Ангел и убийца. Микрочастица мозга, изменившая медицину

Однако существует и четвертый вид глиальных клеток, к которому ученые почти не испытывали интереса в контексте нормальной мозговой функции: это микроглия.

– Люди просто не думали, что микроглиальные клетки имеют какое-то большое значение в здоровом развитии мозга, – объясняет Бет, оглядываясь в прошлое. Одним из разочарований Бет при попытках выращивать миелин в лаборатории стало то обстоятельство, что часто в чашках Петри он «загрязнялся» микроглиальными клетками.

– Микроглия портила мои эксперименты, – говорит она, иронично улыбаясь. – Эти клетки попадали в мои культуры или на предметные стекла биологических препаратов, когда я собиралась изучать под микроскопом другие клетки. Я стонала про себя: «О, нет, опять эта несносная мелкая микроглия!»

Бет Стивенс была не одинока в своем презрительном отношении к крошечным клеткам. В то время, когда финансирование исследований клеток мозга находилось на подъеме, микроглия оставалась единственным видом мозговых клеток, не входившим в круг интересов у неврологов. Когда ученые вообще говорили о микроглии, то обычно проклинали ее.

Все, что ученые тогда знали о них, можно было описать двумя словами. Эти клетки были крошечными (отсюда и приставка «микро» в названии), и они были неинтересными[20 - Микроглия впервые получила название и была описана в начале XX века Пио дель Рио-Ортегой, учеником знаменитого Сантьяго Рамон-и-Кахаля, который считался первым неврологом в мире. Когда Ортега впервые обратил внимание на эти клетки, он назвал их микроглией и объединил с тремя другими видами глии. Позже в XX веке ученые пристальнее изучили микроглию и ее роль при травме мозга и инфекциях, непосредственно затрагивающих мозговые ткани, таких как менингит. Доктор Маргарет М. Маккарти, исследовательница и профессор неврологии в медицинском колледже Мэрилендского университета, писала об этом следующим образом: «Микроглиальные клетки рассматривались только в контексте травмы или выполнения обычных уборочных работ, а в остальном считались «латентными». Они оставались инертными и не делали ничего, если не случалась травма». Никто не думал о микроглии в связи с функционированием здорового мозга или нормальным его развитием. (Прим. авт.)]. Судя по всему, микроглиальные клетки выполняли только одну функцию. Если нейрон умирал, они уносили его. Они также избавлялись от клеток, естественным образом отмиравших при старении. По сути, они были скромными мусорщиками и могильщиками. Роботами-домохозяйками, не более того.

И все-таки, Стивенс была поражена тем обстоятельством, что эти «досадные» маленькие клетки составляют значительную часть «населения» мозга: около одной десятой части от всех мозговых клеток. Несмотря на их количество, лишь немногие ученые обращали на них внимание или следили за их деятельностью, поэтому никто не подозревал об истинных способностях этих миниатюрных клеток.

– Это была неразгаданная тайна неврологии, – говорит она.

Бет Стивенс отметила про себя свои наблюдения и отложила их в долгий ящик.

Между тем она по-прежнему собиралась поступить в медицинский университет. Однажды, когда Филдс увидел, как она готовится к вступительным тестам, он сказал, что если она будет учиться в университете, ему придется найти кого-то другого на ее место.

– В тот момент я поняла, что не хочу никому отдавать мою работу, – говорит она. – Меня больше увлекала идея изучать жизнь под микроскопом в лаборатории, чем обследовать пациентов в клинике.

Более того, Бет Стивенс считала, что их работа когда-нибудь приведет «к новому пониманию развития болезней», которое с большой вероятностью поможет «предотвращать или лечить новые заболевания у пациентов». Она отозвала свои документы на поступление в медицинский университет и стала заведующей лабораторией у Филдса. С его помощью в 1994 году она начала работу над своей кандидатской диссертацией по неврологии в Мэрилендском университете.

Иногда за проведением экспериментов, управлением лабораторией и работой над кандидатской диссертацией Бет настолько забывала о времени, что «устраивала маленькую постель из одежды и спала на полу под столом для совещаний. Зато с утра можно было сразу проверить, как продвигаются мои эксперименты».

В 2003 году, почти через десять лет после поступления в лабораторию Филдса, Бет Стивенс защитила кандидатскую диссертацию по неврологии.

Маскировка под домохозяйку

В 2004 году Бет Стивенс пригласили продолжить ее научные исследования в лаборатории другого известного нейробиолога, – доктора Бена Барреса из Стэнфорда. Он считался ведущим мировым специалистом в исследовании глиальных клеток. Тогда он занимался в основном астроцитами и их воздействием на нейроны. Однако с недавних пор он тоже интересовался вопросом о реальных функциях микроглии в головном мозге. Его интересы вполне совпадали с интересами Бет. Кроме того, в профессиональном отношении для нее пришло время двигаться дальше; по выражению одного ученого, оставаться на том же месте после защиты кандидатской диссертации было равнозначно «карьерному самоубийству». Поэтому Бет и Роб, теперь уже супруги, собрали свои вещи и переехали на другой конец страны в Пало-Альто, штат Калифорния.

