Фармакология с рецептурой

3) амебиаза с поражением кишечной стенки, печени (абсцессы), внекишечной локализацией – нитроимидазолы подавляют активные формы паразита, но не действуют на цисты, в связи с чем они должны обязательно сочетаться с антипротозойными препаратами, убивающими цисты;

4) трихомонадного вагинита и уретрита – метронидазол назначают внутрь, а женщинам в форме свечей или вагинальныхтаблеток, обычноразвсуткинаночь;

5) лямблиоза – метронидазол относят к числу наиболее эффективных препаратов, поэтому лечение обычно проводят коротким курсом в 5 дней и относительно небольшими дозами (250 мг взрослому трижды в день);

6) инфекционных поражений кожных покровов (пролежни, трофические язвы, труднозаживающие раны и ожоги, угри и др.) – одним из самых частых и устойчивых к лечению этиологических факторов являются анаэробы (поверхность здоровой кожи анаэробы заселяют в 10 раз обильнее, чем другие сапрофитные микроорганизмы);

7) желудочных и дуоденальных язв с целью уничтожения одного из факторов их патогенеза – аэробных кислотоустойчивых микробов Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии язвенной болезни).

Курс лечения метронидазолом и его аналогами не должен превышать 10 дней для взрослых и 5 дней для детей. Лишь при тяжелых инфекциях с доказанной анаэробной микрофлорой курсы могут быть продленными. Нитроимидазолы могут вызывать фотосенсибилизацию (повышение чувствительности к УФ-облучению), кроме того, они обладают тетурам-подобным действием (см. Спирт этиловый ). В связи с последним необходим полный отказ от алкоголя во время проведения курса и в последующие 5 – 7 дней.

Побочные эффекты метронидазола и других препаратов группы немногочисленны и при правильном дозировании возникают редко. Возможны (до 5 % случаев) преходящие диспептические эффекты: тошнота, редко рвота, потеря аппетита, металлический вкус во рту, неприятные ощущения в эпигастрии. Они обычно проходят через 1 – 3 дня и не требуют прекращения приема. Могут наблюдаться побочные реакции ЦНС: головная боль, головокружения, сонливость, нарушения координации (не рекомендуют водить транспорт), угнетение настроения, парестезии, миалгии. Эти реакции быстро проходят после прекращения курса и не требуют специального лечения. Аллергические реакции на нитроимидазолы возникают весьма редко: сыпи, лихорадка, лейкопения.

Противопоказания к применению нитроимидазолов. Препараты нельзя назначать беременным в I триместре; в последующие триместры – только по жизненным показаниям. На время приема и в последующие 3 – 5 дней прекращают кормление грудью. Препараты противопоказаны при аллергических реакциях на них; это противопоказание считают относительным при тяжелых, угрожающих жизни анаэробных инфекциях, не поддающихся иной терапии. Вопросы взаимодействия нитроимидазолов с другими лекарствами отражены в инструкциях и должны учитываться.

205 ОКСИХИНОЛИНЫ И ХИНОЛОНЫ

В недалеком прошлом эти препараты подразделялись на подгруппы (производные 8-оксихинолина, 4-оксохинолина, нафтиридина) и включали довольно много представителей. Сейчас большинство препаратов выведено из широкого применения из-за высокой токсичности и появления более активных и значительно менее опасных лекарств. Реально используют два препарата, которые являются весьма популярными уроантисептиками (нитроксолин, налидиксовая кислота). Преобладающими возбудителями здесь являются грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, клебсиеллы, протей, дизентерийная палочка, энтеробактер и др.).

Именно на грамотрицательную флору эти препараты действуют значительно сильнее; для лечения инфекций той же локализации, вызванных грамположительными микробами (стафилококком и др.), необходимо создание высоких концентраций препаратов, часто выходящих за границы терапевтических доз.

Все оксихинолины и хинолоны обладают одинаковым механизмом действия: они блокируют бактериальную ДНК-гиразу – фермент, обеспечивающий закручивание в суперспираль и раскручивание «упакованной» спирали ДНК, что необходимо для реализации генетической информации в синтезах РНК и белков, для воспроизведения (редупликации) ДНК в процессе клеточного деления. Хинолоны проявляют бактериостатическое и бактерицидное действие. При довольно широком спектре действия недостатком их является сравнительно быстрое развитие резистентности бактерий в результате мутаций – снижается способность ДНК-гиразы реагировать с хинолонами или проницаемость для них микробной оболочки. Резистентность быстрее вырабатывается у синегнойной палочки, серраций, стафилококков. По ходу лечения возможна суперинфекция природноустойчивыми видами и штаммами, приобретшими резистентность в процессе терапии.

