Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга

Возьмем для примера здорового некурящего мужчину 40 лет, правильного телосложения (рост – 180 см, масса тела – 82 кг), ведущего активный образ жизни, без наследственной отягощенности по атеросклерозу. Для него нормальными могут считаться следующие показатели: общий ХС – 5,2 ммоль/л, ТГ – 1,3 ммоль/л, ХС ЛПВП – 1,3 ммоль/л, ЛПНП – 3,2 ммоль/л, коэффициент атерогенности при этом составит 3 ед.

. В этом ряду показателей только ХС ЛПВП соответствует идеальной норме для мужчины среднего возраста. Для больных с факторами риска ИБС или ЦВЗ или с проявлениями этих заболеваний желательно иметь более низкий уровень общего ХС, чем указано в предыдущем примере, т. е. при наличии признаков атеросклероза и его осложнений следует добиваться более низких значений ХС ЛПНП и коэффициента атерогенности.

У женщин, как указывалось, верхний предел нормы для общего ХС, и ХС ЛПНП выше, чем у мужчин, но у них более высокой должна быть и нижняя граница нормы для антиатерогенной фракции ЛП (ХС ЛПВП), которая определяется как 53 мг/дл или 1,35 ммоль/л (у мужчин этот показатель должен быть не ниже 1,05 ммоль/л или 41 мг/дл).

В последнее 10-летие принято исчислять липидные и др. биохимические показатели в миллимолях/литр, хотя в англоязычной литературе по-прежнему концентрацию липидов в плазме чаще указывают в мг/дл. Существуют коэффициенты перевода одних единиц в другие. Для перевода холестериновых показателей из мг/дл в ммоль/л надо поделить их значение на 39, например, 250 мг/дл соответствует 5,4 ммоль/л (если необходим обратный перевод, то величину ХС в ммоль/л следует умножить на 39). При переводе ТГ из одного исчисления в другое используется коэффициент «89». Значения ЛПОНП (ХС ЛПОНП) и ЛПНП (ХС ЛПНП) выводятся путем расчетов после биохимического определения общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП.

Если значение ТГ дается в мг/дл, то для получения величины ЛПОНП берется одна пятая часть от ТГ: например, при ТГ = 250 мг/дл значение ЛПОНП = 50 мг/дл. Если определение ТГ велось в ммоль/л, то коэффициент деления равен «2,2», т. е. при ТГ = 2,8 ммоль/л – содержание ЛПОНП = 1,3 ммоль/л.

Чтобы вычислить содержание ЛПНП (точнее, ХС ЛПНП), надо из величины общего ХС вычесть сумму ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП. Так, при общем ХС = 250 мг/дл, ХС ЛПВП = 40 мг/дл и ХС ЛПОНП = 50 мг/дл расчет ХС ЛПНП такой: 250 – (40 + 50) = 160 мг/дл. При расчетах в ммоль/л, если общий ХС

6,4 ммоль/л, ХС ЛПВП=1,03 ммоль/л и ХС ЛПОНП = 1,3 ммоль/л, то ХС ЛПНП = 6,4 – (1,03 + 1,3) = 4,1 ммоль/л.

Для оценки атерогенности липидного спектра крови удобно использовать дополнительный критерий – коэффициент атерогенности. Расчет этого коэффициента по А. Н. Климову очень просто сделать: надо взять разность между значениями общего ХС и ХС ЛПВП и поделить ее на величину ХС ЛПВП. Так, при общем ХС = 6,4 ммоль/л и ХС ЛПВП =1,03 ммоль/л коэффициент атерогенности рассчитывается как дробь, у которой в числителе разность (6,4–1,03), а в знаменателе 1,03, что будет выражаться как 5,2 ед. В норме этот показатель не должен превышать 2,5 ед.

1.3. Механизмы развития первичных ГЛП иди ДЛП

Современные представления о механизме развития гиперлипидемии были бы невозможны без блестящих работ J. Goldstein & М. Brown (1974–1977), за которые они были удостоены Нобелевской премии 1985 г.