Примерно в то время исследователи разработали новый мощный метод наблюдения за мозгом и получения движущихся изображений в высоком разрешении. Он позволял увеличивать вид даже самых крошечных клеток до огромных визуальных проекций. Один исследователь выступил в лаборатории Барреса с докладом и продемонстрировал серию методов, которые дают гораздо лучший обзор клеток мозга. До этого момента Бет Стивенс не видела ничего подобного[21 - Доктор Аксель Ниммерьян, который представил эту работу (Доктор Аксель Ниммерьян, который представил эту работу. – A. Nimmerjahn, F. Kirchhoff, and F. Helmchen, «Resting Microglial Cells Are Highly Dynamic Surveillants of Brain Parenchyma in Vivo», Science 308, no. 5726 (May 27, 2005), 1314–18.), также работал под руководством Барреса. Ниммерьян был одним из первых ученых, запечатлевших микроглию в мозге живой мыши. По словам Барреса, это было «поворотным пунктом» в исследовании микроглии. (Прим. авт.)].

– Эти нейровизуальные исследования впервые показали микроглию в действии, – вспоминает Бет. – Мы вдруг смогли увидеть ее внутри мозга; у нас появился новый визуальный инструмент, позволявший вести наблюдение за ней.

Стивенс встает из-за стола, за которым мы беседуем, и подходит к компьютеру, чтобы показать на экране первую видеосъемку микроглии. Она наклоняется к монитору и указывает карандашом на клетки микроглии, танцующие внутри мозга. То, что я вижу, напоминает фотографии Млечного Пути, но как будто все звезды стали зелеными и кружатся большими скоплениями на фоне черного неба.

– Я была потрясена, когда впервые увидела это, – говорит Бет[22 - Хотя на изображениях невооруженному глазу видится, что сами микроглиальные клетки кружатся и перемещаются внутри мозга, в строгом научном понимании это означало наблюдение за микроглиальными «процессами». Проще говоря, это значит, что сами по себе микроглиальные клетки не особенно подвижны. Скорее, они распределяются по мозгу таким образом, что могут постоянно следить за самыми крошечными его частями. Когда щупальца микроглии тянутся к нейронам, они проверяют их состояние только в одном конкретном месте, а их тончайшие удлинения вытягиваются и втягиваются обратно с большой скоростью. Это сходно с передачей нейронных импульсов через синапсы, притом что сами нейроны не двигаются. (Прим. авт.)]. – Я наблюдала, как эти ярко-зеленые микроглиальные клетки перемещаются в мозге. Они были чрезвычайно активными. И если мозг испытывал шок, вроде травмы от удара, микроглия протягивала свои длинные щупальца прямо к этому месту. Я думала: «Ого, что же делают эти маленькие клетки? Они так подвижны! Они повсюду! Никакие другие клетки мозга так себя не ведут. Почему же мы так долго не обращали внимания на них?»

Общее происхождение

Между тем другие ученые тоже стали проявлять больший интерес к микроглии.

Исследователи из школы медицины Маунт-Синай в Нью-Йорке задавались вопросом: «Когда микроглия впервые появляется при развитии эмбриона?» Как выяснилось, очень рано. Она возникает из того же семейства стволовых клеток, из которых формируются белые кровяные клетки иммунной системы и лимфа. Однако вместо того, чтобы оставаться в теле, как они[23 - Но вместо того, чтобы оставаться в теле, как они… – F. Ginhoux, M. Greter, M. Leboeuf, et al., «Fate Mapping Analysis Reveals That Adult Microglia Derive from Primitive Macrophages», Science 330, no. 6005 (November 2010), 841–45. В своей недавней книге Владимир Малетич и Чарльз Рейсон рассказывают о том, что микроглия возникает на самом раннем этапе развития нервной системы, до формирования других глиальных клеток: «Фактически предшественники микроглии мигрируют из желточного мешка и присоединяются к развитию невральной трубки еще до появления клеток-предшественников астроцитов и олигодендроцитов… Раннее партнерство между нейронами и микроглией свидетельствует о ее ключевой роли в развитии мозга» См.: Vladimir Maletic and Charles Raison, The New Mind-Body Science of Depression (New York: W. W. Norton, 2017), 263.], на девятый день после зачатия микроглия поднимается вверх по кровотоку и проникает в мозг эмбриона, где и остается на протяжении всей жизни человека.