Нитроксолин (5-НОК) и налидиксовая кислота (невиграмон, неграм и др.). Оба препарата хорошо всасываются в ЖКТ и быстро выводятся почками в основном в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в мочевыводящих путях, что и определяет целесообразность их использования в качестве уроантисептиков. Выпускаются в дражированных таблетках: нитроксолин по 0,05, а налидиксовая кислота – в таблетках и капсулах по 0,5. Принимают их 4 раза в день во время еды, или, запивая молоком, в средних суточных дозах взрослым 0,4 и 2 г соответственно. Курсы лечения в среднем 1 – 2 недели. Дозировки для детей приводятся в справочниках и инструкциях.

Налидиксовая кислота практически неактивна против грамположительной и анаэробной флоры, но высокоэффективна против аэробной грамотрицательной (кишечной, дизентерийной, тифо-паратифозных палочек, клебсиелл, протея и других наиболее частых возбудителей инфекций мочевыводящих путей). Нитроксолин активен и против грамположительной микрофлоры (включая стафилококков), трихомонад, многих патогенных грибов (дрожжевых, плесневых и др.), но на грамотрицательную микрофлору действует все же сильнее.

Оба препарата назначают при острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит и др.), а с профилактической целью – при операциях на почках и мочеполовых путях. Препараты активны при инфицировании антибиотико- и сульфаниламидоустойчивыми возбудителями. Не следует сочетать с нитрофуранами и назначать больным с почечной недостаточностью (при острой необходимости – специальная коррекция доз). И нитроксолин и налидиксовая кислота переносятся достаточно хорошо, но могут вызывать диспептические явления (чувство дискомфорта, потеря аппетита, тошнота и пр.), в редких случаях – типичные аллергические проявления (кожные сыпи, лихорадка, эозинофилия и пр.), фотосенсибилизация. Налидиксовая кислота противопоказана в первые 3 месяца беременности (нитроксолин – в последние месяцы), детям до двух лет, больным эпилепсией, при недостаточности функций печени.

В ряду хинолонов значатся также оксолиновая кислота (грамурин) и пепимедовая кислота (палин). По спектру антимикробного действия, показаниям и противопоказаниям к применению, побочным эффектам они существенно не отличаются от налидиксовой кислоты.

ФТОРХИНОЛОНЫ

Препараты этой группы быстро завоевали популярность в мире благодаря сильному противомикробному действию (их эффективные концентрации часто ниже, чем антибиотиков), широкому спектру его, легкодостижимому бактерицидному эффекту, низкой токсичности. Механизм действия такой же, как у нефторированных хинолонов. Аналогичный фермент (ДНК-гираза) в клетках человека структурно отличен от фермента микробов и не взаимодействует с фторхинолонами. Это объясняет высокую избирательность действия препаратов на микробы. Фторхинолоны сильнее подавляют грамотрицательные микроорганизмы, в том числе синегнойную палочку, серрации, группу бактерий кишечной палочки и др. Для подавления грамположительной флоры, внутриклеточных микроорганизмов (хламидии, легионеллы, некоторые микобактерии и др.) требуются более высокие концентрации препаратов в крови и тканях, но и они достижимы при приеме обычных терапевтических доз. Устойчивы к фторхинолонам спирохеты, фекальные энтерококки, анаэробы.

Фторхинолонов довольно много, причем число их имеет тенденцию к увеличению. Наиболее широко применяются офлоксацин (офлин), пефлоксацин (абактал, пефлоцин), норфлоксацин (нолицин), ципрофлоксацин (ципробай, ципроквин). Достоинством фторхинолонов является сохранение эффективности в отношении микробов, полирезистентных к другим химиотерапевтическим средствам. Существенным недостатком их является высокая стоимость.

Все они выпускаются в дражированных таблетках, а пефлоксацин и ципрофлоксацин также в ампулах для парентерального введения.

Фармакокинетика фторхинолонов отличается от судьбы в организме нефторированных хинолонов. После перорального приема все они хорошо всасываются в ЖКТ и создают действующие концентрации в тканях и жидкостях, проникают внутрь клеток, через плаценту и в женское молоко (через ГЭБ лучше всех проникает пефлоксацин). Т

для разных препаратов группы колеблется в пределах 3 – 7 ч. В обычных средних дозах (400 – 600 мг) они достигают пиковых концентраций в сыворотке от 1 – 3 мкг/мл (ципрофлоксацин) до 10 мкг/мл (офлоксацин); сывороточные концентрации, необходимые для проявления бактерицидного эффекта в отношении грамотрицательной флоры, составляют 1 – 5 мкг/мл. Время сохранения терапевтической концентрации в крови для большинства препаратов порядка 12 ч, а для пролонгированных форм – 24 ч. Соответственно назначаются они 2 или 1 раз в сутки. Дозировки зависят от свойств конкретного препарата, тяжести и локализации инфекции, ее этиологии. Например, ципрофлоксацин принимают дважды в сутки в суммарной дозе от 200 – 500 мг до 1 – 1,5 г, а при особо тяжелом упорном течении инфекции лечение начинают с капельного вливания в вену разведенного раствора в дозах 0,4 – 1,2 г в два приема. Растворы фторхинолонов очень чувствительны к свету и готовят их только перед вливанием, а систему закрывают от света. Дозы офлоксацина примерно вдвое меньше. Всасывание препаратов нарушается двухвалентными ионами, в том числе в составе антацидов, в молоке. До 20 % принятых внутрь фторхинолонов метаболизируется в печени, остальная часть дозы выводится почками путем канальцевой секреции (угнетается конкурентами) и клубочковой фильтрации. При почечной недостаточности возможна кумуляция.

Показания к применению фторхинолонов. Препараты этой группы рекомендуют в качестве средств 1-го ряда при многих инфекциях или как альтернативу другим средствам при их малой эффективности. При этом главным аргументом в пользу фторхинолонов считают полирезистентность возбудителей к разным антибиотикам широкого спектра действия. Наиболее оправданными считаются следующие показания:

1) эмпирическая химиотерапия в отделениях реанимации и интенсивной терапии сепсиса, менингита, перитонита, остеомиелита; при наличии анаэробной микрофлоры назначают дополнительно метронидазол или клиндамицин, при выявлении синегнойной палочки – дополнительно аминогликозиды;

2) внутрибольничные и внебольничные пневмонии (непневмококковые), обострения хронического бронхита с теми же добавлениями;

3) профилактика и лечение операционных инфекций у больных с нейтропенией, онкологическими заболеваниями, иммунодефицитами;

4) осложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные грамотрицательной полирезистентной флорой, простатиты, гонорея;

5) кишечные инфекции – вспышки сальмонеллеза, шигеллеза, вызванные устойчивыми к другим антибиотикам бактериями; кампилобактериоз.

Побочные эффекты и осложнения. Фторхинолоны обычно удовлетворительно переносятся и осложнения редки. Чаще всего наблюдаются: диспептические явления в виде тошноты, анорексии, диареи, металлического вкуса во рту, рвоты; умеренные аллергические реакции в виде кожных сыпей, зуда, слезотечения, насморка; фотосенсибилизация; возможны осложнения со стороны ЦНС (головокружение, бессоница, головная боль, изменения настроения; редко при продолжительном приеме – преходящая анемия, тромбоцитопения.

Фторхинолоны не следует назначать детям до 7 лет (только по обоснованным жизненным показаниям), беременным, кормящим матерям. Несмотря на видимый широкий спектр рекомендаций (как препаратов I – II очереди), их нужно рассматривать все же как химиотерапевтические средства резерва. Основным направлением их использования являются инфекции разной локализации, вызванные полирезистентными грамотрицательными бактериями, синегнойной палочкой и стафилококками. Они обладают довольно длительным постантибиотическим действием; у разных представителей группы оно варьирует от 5 до 11 ч. Схемы применения во многом зависят от фармакокинетики конкретных препаратов и предпочтительного спектра их действия. Обычная продолжительность курсов лечения в зависимости от характера и податливости инфекции колеблется от 3 – 5 до 10 – 14 дней. Наиболее рациональным считают их комбинации с аминогликозидами, клиндамицином (или линкомицином, что хуже), метронидазолом. Не рекомендуют их сочетать с тетрациклинами, левомицетином, сульфаниламидами (исключая бисептол).

Противотуберкулезные средства

Химиотерапевтические вещества, подавляющие жизнедеятельность и рост кислотоустойчивых микобактерий – возбудителей туберкулеза.

До 1940-х гг. человечество не знало действительно эффективных противотуберкулезных средств, и диагноз «туберкулез» обычно означал для больного приговор. Положение в этой области медицины радикально изменилось в последние 50 лет. В 1944 г. из культуральной жидкости лучистого гриба был выделен стрептомицин, спустя два года открыта противотуберкулезная активность парааминосалициловой кислоты (ПАСК), а в 1952 г. – производных гидразида изоникотиновой кислоты. В 1970-е гг. стали использоваться рифампицин и этамбутол. Были разработаны эффективные схемы лечения туберкулеза, что позволило сделать прогноз о скором искоренении этого заболевания в отдельных регионах и даже на земном шаре. Однако этот прогноз не оправдался, и в последнее время наблюдается рост числа заболевших во многих развитых и особенно развивающихся странах. По данным ВОЗ, сейчас в мире насчитывается более 20 млн больных активной формой туберкулеза; в год они инфицируют от 50 млн до 100 млн человек (главным образом детей). Ежегодно умирает 3 млн больных, из них более 80 % в развивающихся странах. Эти цифры очень приблизительны и, возможно, устарели, т. к. в мире (в том числе в РФ) отмечают резкий рост заболеваемости, причем часто вызываемой бациллами с прочно выработанной полирезистентностью ко всем наиболее эффективным препаратам.

Арсенал противотуберкулезных средств включает синтетические вещества и антибиотики. Они различаются по силе действия на микобактерии и переносимости. Последнее особенно важно, поскольку лечение туберкулеза является длительным.

Классификация современных противотуберкулезных средств и тактика их применения построены на основе рекомендаций Международного союза борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких (1997) и Центрального НИИ туберкулеза РАМН (1997). Согласно этим рекомендациям, выделяют несколько групп препаратов.

А. Наиболее эффективные – синтетический препарат изониазид и антибиотик рифампицин.

Б. Препараты умеренной эффективности – синтетические препараты этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид; антибиотики стрептомицин, канамицин, флоримицин (виомицин), циклосерин.

В. Менее эффективные синтетические препараты – парааминосалициловая кислота (ПАСК) и тибон (тиоацетазон). В последние годы они практически вышли из применения.

Однако приведенными выше препаратами сегодня не ограничивается арсенал противотуберкулезных средств. В зависимости от силы и надежности действия на разные популяции микобактерий и переносимости больными (особенно важно, поскольку лечение является длительным) все реально применяемые сегодня препараты принято делить на три группы (линии, ряды) (табл. 10).

Таблица 10

Рабочая классификация противотуберкулезных средств

Противотуберкулезные средства неодинаково действуют на разные популяции микобактерий. Выделяют три популяции. Микобактерии первой популяции локализуются вне клеток, отличаются интенсивным обменом веществ в условиях хорошего обеспечения кислородом, высоким темпом роста в кислой среде. Именно они преобладают в острой фазе процесса и, в той или иной мере, подавляются всеми препаратами 1 – 2 линий, но наиболее надежное бактерицидное действие на них оказывают изониазид и рифампицин. Именно они составляют основу лечения активных форм туберкулеза независимо от локализации процесса (легкие, кости, почки, кишечник, оболочки мозга). Несмотря на относительно большую подверженность микобактерий этой популяции химиотерапевтическому воздействию, именно среди них чаще всего обнаруживаются резистентные и полирезистентные штаммы. Поэтому лечение сразу начинают приемом комбинации из 3 – 5 препаратов первой линии, а при высокой степени полирезистентности микобактерий присоединяют (или частично замещают компоненты) препараты двух других групп. На эту популяцию микобактерий оказывают наибольший бактерицидный эффект фторхинолоны и макролиды последних поколений. Еще одним достоинством комбинации изониазида и рифампицина является их способность существенно замедлять развитие резистентных микобактерий к разным противотуберкулезным препаратам.

Микобактерии второй популяции локализуются внутри клеток макроорганизма (преимущественно макрофагов) и характеризуются низким уровнем обмена веществ и медленно размножаются в кислой среде. Они более типичны для хронических форм туберкулеза. На эти микобактерии действуют пиразинамид, изониазид и рифампицин. Стрептомицин и другие аминогликозиды (канамицин, флоримицин и др.), циклосерин внутрь клеток не проникают и на внутриклеточную популяцию микобактерий существенного действия не оказывают.

Микобактерии третьей популяции также растут медленно; они типичны для казеозных очагов (каверны с распадом ткани). На них действуют только пиразинамид и рифампицин. Микобактерии последних двух популяций могут приостанавливать свой обмен веществ, деление и переходить в латентную («спящую») стадию. При ухудшении условий жизни больного, снижении иммунитета, возникновении сопутствующих инфекций и других заболеваний, микробактерии из латентной стадии (в ней они могут пребывать многие месяцы и даже годы, оставаясь «миной замедленного действия») вновь активируются и дают начало рецидиву, казалось бы, излеченного туберкулеза. Относительно надежное действие на дремлющие, «персистирующие» микобактерии (стерилизующий эффект) оказывают только рифампицин и пиразинамид.