Неалкогольная жировая болезнь печени

Глава 4

Печень и обмен холестерина

Эволюционная роль холестерина заключается в том, что он служит каркасом клеточных мембран человека. Все цитоплазматические мембраны и мембраны органелл клеток млекопитающих и человека в основном состоят из фосфолипидов, гликолипидов и холестерина. Фосфолипиды являются пластичной, жидкой и фунциональной частью мембран, взаимодействуют с включенными в мембрану ферментами и рецепторами (рис. 12). Холестерин образует каркас клеточной мембраны, занимая свободное пространство между нерастворимыми в воде хвостами фосфолипидов и не позволят им изгибаться. Мембраны с низким содержанием холестерина – более гибкие и функционально активные, с высоким содержанием холестерина – более жесткие и инертные. Свободный (не этерифицированный и не связанный с липопротеидами) холестерин может свободно проникать в клеточные мембраны и образовывать эфиры с жирными кислотами, входящими в состав фосфолипидов, нарушая их функциональное состояние. Именно образование этого резервного компартмента холестерина, как и дефицит эссенциальных фосфолипидов, приводит к снижению вязкости и текучести, «старению» клеточных мембран и коррелирует с выраженностью атеросклероза. Таким образом, борьба с излишками холестерина в тканях и циркуляцией свободного холестерина в плазме для человека является эволюционной задачей, которую здоровый и молодой организм успешно решает путем его этерификации, включения в ЛПВП и транспортировки в печень для утилизации.

Рис. 12. Виртуальная модель цитоплазматической мембраны клетки человека

Рис. 13. Формула холестерина. Холестерин обеспечивает стабильность клеточных мембран в широком интервале температур. Он необходим для выработки витамина D, стероидных и половых гормонов, а также для деятельности синапсов головного мозга и иммунной системы, включая защиту от рака

В 1769 году Пулетье де ла Саль из желчных камней получил плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В 1815 году Мишель Шеврёль также выделил это соединение и назвал его холестерином («холе» – желчь, «стерин» – жирный). Однако формулу и химические свойства холестерина установил Антуан Франсуа де Фуркруа. Холестерин и фосфолипиды (98 % их – фосфатидилхолин) составляют липидный комплекс желчи.

В сухом остатке желчи фосфатидилхолин (ФХ) составляет 22 %, а ХС – 4 %. В сутки через каналикулярную мембрану гепатоцита путем активного транспорта переносчиком фосфолипидфлиппазой (MDR3) или в составе фосфолипиднохолестериновых пузырьков и мицелл переносится 1,8–8,2 г ФХ. В кишечнике ФХ желчи расщепляется до лизофосфолипидов и реабсорбируется. Основная функция ФХ заключается в солюбилизации практически нерастворимого в воде ХС путем формирования ядра устойчивых простых (ФХ + холестерин, диаметр до 3 нм) или смешанных мицелл (ФХ + холестерин + желчные кислоты, диаметр 3–6 нм), а также везикул (ФХ + холестерин + желчные кислоты, диаметр 25-130 нм).

Рис. 14. Растворимость холестерина в желчи

Потребность в холестерине в организме и печени зависит от активности человека – настройки симпато-адреналовой системы – человеку холестерин жизненно необходим для синтеза прогестерона, стероидных и половых гормонов, деятельности синапсов головного мозга, выработки витамина D. При стрессе и длительном напряжении в организме печень синтезирует много холестерина, который не весь расходуется на синтетические процессы и остается в виде эфиров в цитоплазме гепатоцита. Кроме того, длительное физическое и нервно-психическое напряжение может создать избыток холестерина в тканях преимущественно в форме ЛПНП. Высокое содержание (> 2 %) холестерина в пище также увеличивает фракцию ЛПНП и ЛПВП. При высоком содержании холестерина в пище синтез эндогенного холестерина в печени и других тканях ингибируется по механизму обратной связи.

В норме утилизация избытка холестерина касается только ЛПНП. Захват печенью циркулирующих в плазме ЛПНП – процесс активного транспорта через синусоидальную мембрану гепатоцита. После захвата ЛПНП скавендер-рецепторами гепатоцита они транспортируются в лизосомы, где из них высвобождается свободный холестерин, который используется для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов и нейтральных стероидов или секретируется в желчь. Активная экскреция в желчь является основным физиологическим способом выведения избытков холестерина у человека (рис. 15). В сутки у человека образуется 500-1000 мл желчи. При относительно постоянном дебите желчи из организма человека в норме выводится до 1 г продуктов метаболизма холестерина в сутки.

Рис. 15. Транспорт основных метаболитов в печени (по Marschall HU, Einarsson С, 2007)

Приблизительно половина этого количества экскретируется с фекалиями после превращения в желчные кислоты, оставшаяся часть представляет собой нейтральные стероиды. Холестерин секретируется в желчь активно, в желчные канальцы его переносит специальный насос ABCG5/8 (25). Поскольку холестерин не растворим в воде, его удержание в жидкой фракции желчи прямо зависит от концентрации эмульгирующих его желчных кислот и эссенциальных фосфолипидов – преимущественно ФХ, который обеспечивает его растворимость путем образования мицелл. При недостатке желчных кислот образуются более крупные частицы – везикулы, состоящие из лецитина и холестерина. При недостатке ФХ происходит кристаллизация холестерина и образуется желчный камень. Дефицит ФХ в желчи возникает при низком поступлении эссенциальных фосфолипидов или основной функциональной части – незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в рационе питания. Относительный дефицит эссенциальных фосфолипидов также создается при их высоком потреблении гепатоцитами или другими тканями организма в печени при хронических воспалительных заболеваниях или интоксикациях, в частности, при хронической алкогольной интоксикации. Секреция в желчь холестерина, желчных кислот и ФХ – это энерго- и взаимозависимый, сложный процесс, который может нарушаться при первичном токсическом и аутоиммунном поражении гепатоцитов и холангиоцитов, а также лекарственном или инфекционном холестазе. Увеличение содержания холестерина в желчи форсирует синтез и секрецию в желчь эссенциальных фосфолипидов и базовых желчных кислот, без которых в желчи невозможно поддержание холестерина в растворимой форме и последовательно приводит к увеличению содержания всех этих веществ в тонкой кишке, крови воротной вены и фекалиях.

Рис. 16. Схема энтерогепатической циркуляции желчных кислот

В процессе пассажа химуса по ЖКТ на всем протяжении кишечника всасывается до 90 % «съеденного» холестерина и реабсорбируется около 98 % желчных кислот и около 50 % холестерина, экскретированного с желчью. Оставшееся количество под действием микрофлоры толстой кишки превращается в стеролы, либо выводится с фекалиями, потому что связано с плохо растворимыми желчными кислотами (например, с литохолевой). Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот протекает настолько эффективно, что суточная потеря желчных кислот с фекалиями составляет не более 500-1000 мг. Для восполнения потери первичные желчные кислоты – у человека холевая и хенодезоксихолевая кислоты – посредством фермента 7?-гидроксилазы (СУР7А1) постоянно синтезируются из холестерина в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, конъюгируются с глицином или таурином и активно секретируются в желчные канальцы (рис. 15). При помощи CYP7a в гепатоцитах из холестерина ежедневно синтезируются около 500 мг новых желчных кислот взамен тех, что были выведены с фекалиями (около 5 % общего пула). Этот метаболический путь является основным не только для синтеза желчных кислот, но и для утилизации избытков холестерина, поскольку приводит к утилизации около 80 % холестерина, циркулирующего в плазме (рис. 17).

Вторичные и третичные желчные кислоты: дезоксихолевая, литохолевая (около 1 % от общего пула желчных кислот) и урсодезоксихо-левая (< 3 % от общего пула желчных кислот) кислоты (УДХК) образуются из первичных желчных кислот под действием бактерий в толстой кишке и также частично реабсорбируются. Этот процесс тонко регулируется по механизму обратной связи – желчные кислоты синтезируются в гепатоците в точном соответствии с их потерей с фекалиями в энтерогепатической циркуляции. Интересно, что синтез желчных кислот более активно протекает в гепатоцитах III зоны печеночной дольки. Напротив, желчные кислоты, реабсорбируемые из кишечника и плазмы, концентрируются в гепатоцитах перипортальной зоны [36].

При увеличении потребности в синтезе нового холестерина в гепатоците активируется ген, кодирующий активность ключевого фермента ГМГ-КоА-редуктазы (рис. 17). Синтез первичных желчных кислот резко уменьшается. Это приводит к уменьшению секреции желчных кислот в желчь и снижению растворимости холестерина в желчи, притом что его концентрация в желчи увеличивается. В общем смысле этот механизм всегда сопутствует прогрессирующему атерогенезу, пожилому возрасту и терапии статинами. Таким образом, неудивительно, что у европейцев с сердечно-сосудистой патологией частота ЖКБ в 1,5 раза превышает среднюю во взрослой популяции, а в возрасте старше 71 года ЖКБ болеют около 14,3 % населения Европы и чаще – мужчины с ССЗ [36]. У представителей некоторых рас и этнических групп возможно также генетически детерминированное увеличение активности ГМГ-КоА-редуктазы: например, известна зависимость частоты ЖКБ от степени экспрессии американо-индейского гена. Накопление холестерина в гепатоцитах также может происходить при DOWN-регуляции CYP7a/