Иными словами, микроглия и белые кровяные клетки имеют одинаковую историю происхождения. Они являются близкими родственниками, но «штаб-квартира» микроглии находится в том органе, который издавна считался неприкосновенным для иммунной системы[24 - По мнению Маргарет Маккарти, Рио Ортега дал неудачное название микроглии, потому что микроглиальные клетки являются настоящими иммунными клетками. Остальная глия имеет совершенно иное происхождение и фактически является клетками нервной системы. По словам Маккарти, «микроглия – это не настоящая глия. Это не нервные, а иммунные клетки. Они – часть иммунной системы». (Прим. авт.)]. Это правда, что белые кровяные клетки не имеют доступа в мозг, но им это и не нужно, поскольку их родственники, микроглиальные клетки, уже следят за порядком на районе.

Только теперь ученые начали понимать, что микроглия выполняет функцию белых кровяных клеток для мозга.

Бет Стивенс приступила к тщательному изучению микроглии. Эти крошечные клетки выглядели головокружительно при увеличении.

Под мощным микроскопом отдельные клетки микроглии напоминали изящные древесные ветви с многочисленными гибкими побегами. Эти ветви непрестанно кружили по мозгу, выискивая малейшие признаки расстройств и неполадок. Когда микроглиальные клетки двигались мимо нейронов, они вытягивали и втягивали крошечные отростки, легко прикасаясь к каждому нейрону и как бы спрашивая: Как вы себя чувствуете? Все в порядке, или не очень? – словно врач, пальпирующий живот пациента или проверяющий рефлексы, постукивая по локтям и коленям.

Эти клетки действовали быстро.

– Мне не приходилось видеть, чтобы другие клетки действовали так целенаправленно, – вспоминает Бет. – Они не только составляют 10 % от всех клеток мозга; прямо сейчас, пока мы говорим, они обследуют каждый уголок нашего мозга. Например, если человек заинтересован тем, что он читает, то их активность только усиливается! Их ежедневная работа состоит в проверке систем. Как ведет себя этот нейрон? Что происходит с этим синапсом? О, там что-то происходит, – скорей туда, посмотрим, что случилось!

Стивенс была зачарована этими крошечными танцорами.

– Ни одна другая клетка в нашем мозге не может двигаться, определять ничтожные изменения и реагировать на них; сам этот факт казался мне невероятно увлекательным. И, как выяснилось, микроглия была изначально предназначена для этого.

В лаборатории Бена Барреса Стивенс приступила к работе над новым проектом. Она стала изучать процесс сокращения синапсов для формирования здорового мозга в ходе нормального развития. А именно, они с Барресом старались выяснить, какую роль иммунная система под названием система комплемента[25 - Система комплемента – комплекс защитных белков, включающий около 20 взаимодействующих компонентов, основной функцией которого является гуморальная защита организма от чужеродных агентов и реализация иммунного ответа. (Прим. пер.)] может играть в удалении лишних синапсов при развитии мозга.

В то время ученые знали, что система комплемента играет невероятно важную роль в организме. Когда в одном из органов умирает клетка или появляется патоген – инородное вещество или микроорганизм, – которому там не место, молекулы системы комплемента быстро помечают его для удаления. Потом иммунные клетки – в данном случае вид белых кровяных клеток, известный как макрофаги (от греческого «большие едоки»), – находят метку, окружают инородную клетку или патоген и уносят ее.

В человеческом теле макрофаги также играют большую роль при различных воспалениях и физических заболеваниях, особенно аутоиммунного типа. При активизации они могут вырабатывать массу воспалительных химических соединений, которые причиняют значительный ущерб. К примеру, при аутоиммунном заболевании они иногда заходят слишком далеко в своих усилиях по разрушению патогенов и начинают причинять вред соединительным тканям. Это наблюдается при таких болезнях, как ревматоидный артрит[26 - Это наблюдается при таких болезнях, как ревматоидный артрит. – A. Laria, A. M. Lurati, M. Marrazza, et al., «The Macrophages in Rheumatic Diseases», Journal of Inflammation Research 9 (February 2016), 1–11.], когда макрофаговые иммунные клетки разрушают хрящевую ткань.

Однако ранее не считалось, что система комплемента играет какую-то роль в здоровье и нормальном развитии мозга. В медицине преобладало мнение, что мозг не является иммунным органом, а потому иммунные клетки вроде макрофагов в нем не действуют. Поэтому Стивенс и Баррес были не вполне уверены, по какой причине исчезают синапсы.

Тем не менее ученые предположили, что, возможно, каким-то неизвестным образом система комплемента играет роль в определении того, какие синапсы мозга подлежат устранению в ходе нормального развития, а какие должны остаться.

