если больному не назначены статины или фибраты (Константинов В. О., Сайфулина Я. Р., 2007; UK Prospective Diabetes Study, 1998).

Целый ряд работ (Красильникова Е. И. [и др.], 2006) указывает на то, что гиперинсулинемия, как правило, сопровождается низким уровнем антиатерогенных липопротеидов (ЛПВП), что тоже способствует прогрессированию атеросклероза.

На международном симпозиуме в Барселоне, который проходил в 2006 г., было подчеркнуто, что ключевым фактором риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете является диабетическая ДЛП, для которой характерны ГТГ, низкий уровень ХС ЛПВП и композиционный сдвиг в составе ЛПНП. Там же было подтверждено, что сахарный диабет II типа приводит к потере «женского иммунитета» от сердечно-сосудистых заболеваний, который обычно наблюдается у женщин до 50 лет по сравнению с мужчинами (Gu K. [et al.], 1999).

Одним из контрольных критериев достаточной коррекции сахарного диабета является такой интегральный показатель, как гликированный гемоглобин. При эффективном контроле сахара крови содержание гликированного гемоглобина не должно превышать 7 %. Если гипергликемия у больного относительно невелика, а гликированный гемоглобин, который надо проверять каждые 3 – 4 мес., остается высоким, то говорить о компенсации сахарного диабета нельзя (Анциферов М. Б., Котешкова О. М., 2009).

Как вытекает из вышеприведенных данных, сахарный диабет характеризуется не только гипергликемией, ему сопутствует атерогенная дислипидемия, прокоагулянтный сдвиг, а также активация симпато-адреналовой системы (Мамедов М. Н., 2007). Неудивительно, что в структуре смертности от сахарного диабета II типа главные места занимают инфаркт миокарда (54,7 %) и мозговой инсульт (29 %). К сахарному диабету как фактору риска атеросклероза тесно примыкает метаболический синдром. Часто этот синдром, наряду с абдоминальным ожирением, предшествуют сахарному диабету. Для оценки степени избыточного веса часто используется индекс Кетле. Он рассчитывается путем деления массы тела (в кг) на рост в метрах, взятый в квадрате. Если этот индекс находится в пределах 25 – 29, это свидетельство избыточной массы тела; если индекс Кетле равен 30 и более – надо говорить об ожирении.

Комплекс перечисленных признаков крайне неблагоприятно влияет на прогноз и способствует быстрому прогрессированию сосудистых поражений. Недаром J. Caplan в 1989 г. обозначил этот синдром как «смертельный квартет», в который включил абдоминальное ожирение, ГТГ, нарушение толерантности к углеводам и АГ.

При абдоминальном ожирении повышается количество адипоцитов, которые усиленно продуцируют провоспалительные цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухолей), в то же время секреция адипонектина падает, а именно он обладает противовоспалительным эффектом (Rosenson R., 2009). Таким образом, при ожирении нарушается баланс между про- и противовоспалительными цитокинами в сторону преобладания провоспалительных цитокинов, поддерживающих хроническое воспаление. Иначе говоря, дефицит адипонектина, возникающий при ожирении, способствует активации воспалительного процесса в очагах атеросклероза, что способствует его прогрессированию.

По данным A. Wassink [et al.] (2008), метаболический синдром встречается у 20 % практически здоровых лиц и у 45 % лиц с клиническими проявлениями атеросклероза. Под наблюдением цитированных авторов более 3 лет находилось 3196 больных метаболическим синдромом, из них за этот период инфаркт миокарда перенесли 6 % лиц, ишемический МИ – 3 %; количество больных, перенесших сочетанные сосудистые катастрофы (инфаркт, инсульт или летальный исход), составило 12 %, или 373 человека. Авторы пришли к заключению, что метаболический синдром повышает риск повторных сосудистых эпизодов на 30 – 50 %.

Диагноз метаболического синдрома ставится на основании 3 – 5 следующих признаков (Шевченко О. П. [и др.], 2004): абдоминальное ожирение (окружность талии у мужчин ? 100 см, у женщин ? 85 см), повышенный уровень ТГ крови (более 1,7 ммоль/л), низкий уровень ХС ЛПВП (у мужчин < 0,9, у женщин < 1,2 ммоль/л), повышение АД (систолическое АД > 130, диастолическое АД > 85 мм рт. ст.), повышенный уровень глюкозы крови натощак (более 6,1 ммоль/л).

Ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром находятся между собой в тесной связке. В последнее время все большее значение в генезе инсулинорезистентности придается нарушению баланса между адипонектином и другими цитокинами адипоцитов (Fernandez-Real J., 2006).

Принято различать первичную и вторичную инсулинорезистентность (ИР). Первичная ИР генетически детерминирована и связана с наследуемыми однонуклеотидными заменами (полиморфизмами) в полигенах, принимающих участие в синтезе инсулина. Вторичная (симптоматическая) ИР возникает в связи со снижением чувствительности к инсулину, прежде всего из-за нарастания массы тела. Избыточная масса тела определяется ее индексом, который в этих случаях превышает 25 (например, при массе тела 78 кг и росте 1,75 м индекс Кетле равен: 78 кг/1,752 м = 26). Индекс Кетле в этом примере превышает норму, хотя и не достигает степени ожирения.

ИР, как правило, сопровождается повышенным высвобождением неэстерифицированных жирных кислот из жировой ткани, что способствует усиленному синтезу ЛПОНП, обогащенных триглицеридами и эстерифицированным ХС, при этом одновременно падает содержание в плазме крови ЛПВП (Шевченко О. П. [и др.], 2004). Так, при ИР возникает атерогенный сдвиг со стороны липидных фракций крови.

Сниженная чувствительность тканей к инсулину распространяется и на эндотелий сосудов. Это приводит к эндотелиальной дисфункции, в частности, к понижению продукции оксида азота – основного периферического вазодилататора.

По данным Фрамингемского исследования потомков (Najarian R. [et al.], 2006), метаболический синдром чаще встречается, чем диабет, и является независимым фактором риска инсульта. Популяционный риск инсульта для одного метаболического синдрома составляет 19 %, тогда как для одного диабета этот риск равен 7 %.

Непременным спутником ИР и метаболического синдрома является слабо выраженное хроническое воспаление, которому сейчас придают ведущую роль в инициации распада атеросклеротической бляшки (Nesto R., 2004).

Роль генетических факторов при ЦВЗ

Уже давно было замечено, что в семьях больных, перенесших МИ, вероятность развития ЦВЗ у близких родственников значительно выше, чем в семьях, где это заболевание не встречалось.

Значение генетических факторов в генезе ишемического МИ было подчеркнуто в докладе В. И. Скворцовой и И. М. Шетовой (РГМИ, Москва), который был представлен на «Давиденковских чтениях» в сентябре 2011 г. в Санкт-Петербурге.

Генетики установили, что геном человека составляют около 6 млрд нуклеотидов, образующих примерно 25 тыс. генов. При построении в организме многочисленных нуклеотидных цепочек ДНК (как известно, ДНК состоит из азотистого основания, дезоксирибозы и аниона фосфорной кислоты) возможны отдельные ошибки, которые приводят к нуклеотидным полиморфизмам или мутациям. Однонуклеотидные (точечные) полиморфизмы, т. е. замены одного нуклеотида на другой (известно 4 вида нуклеотидов), встречаются довольно часто, но они далеко не всегда имеют следствием появление той или иной патологии. Несколько нуклеотидных полиморфизмов в так называемых второстепенных генах могут в своем сочетании вызвать предрасположение к тому или иному заболеванию. Лишь в очень редких случаях комплекс ряда полиморфизмов во второстепенных генах становится непосредственной причиной какого-то патологического состояния. Если же полиморфизму подверглись несколько нуклеотидов (реже это связано с заменой одного нуклеотида) в той части цепочки ДНК, которая относится к локусу одного из «главных» генов (может наблюдаться выпадение группы нуклеотидов – делеция), образуется генетический дефект, проявляющийся моногенным заболеванием, например семейной ГХС, гемофилией и др.

В настоящее время появились научные центры, в которых проводится полногеномное генетическое сканирование пациентов (и здоровых лиц). Это открывает возможность суммарной оценки генетических полиморфизмов и мутаций у каждого индивида. Понятно, что такой скрининг – весьма дорогое и кропотливое исследование.

Так, в процессе подобного исследования в семьях больных, перенесших ишемический МИ, авторами доклада в комплексе с сотрудниками Институтов молекулярной генетики и молекулярной биологии в Москве были выявлены полиморфизмы генов, ответственных за экспрессию особого белка «р-53» – фактора апоптоза. Выяснилось, что белок «р-53» повышает чувствительность мозга к дефициту кровоснабжения и значительно увеличивает вероятность ишемического МИ и объем ишемического поражения.

Авторы упомянутого выше доклада сообщили, что уже установлены маркеры, позволяющие идентифицировать однонуклеотидные полиморфизмы в локусах 4, 12 и 15-й хромосом, отвечающих за продукцию белка, который увеличивает подверженность мозговой ткани ишемическому повреждению. Таким образом, если в будущем удастся подавить продукцию этого белка или найти его антагониста, появится еще один путь борьбы с ишемическими повреждениями мозга.

Нельзя не сказать, что некоторые патологи полагают, что при ЦВЗ надо определять и антириск-факторы. К таковым с некоторыми оговорками могут быть отнесены: хорошая физическая и «психологическая» форма человека, постоянный тренинг (как физического, так и психического статуса), хорошее образование, активная творческая работа, постоянное самосовершенствование, комфортные условия жизни, рациональное питание, умеренное потребление сухого красного вина и др.

Особенности атеросклеротических бляшек

Гемодинамически значимыми считают бляшки, стенозирующие просвет сосуда на 60 % и более. Следует заметить, что если врач получает заключение о том, что бляшки в брахиоцефальных сосудах его пациента не являются гемодинамически значимыми, он не должен успокаиваться. Во-первых, дуплексное сканирование больным с такими изменениями полагается делать ежегодно, т. к. за один год размер и характер бляшки может измениться. Кроме того, помимо фиксированного стеноза сосуда, бывают динамические сужения. Наслаиваясь друг на друга (к органическому компоненту добавляется функциональный), так называемые гемодинамически незначимые бляшки тоже могут создать критическую ситуацию.

Важнейшей характеристикой бляшки является ее стабильность, т. е. бывают бляшки, которые по своей величине могут считаться гемодинамически незначимыми, но если они нестабильны, их опасность не менее велика.

К функциональным компонентам, осложняющим фиксированный стеноз сосуда 2–3-го порядка, помимо спазма, надо отнести нарушение текучести крови, прокоагулянтный сдвиг, не говоря о нарушениях микроциркуляции в дистальных разветвлениях этого сосуда (Аронов Д. М., Лупанов В. П., 2011).

Атеросклеротические бляшки могут быть стабильными и нестабильными. Крайнюю тревогу должны вызывать нестабильные бляшки, для которых характерны рыхлость, изъязвление, а значит, опасность локального образования тромбов на их поверхности, отрыв фрагментов с угрозой эмболии в дистальные отделы сосудистого русла или массивный тромбоз сосуда в данном его отрезке.

Нестабильность чаще свойственна большим бляшкам, но полного параллелизма между размером бляшки и ее нестабильностью нет. R. Holdworth [et al.] (1995) нашли, что гетерогенные (потенциально нестабильные) бляшки встречаются при сужениях диаметра сосуда до 30 % – в 4,5 %, при стенозах на 30 – 50 % – в 22 %, при сужениях сосудистого просвета на 50 – 80 % – в 60 %.