Авторы открыли главный путь клеточного захвата ЛПНП: они описали специализированные рецепторы ЛПНП, которые способны включаться в мембраны печеночных и других соматических клеток и активно захватывать ЛПНП из омывающей их крови. Эти рецепторы синтезируются в клеточных органоидах, транспортируются к поверхности клеточной мембраны, где, захватывая ЛПНП, образуют комплекс «рецептор ЛПНП – ЛПНП». С помощью особого транспортного белка новообразованный комплекс перемещается от мембраны клетки вовнутрь, к ее органоидам, и подвергается в них переработке и утилизации.

Синтез рецепторов ЛПНП – саморегулирующийся процесс. Если клетка испытывает потребность в ХС, синтез рецепторов ЛПНП стимулируется, если же потребность в ХС в данный отрезок времени в клетке отсутствует, синтез рецепторов ЛПНП тормозится или прекращается. Иначе говоря, количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток непостоянно и зависит от насыщенности клетки ХС. Так протекает физиологический процесс обмена ХС при нормальном функционировании рецепторов ЛПНП, внутриклеточных транспортных белков, перемещающих рецепторы ЛПНП к клеточной мембране, и комплексов «рецептор ЛПНП + ЛПНП», переносящихся от мембраны внутрь клетки.

Если синтез рецепторов ЛПНП или транспортирующих их белков будет нарушен, возникнут проблемы с захватом ЛПНП из периферической крови, что повлечет за собой накопление ЛПНП в плазме крови, т. е. вызовет ГХС.

Следует заметить, что нормальный захват ЛПНП их рецепторами обеспечивается только в том случае, если строение самих ЛПНП будет правильным. Если же структура ЛПНП окажется неправильной (нестандартной), то связь с нормальными рецепторами крайне затрудниться, что тоже приведет к ГХС.

Необходимо коснуться здесь и антиатерогенной фракции липидов – ЛПВП, которые синтезируются в печени и в стенке тонкой кишки. Только что синтезированные (насцентные) ЛПВП имеют дисковидную форму и содержат только неэстерифицированный или свободный ХС. Под действием фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) свободный ХС в этих частицах превращается в эстерифицированный. По мере эстерификации ХС ЛПВП-частицы созревают и приобретают сферическую форму, после чего их обозначают как ЛПВП-2 и ЛПВП-3. Только на этом этапе ЛПВП приобретают способность забирать с поверхности периферических клеток ХС и транспортировать его в печень.

При достаточном количестве нормально функционирующих ЛПВП-частиц и физиологическом процессе захвата этих частиц печенью (в гармонии с правильно функционирующими рецепторами ЛПНП) обеспечивается нормальный холестериновый обмен между печенью, плазмой крови и периферическими тканями.

1.4. Типы генетически обусловленных дислипидемий

Все первичные ДЛП имеют генетически обусловленную природу. Однако надо дифференцировать классические семейные формы ГХС или ДЛП (моногенные ГЛП) и такие формы ГХС или ДЛП, которые связаны лишь с наследственным предрасположением к этой патологии (полигенные ДЛП). Развитие последних во многом зависит от факторов внешней среды – условий питания, физической активности, некоторых сопутствующих заболеваний (метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение и др.).

Классические семейные формы ДЛП (моногенные), как правило, проявляются с детского возраста, когда один или оба родителя являются носителями «главного» для данной патологии мутантного гена. Подобный ген играет ведущую роль в «ансамбле» генов, участвующих в обмене липопротеидов. Эти гены призваны регулировать продукцию и структуру одного из стержневых липопротеидов (ЛП) или строение и функцию специализированных липопротеидных рецепторов, либо белковых транспортеров, иногда – ферментов, осуществляющих их синтез или расщепление.

Мутантный ген чаще передается от одного из родителей, т. е. дефект носит характер гетерозиготного. Гораздо реже встречаются случаи, когда мутантный ген наследуется от обоих родителей, т. е. дефект имеет гомозиготную природу. В этом случае патология проявляется в раннем детском возрасте и протекает очень тяжело.

Чтобы понять законы наследования, надо представлять, что для одних генетических дефектов характерно доминантное наследование, для других – рецессивное. Переданный наследнику доминантный ген рано или поздно обязательно проявится, хотя он унаследован от одного из родителей. Рецессивный ген проявится нарушениями в полную силу в том случае, если он унаследован от обоих родителей. Если рецессивный ген передан потомку только от одного из родителей, то наследник становится лишь носителем патологического гена. Чтобы такой ген проявил себя клинически, необходима «супружеская встреча» этого человека с другим носителем (носительницей) подобного же рецессивного гена. Только тогда у части их потомков болезнь проявит себя клинически. Гомозиготные «наследники» в таких семьях рождаются с частотой 25 %, гетерозиготные – (носители одного мутантного гена) – с частотой 50 %, наконец, 25 % потомков в таком браке могут не получить патологического гена и ничем не отличаться от лиц из здоровой популяции.

Приводим рисунок 2 (схема наследственной передачи семейной ГХС), который показывает путь передачи гетерозиготной доминантной мутации (лица мужского пола обозначены квадратами, лица женского пола – кружками). Носители мутантного гена семейной ГХС на этом рисунке имеют двуцветную характеристику.

В семьях, где один из родителей имеет доминантный мутантный ген (вызывающий ГХС), а второй родитель обладает здоровым набором генов, вероятность наследования патологического доминантного гена, как упоминалось, составляет 50 %. Иначе говоря, у половины потомков в таком браке можно ожидать рождения «гетерозигот» с семейной ГХС.

Итак, первичные ДЛП могут быть обусловлены одним «главным» мутантным геном (моногенные семейные ДЛП), причем мутации этого гена могут быть разными, т. е. они гетерогенны.

В большинстве случаев первичные ДЛП являются следствием взаимодействия нескольких нуклеотидных полиморфизмов в ансамбле второстепенных полигенов, участвующих в регуляции липидного метаболизма. Это полигенные ДЛП в семьях с наследственным предрасположением к ДЛП, к которому присоединяются неблагоприятные факторы внешней среды (например, избыток животных жиров и ХС в рационе и пр.) или отягощающие сопутствующие заболевания (метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение).

Рис. 2. Схема наследственной передачи семейной ГХС

Если появление ДЛП при моногенном семейном наследовании неизбежно, то развитие ДЛП при наследовании нуклеотидных полиморфизмов наступает необязательно.

1.4.1. Моногенные (семейные) ДАП

Рассмотрим вначале конкретные типы моногенных ДЛП.

Для наших широт наиболее типична семейная ГХС по причине дефицита или дефекта рецепторов ЛПНП в печеночных и других соматических клетках или их низкой функциональной активности (в связи с дефектом структуры). Следствие этого – накопление ЛПНП-частиц – основных носителей ХС – в циркулирующей крови.

При относительно частых гетерозиготных формах семейной ГХС (1 случай на 500 человек населения) уровень ХС крови у этих лиц обычно колеблется в пределах 8-10 ммоль/л (350–500 мг/дл). В редких случаях гомозиготной семейной ГХС (1 случай на 1 млн жителей) уровень ХС крови достигает 15–20 ммоль/л (650-1000 мг/дл).

Нуклеотидная цепь гена рецептора ЛПНП состоит примерно из 45 тысяч нуклеотидов. Надо полагать, что при ее построении вероятность «ошибки» или мутации довольно велика, причем эти «сбои» могут возникать в разных участках нуклеотидной цепи, способны «закрепляться» и наследоваться. Описано около 1500 вариантов мутаций, ведущих к семейной ГХС и вызывающих нарушение работы рецепторов ЛПНП.

Один из вариантов этой мутации довольно широко распространен среди восточно-европейских евреев – «ашкенази», предки которых были выходцами из Литвы, из-за чего мутация получила название «литовской». Интересно, что среди евреев испанского происхождения – давних жителей Средиземноморья (евреев-«сефардов») – «литовская» мутация не встречается.

Среди франко-канадцев и жителей ЮАР с голландскими корнями частота этого заболевания очень высока (1 случай на 100–300 человек), что получило название «эффекта основателя». Это объясняют тем, что в относительно ограниченной популяции заключаются в основном только «внутренние» браки, т. е. эта этническая группа почти не смешивается с более широкими слоями населения, что увеличивает шанс появления генетически обусловленной патологии.

Мутации семейной ГХС, связанные с дефектом гена рецепторов ЛПНП, возникают в одном из генетических локусов 19-й хромосомы.

Другой вариант семейной ГХС характеризуется нарушением структуры апопротеина В-100 – ключевого белка ЛПНП. В этом случае нормальные рецепторы ЛПНП плохо распознают ЛПНП и плохо связываются с ними, поскольку апо В-100 является лигандом (связующим звеном) рецепторов ЛПНП. Ген, контролирующий структуру апо В-100, локализуется во 2-й хромосоме. Мутация этого гена влечет за собой дефект апо В-100, что приведет к плохой эвакуации ЛПНП из циркулирующей крови. Это другой вариант семейной ГХС. Данный тип мутации чаще всего встречается среди народов, населяющих страны Западной Европы.

Оба описанных варианта семейной ГХС имеют характер доминантных мутаций.

Описан третий (редкий) вид семейной ГХС, который носит аутосомно-рецессивный характер (ARH). Мутация была обнаружена в одной ливанской семье и получила название «ливанской». Мутация локализуется в одном из генов 1-й хромосомы. Этот ген «отвечает» за синтез транспортного белка, переносящего комплекс – рецептор ЛПНП + ЛПНП – с поверхности печеночных клеток внутрь, к органоидам, которые должны утилизировать ЛПНП. Если указанный транспортный белок не способен переносить комплексы рецептор ЛПНП+ ЛПНП внутрь клетки, они скапливаются на мембране и блокируют дальнейшее связывание ЛПНП. Следствием этого будет задержка ЛПНП в периферической крови, т. е. ГХС.

Недавно открыт еще один – 4-й – вид моногенной аутосомно-доминантной мутации, тоже приводящей к семейной ГХС. Это результат мутации одного из генов 1-й хромосомы, контролирующего синтез фермента «пропротеин-конвертазы субтилизин-кексинового типа 9», обозначаемого как PCSK-9. В зависимости от особенностей своей структуры этот фермент может либо тормозить, либо стимулировать активность рецепторов ЛПНП. В том случае, когда продуцируется PCSK-9 с повышенным сродством к рецепторам ЛПНП, деятельность этих рецепторов будет угнетаться, что приведет к ГХС.

Интересно, что мутация этого фермента может оказаться и прямо противоположной той, что описана выше. В результате этого сродство PCSK-9 к рецепторам ЛПНП понизится, они (рецепторы ЛПНП) будут весьма активно работать, что вызовет снижение уровня ЛПНП и ХС крови. В этом случае можно говорить о мутации с положительным знаком, которая обеспечит устойчивость к развитию атеросклероза.

Известна также моногенная мутация, связанная не с ГЛП, а с дислипидемией (ДЛП) без ГХС, приводящая к распространенному атеросклерозу из-за очень низкого содержания в плазме крови антиатерогенной фракции – ЛПВП. Это редкое эндемичное заболевание – Танжерская болезнь, которая распространена на одном из островов в Западной Атлантике. Заболевание развивается вследствие гомозиготной мутации гена, локализованного в 9-й хромосоме и кодирующего синтез транспортного белка АВСА-1. Этот белок выполняет функцию специализированного внутриклеточного переносчика свободного ХС к ключевому апопротеину ЛПВП – апо А1. Если в организме возникает дефицит АВСА, блокируется образование зрелых, функционально активных форм ЛПВП. Помимо нехватки транспортного белка (АВСА-1), при Танжерской болезни значительно снижается также содержание апобелков А-1 и A-II – ключевых белков ЛПВП, без которых их синтез невозможен.

Дефицит ЛПВП-3 и ЛПВП-2 резко снижает обратный транспорт ХС с поверхности периферических клеток в печень. ХС задерживается в тканях, в том числе накапливается в сосудистой стенке, что ведет к образованию атеросклеротических бляшек, хотя ГХС при этом не развивается.

В литературе описаны и другие гомозиготные мутации, связанные с дефектами других белковых транспортеров, переносящих стерины, – это ABCG-5, ABCG-8. При нарушенной структуре этих белков выход стеринов из клеток резко затрудняется [К. Berge et al., 2000].

Как правило, такие дефекты сопровождаются повышенным всасыванием растительных стеринов [J. Horton et al., 2002], что приводит к сито-стеролемии, хотя ГХС отсутствует. Поскольку необходимых белковых переносчиков стеринов мало, в организме нарушается способность выделять стерины, которые постепенно накапливаются в печени. Это влечет за собой подавление синтеза рецепторов ЛПНП, что в дальнейшем тоже может вызвать ГХС.

Дислипидемические состояния, характеризующиеся избирательным снижением уровня ЛПВП (без ГХС и без ГТГ) встречаются довольно часто во всех регионах мира, хотя они не связаны с Танжерской болезнью. При гетерозиготном носительстве дефектного гена АВСА-1 Танжерская болезнь не развивается, но содержание ЛПВП-фракции бывает отчетливо сниженным, что делает таких людей подверженными атеросклерозу [М.Ю. Мандельштам, В. Б. Васильев, 2008]. Даже один патологический аллель гена, управляющего синтезом белка АВСА-1, может оказать отрицательное влияние на этот транспортный белок и сделать его недостаточно функциональным.

В некоторых случаях дефицит ЛПВП развивается как результат аномалии в строении генов, контролирующих синтез лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), участие которой необходимо для эстерификации свободного ХС. Этот дефект возникает как результат полигенной патологии при комбинации нескольких функционально значимых нуклеотидных полиморфизмов (в нескольких генетических локусах).

Еще один моногенный (генетически обусловленный) рецессивный дефект – причина редкой формы дислипидемии – абеталипопротеинемии. При этом типе ДЛП нарушается синтез апопротеина В, резко тормозится образование ЛПНП-частиц и снижается уровень ХС и ТГ крови. Хотя в этом случае исчезает почва для развития атеросклероза, развиваются серьезные нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы, поскольку при крайнем дефиците ЛПНП в первую очередь страдает трофика нервных клеток и их отростков.

Из других мало известных моногенных дефектов, связанных с развитием ДЛП, можно указать на мутацию гена, управляющего продукцией скевенджер-рецепторов. Функция этих клеточных образований печени заключается в том, чтобы захватывать возвращающиеся в печень ЛПВП, нагруженные ХС, который они принесли с периферии. Если функция скевенджер-рецепторов нарушена, ЛПВП плохо проникают в печень, их концентрация в периферической крови повышается, но функция парализуется, т. к. они нагружены ХС до предела и больше не могут выполнять свою антиатерогенную миссию [D. Osgood et al., 2003]. Уровень общего ХС крови при этом повышается. Таким образом, иногда приходится сталкиваться с больными, у которых ЛПВП много, но функционально они неактивны. Иначе говоря, встречаются индивиды с высоким содержанием ЛПВП-частиц, а их защищенность от атеросклероза находится на очень низком уровне.

Похожая ситуация возникает при генетически обусловленной недостаточности триглицеридлипазы, которая плохо расщепляет ТГ, не освобождает от них ЛПВП, что резко тормозит антиатерогенную функцию этих частиц [R. Hegele et al., 1991].

Плохая работоспособность ЛПВП может быть связана не только с их дефицитом, но с генетически обусловленной патологией (недостатком) переносящих липиды транспортных белков. Так, при недостатке такого транспортного белка, как СЕТР (переносит ХС-эстеры и ТГ), затрудняется мобилизация эстерифицированного ХС из ЛПВП, эти частицы укрупняются, перегружаются ХС и вместо акцепторов ХС становятся его донорами [ILLUMINATE, 2006]. При этом концентрация ХС ЛПВП в периферической крови доходит до 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) и выше. На этом примере еще раз можно убедиться в том, что не всегда высокое содержание антиатерогенной фракции липопротеидов (ЛПВП) в циркулирующей крови гарантирует защиту от атеросклероза. Одного такого больного мы наблюдали.