Когда плод созревает в утробе, в развивающемся мозге возникает гораздо большее количество синапсов, чем это необходимо. Затем мозг должен избавиться от лишних для достижения хорошей синаптической связности, обеспечивающей сложную работу человеческой психики. В ходе этого процесса некоторые разновидности синапсов устраняются, в то время как другие сохраняются и даже укрепляются. Как в садоводстве, такая «стрижка» является полезным делом; без нее мозг не мог бы правильно развиваться.

Представьте дерево, которое непрерывно пускает все новые и новые ветви, пока не оказывается настолько угнетенным собственным ростом, что больше не может поддерживать здоровое существование. Такое дерево вскоре упадет или засохнет. То же самое относится к триллионам синапсов, которые возникают еще до появления ребенка на свет.

Бет Стивенс и Бен Баррес задавались вопросом: что, если комплементы помечают лишние синапсы и посылают от них химические сигналы «съешь меня», и тогда они разрушаются? Подобно тому, как в теле человека помеченные ими же клетки разрушаются макрофагами иммунной системы. Что, если это способ подготовки мозга к нормальному и здоровому развитию?

Они решили доказать (и впоследствии доказали), что так оно и есть. Когда комплементы помечали синапсы[27 - Когда комплементы помечали синапсы. – B. Stevens, N. J. Allen, L. E. Vasquez, et al., «The Classical Complement Cascade Mediates CNS Synapse Elimination», Cell 131, no. 6 (December 14, 2007), 1164–78.] сигналами «съешь меня», то эти синапсы исчезали из мозга, как по мановению волшебной палочки. Подумайте о том, как вы отмечаете электронные письма, которые хотите удалить. Сервер электронной почты распознает такие метки, и когда вы нажимаете на иконку корзины, они исчезают. Именно это увидели Стивенс и Баррес, когда наблюдали, что происходит с мозговыми синапсами, которые были помечены комплементами.

Их фундаментальная статья, опубликованная в 2007 году, вызвала резонанс в научном мире. Однако для Бет Стивенс это открытие отвечало лишь на один из множества ее вопросов. Какая причинно-следственная связь работала в данном случае? Что именно уничтожало помеченные синапсы и заставляло их исчезать? Возможно ли, что микроглия принимает участие в процессе, который предопределяет функцию мозга на протяжении всей жизни? Может ли она быть аналогом макрофагов в головном мозге, который реагирует на сигналы «съешь меня» и формирует структуру синаптических связей еще в утробе?

И, что не менее важно, думала Стивенс, может ли такая «стрижка» когда-либо выходить из строя?

Отсюда начался путь к очередному судьбоносному прорыву. Бет Стивенс задавалась вопросом: что, если этот процесс происходит не только во время развития мозга, но и может повторно активзироваться на более позднем жизненном этапе, уничтожая нужные и необходимые нейронные соединения и синапсы, что приводит к расстройствам и болезням в зрелом возрасте? Могут ли эти докучливые и почти бесполезные микроглиальные клетки на самом деле уничтожать крайне важные синапсы в мозге взрослого человека? Может ли иммунная клетка мозга (та самая, которой медицина решительно пренебрегала до сих пор) решать, какие синаптические связи должны сохраняться, а от каких нужно избавиться, и таким образом заниматься тонкой настройкой здоровья нашего мозга?

Пока Бет Стивенс занималась исследованием этих вопросов и стояла на пороге открытий, которые привели к пересмотру учебных программ медицинских колледжей, пациенты, лечащие врачи и психиатры оставались в полном неведении относительно поразительного научного прогресса в понимании человеческого мозга.

Одним из таких пациентов была Кэти Харрисон. В 2008 году (когда Бет Стивенс заканчивала свою докторскую у Бена Барреса) она защитила кандидатскую диссертацию по социологии и боролась с тяжелейшими психиатрическими симптомами, которые в разной степени опустошали ее жизнь как женщины, как профессионала и как матери.

Глава 2

Подняться на десять футов из сорокафутового колодца

В последний год обучения в аспирантуре, незадолго до получения кандидатской степени по социологии Кэти Харрисон достигла дна темного колодца, в который падала большую часть своей молодости.

Ее нервы были настолько измотаны стрессом из-за попыток угодить своему суровому научному консультанту, что Кэти начала время от времени видеть странные вещи.

Однажды она возвращалась из магазина в свою маленькую квартиру-студию и уронила на пол пакет с молодой морковью. Пакет порвался, и морковь рассыпалась по белому линолеуму. Когда Кэти посмотрела на пол, ей показалось, что она видит ползающих повсюду оранжевых тараканов.

Примерно в то же время ей стала постоянно слышаться неприятная музыка из соседней квартиры. Она подошла к двери, постучалась и попросила: