Как микробы управляют нами. Тайные властители жизни на Земле

Хоанофлагелляты Кинг и полихеты Хэдфилда не только тонко настроены на присутствие микробов, но и кардинально ими изменены. Без бактерий дружелюбные хоаны навсегда остались бы одиночками, а личинки червей навсегда остались бы недоразвитыми. Эти примеры прекрасно показывают, насколько сильно микробы могут изменить тела животных или их родственников. И все же симбиозом в привычном нам значении эти отношения не являются. Полихеты не дают P-luteo поселиться у себя в организме и, насколько мы знаем, во взрослой форме никак с ними не взаимодействуют. Их отношения мимолетны. Они как туристы, что спрашивают прохожих, как куда-то пройти, и идут дальше. А вот другие животные формируют с микробами отношения более длительные и взаимозависимые.

Одним из таких существ является плоский червь Paracatenula. Это крошечное создание, обитающее по всему миру в донных осадках теплых океанских вод, доводит симбиоз до крайности. Половина его тела длиной в один сантиметр состоит из бактерий-симбионтов. Они ютятся в полости под названием трофосома, которая занимает до 90 % самого червя. Практически все, что находится за мозгом, – это или микробы, или их жилплощадь. Биолог Харальд Грубер-Фодика, изучающий плоских червей, описывает бактерий как двигатель и аккумулятор одновременно: они вырабатывают для червей энергию и запасают ее в виде жиров и соединений серы. Эти запасы и придают червю ярко-белый цвет. Они же питают самую необычную способность червя: Paracatenula – мастер регенерации[99 - Gruber-Vodicka et al., 2011; результаты исследования регенерации еще не опубликованы.]. Разрежьте его надвое – и обе половинки превратятся в полностью жизнеспособных животных. Задняя половинка даже отрастит себе голову и мозг. «Если их нарезать, получится десять червяков, – говорит Грубер-Фодика. – То же, наверное, происходит и в природных условиях. Они вырастают все длиннее и длиннее, один конец отделяется, и червей становится двое». Это умение полностью зависит от трофосомы, населяющих ее бактерий и запасенной ими энергии. Покуда в куске плоского червя достаточно симбионтов, из него может вырасти целое животное. Если симбионтов слишком мало, кусок погибнет. Это значит, что, вопреки очевидному, единственный неспособный к регенерации фрагмент плоского червя – это его голова, в которой нет бактерий. Хвост отрастит себе мозг, но мозг сам по себе не сможет заново вырастить хвост.

Партнерство Paracatenula с микробами типично для всего царства животных, включая нас с вами. Хоть у нас и отсутствуют чудесные способности плоских червей к исцелению, мы все же предоставляем микробам жилье в собственном теле и взаимодействуем с ними на протяжении всей жизни. В отличие от трубочных полихет Хэдфилда, чьи тела благодаря бактериям в окружающей среде перевоплощаются лишь однажды, наши тела непрерывно строятся и меняются обитающими в нас бактериями. Наши с ними отношения – это не разовая интрижка, а непрерывные разговоры по душам.

Мы уже знаем, что микробы влияют на развитие кишечника и других органов, однако, закончив с этим, они не станут отдыхать. Чтобы организм животного функционировал, нужно поработать. По словам Оливера Сакса, «нет ничего более важного для выживания и независимости организмов, будь то слоны или простейшие, чем поддержание неизменной внутренней среды»[100 - Sacks, 2015.]. А для поддержания как раз и необходимы микробы. Они воздействуют на отложение жира. Они помогают восполнять слои кожи и стенок кишечника, заменяя поврежденные и отмирающие клетки новыми. Они обеспечивают неприкосновенность гематоэнцефалического барьера – сети плотно прилегающих друг к другу клеток, пропускающих из крови в мозг питательные вещества и мелкие молекулы, но закрывающих туда доступ более крупным частицам и живым клеткам. Они даже влияют на беспрестанную реконструкцию скелета, во время которой появляется новая кость, а старая рассасывается[101 - В нескольких исследованиях показано, что микробы влияют на жировые отложения (B?ckhed et al., 2004), гематоэнцефалический барьер (Braniste et al., 2014) и костную ткань (Sj?gren et al., 2012). Другие исследования, относящиеся к этому вопросу, рассмотрели Fraune, Bosch, 2010.].

Однако лучше всего их постоянное воздействие заметно в иммунной системе – это клетки и молекулы, работающие вместе, чтобы защитить тело от инфекции и других угроз. Она запутана до неприличия. Представьте себе огромную машину Голдберга, состоящую из кажущегося бесконечным набора составляющих, которые друг друга контролируют, запускают и оповещают. Теперь представьте, что эту машину не доделали: каждая ее часть не закончена, неправильно подключена к другим, или этих частей меньше, чем нужно. Именно так выглядит иммунная система стерильного грызуна. Именно поэтому такие животные, как сказал Теодор Розбери, «крайне подвержены заражению, будучи неподготовленными к опасностям окружающего мира»[102 - Rosebury, 1969, с. 67.].

Это говорит о том, что геном животного предоставляет не все, что нужно для развития зрелой иммунной системы. Ей требуется участие микробиома[103 - И не просто какого-нибудь там микробиома. Деннис Каспер выяснил, что у стерильной мыши разовьется мощная иммунная система, лишь если в ее организм поступят микробы из организма другой здоровой мыши, а вот человеческий микробиом или даже крысиный не подойдут (Chang et al., 2012). Значит, определенные сообщества микробов коэволюционировали вместе с хозяевами, чтобы настроить их иммунитет оптимальным способом. Здесь даже вирусы замешаны. Кен Кэдуэлл заразил стерильных мышей штаммом норовируса, родственного тому, который нередко проклинают пассажиры круизных лайнеров, свешиваясь за борт. Грызуны начали вырабатывать большее количество белых кровяных клеток различных типов. Вирус вел себя словно богатый бактериями микробиом (Kernbauer et al., 2014).]. В сотнях научных статей о самых разных видах животных – о мышах, мухах цеце, рыбках данио-рерио – показано, что микробы определенным образом помогают формировать иммунную систему. Они воздействуют на создание целых классов иммунных клеток и на развитие органов, которые эти клетки производят и накапливают. Особенно они важны на первых этапах жизни, когда только что построенная машина-иммунитет приспосабливается к большому и злому миру. А когда она входит в рабочий ритм, микробы продолжают проверять, как она реагирует на угрозы[104 - О связи иммунитета и микробиома подробно рассказано в этих статьях: Belkaid, Hand, 2014; Hooper et al., 2012; Li, Mazmanian, 2010; Selosse et al., 2014. О важности микробов на раннем этапе жизни: Olszak et al., 2012.].

Взять, например, воспаление – это защитная реакция, при которой иммунные клетки устремляются к месту ранения или заражения и приводят к опухлости, покраснению и повышению температуры. Оно необходимо для защиты тела от угроз, без него нас бы изрешетили инфекции. Однако оно становится проблемой, когда разносится по всему телу, слишком долго не проходит или появляется по малейшему поводу: это может привести к астме, артриту и другим воспалительным и аутоиммунным заболеваниям. Поэтому воспаление должно вызываться лишь тогда, когда надо, и при этом тщательно контролироваться. Его подавление столь же важно, как и инициирование. Микробы занимаются и тем и другим. Одни виды стимулируют производство воинственных воспалительных клеток, а другие отвечают за мирные и кроткие противовоспалительные клетки[105 - Дэн Литтман и Кенья Хонда выяснили, что сегментированные нитчатые бактерии могут спровоцировать реакцию иммунных клеток, участвующих в воспалении (Ivanov et al., 2009). Хонда также показал, что бактерии Clostridia стимулируют противовоспалительные клетки (Atarashi et al., 2011).]. Работая вместе, они позволяют нам реагировать на угрозы подобающе. Без них баланс исчезает – потому-то стерильные мыши и склонны как к инфекциям, так и к аутоиммунным заболеваниям: они не способны вызвать уместную иммунную реакцию, когда она так необходима, а в более спокойные времена не могут отразить неуместную.

Давайте на секунду остановимся и задумаемся, насколько это необычно. Привычный нам взгляд на иммунитет полон боевых метафор и воинственных словечек. Мы считаем его оборонительной силой, которая отличает свое (клетки нашего тела) от чужого (микробы и все остальное) и уничтожает последнее. Но сейчас мы понимаем, что микробы изначально формируют его и настраивают!

Рассмотрим всего один пример – широко распространенную кишечную бактерию Bacteroides fragilis, или B-frag. В 2002 году Саркис Мазманян установил, что именно этот микроб может исправить некоторые сложности с иммунитетом у стерильных мышей. Если точнее, то его присутствие восстанавливает нормальное количество Т-хелперов, важнейших иммунных клеток, которые объединяют остальных и управляют ими[106 - Чтобы понять, насколько это на самом деле важно, вспомните о ВИЧ. Его боятся именно потому, что он уничтожает Т-хелперы и в результате иммунная система человека перестает реагировать даже на слабых патогенов.]. Мазманяну даже не нужен был весь микроб. Он выяснил, что всего одна сахарная молекула в его стенке – полисахарид А (PSA) – сама по себе способствует росту количества Т-хелперов. Так в первый раз было доказано, что один-единственный микроб… нет, одна-единственная микробная молекула способна исправить определенную иммунную проблему. Позже научная группа Мазманяна выяснила, что PSA может препятствовать появлению воспалительных болезней – например, поражающего кишечник колита и поражающего нервные клетки рассеянного склероза – и даже лечить их, по крайней мере у мышей[107 - Первое исследование Мазманяна, посвященное B-frag и полисахаридам А: Mazmanian et al., 2005. Бывшая сотрудница лаборатории Джун Раунд принимала участие в более поздних исследованиях: Mazmanian et al., 2008; Round, Mazmanian, 2010.]. Эти болезни возникают при слишком острой иммунной реакции, а PSA несет здоровье через умиротворение.

Однако вспомните, что PSA является бактериальной молекулой – если следовать здравому смыслу, именно ее иммунная система должна считать угрозой. По идее, PSA должен провоцировать воспаление. На деле он, наоборот, его подавляет и успокаивает иммунную систему. Мазманян называет его симбиотическим фактором – химическим посланием от микроба к хозяину, в котором говорится: «Я иду с миром»[108 - B-frag обитает не в каждом кишечнике. К счастью, она – лишь одна из миллионов бактерий с похожими качествами. Венди Гарретт выяснила, что большинство из них производят одни и те же вещества – например, короткоцепочечные жирные кислоты, которые стимулируют ту часть иммунной системы, что отвечает за подавление воспалений (Smith et al., 2013b).]. Это свидетельствует о том, что иммунная система не приучена с рождения различать безобидных симбионтов и вредных патогенов. В данном случае ей помогает именно микроб.

Но как же при таком раскладе нам считать иммунную систему воинственным войском, помешанным на уничтожении микробов? Разумеется, все гораздо заковыристее. Иммунитет может вскипеть, разозлившись на собственное тело, – отсюда и появляются аутоиммунные болезни, такие как диабет первого типа и рассеянный склероз. А может тихонько булькать себе, не обращая внимания на бессчетное количество местных микробов, таких как B-frag. Думаю, иммунную систему будет лучше сравнить с командой лесничих в заповеднике – и та и другая управляют экосистемой. Их задача – держать под тщательным контролем количество обитающих в экосистеме видов и избавляться от вторгшихся захватчиков.

Но вот в чем изюминка: обитающие в нашем парке существа сами наняли лесничих. Они приучили своих защитников заботиться об одних видах и прогонять другие. И они постоянно выделяют вещества, такие как PSA, которые определяют, насколько лесничие бдительны и проворны. Иммунитет – это не просто средство для контроля микробов. Он и сам контролируется микробами, по крайней мере отчасти. Это еще один способ, с помощью которого наши множества нас берегут.

Если составить список всех видов в микробиоме, можно будет узнать, кто там живет. Если составить список всех генов этих микробов, можно будет выяснить, на что они способны[109 - Теоретически. На самом деле мы до сих пор не знаем, за что отвечает большая часть этих генов, но рано или поздно обязательно узнаем.]. А вот если составить список всех химических веществ, которые производят микробы, мы сможем сказать, чем эти виды на самом деле занимаются. Какие-то из этих веществ мы уже повстречали – например, симбиотический фактор PSA и две манипулирующие моллюсками молекулы MAMP, которые выявила Макфолл-Най. Существуют еще сотни тысяч подобных молекул – мы только приступили к изучению их функций[110 - Важность микробных продуктов метаболизма описывают Dorrenstein et al., 2014, Nicholson et al., 2012, Sharon et al., 2014.]. С помощью этих веществ животные общаются со своими симбионтами. Сейчас многие ученые пытаются подслушать, о чем они говорят, – и не только ученые. Молекулы, которые производят микробы, могут распространяться и вне организмов хозяев, доставляя сообщения по воздуху. Такие уведомления можно учуять в африканских саваннах.

Пятнистые гиены – самые общительные крупные хищники во всей Африке. В одном львином прайде может жить до дюжины особей, а в клане гиен – от 40 до 80. Они не находятся все в одном месте одновременно: на протяжении дня формируются и распадаются небольшие подгруппы. Потому-то гиен так интересно изучать биологам во время полевых исследований. «Можно наблюдать за львами в их естественной среде, но они все время лежат на месте, а можно несколько лет изучать волков и только находить помет или слышать вой, – рассказывает Кевин Тейс, поклонник гиен. – А вот гиены… у них и приветствия, и повторные принятия в клан, и сигналы лидерства и подчинения… Можно наблюдать за тем, как молодняк пытается выяснить свое положение в клане, или за тем, как пришедшие в клан самцы устраивают перекличку, чтобы понять, кто там есть. Их общественная жизнь гораздо более многогранна».

С этой многогранностью они справляются с помощью широкого ассортимента сигналов, в том числе химических. Пятнистая гиена расставляет задние лапы над стеблем высокой травы и выпячивает расположенную сзади пахучую железу, а затем трется ей о стебель, оставляя на нем тонкий слой пасты. Цвет может быть разным, от черного до оранжевого, а консистенция – от плотной до жидкой. А запах? «По-моему, она пахнет как перегной, но некоторые считают, что запах скорее напоминает чеддер или дешевое мыло», – делится Тейс.

Он уже несколько лет изучал выделения гиен, когда коллега вдруг спросил его, участвуют ли в создании запаха бактерии. Тейс вошел в ступор. Потом он узнал, что другие ученые выдвинули эту же теорию в 1970-х, утверждая, что в пахучих железах млекопитающих обитают бактерии, ферментирующие жиры и белки для производства воздушных молекул с сильным запахом. Различия среди этих микробов как раз могут объяснить, почему разным видам присущ свой характерный запах, – помните пахнущего попкорном бинтуронга из зоопарка Сан-Диего?[111 - Моча леопарда тоже пахнет попкорном. Когда будете кататься на джипе по саванне в Африке, имейте в виду: манящий аромат жареной кукурузы ничего хорошего не сулит.] Они же могут стать своеобразным бейджиком животного и разглашать информацию о его статусе или состоянии здоровья. А когда особи играют вместе, борются и спариваются, есть вероятность, что они обменяются микробами, что придаст им уникальный запах всей группы.

Эта гипотеза казалась логичной, но подтвердить ее долгое время было нелегко. Несколько десятилетий спустя у Тейса в распоряжении оказались последние методологические наработки генетики, и таких сложностей не возникло. За время работы в Кении он собрал образцы пасты из желез 73 находящихся под наркозом гиен. Секвенировав ДНК живущих там микробов, он открыл больше типов бактерий, чем все предыдущие исследователи, вместе взятые. Он же выяснил, что эти бактерии и производимые ими вещества различаются у пятнистых гиен и полосатых, у гиен из разных кланов, у самок и самцов, а также у способных к зачатию и бесплодных[112 - Theis et al., 2013.]. На основании этих различий он заключил, что паста была своего рода химическим граффити, рассказывающим, кто художник и к какому виду он принадлежит, сколько ему лет и готов ли он к спариванию. Маркируя стебли травы своими пахучими микробами, гиены оставляют свою подпись по всей саванне.

Однако гипотеза пока так и остается гипотезой. «Нужно попробовать управлять микробиомом пахучих желез, чтобы узнать, изменятся ли типы запаха, – рассказывает Тейс. – Потом нужно будет доказать, что гиены замечают изменения в запахе и реагируют на них». Другие ученые тем временем нашли нечто подобное в пахучих железах и моче других млекопитающих, включая слонов, сурикатов, барсуков, летучих мышей и просто мышей. Запах старого суриката отличается от душка детеныша. У слона-самца амбре совсем не такое, как у самки.

И наконец, мы. Подмышка человека во многом похожа на пахучую железу гиены – тоже теплая, влажная и с кучей бактерий. Каждый вид создает свой запах. Corynebacterium превращает пот в нечто с запахом лука, а тестостерон – в нечто с запахом ванили или мочи либо вообще без запаха, зависит от генов нюхающего. Несут ли эти запахи полезные сигналы? Видимо, да! Микробиом подмышек на удивление устойчив, как и наши соответствующие запахи. Все люди воняют по-своему – в одной серии экспериментов добровольцы смогли узнать людей по запаху их футболок, умудрившись даже различить однояйцевых близнецов. Возможно, мы, как и гиены, способны получать информацию друг о друге, лишь учуяв запах сообщений, посланных нам микробами. И речь не только о млекопитающих. Кишечные бактерии пустынной саранчи производят часть агрегационного феромона, который побуждает этих одиночных насекомых собраться в затмевающий небо рой. Кишечные бактерии рыжих тараканов отвечают за их отвратительную привычку собираться вокруг фекалий друг друга. А клопы-краевики Thasus neocalifornicus полагаются на симбионтов для создания феромона тревоги, с помощью которого они предупреждают друг друга об опасности[113 - Исследование пахучих желез: Archie, Theis, 2011; Ezenwa, Williams, 2014. Запах однояйцевых близнецов: Roberts et al., 2005; исследования саранчи, тараканов и клопов-краевиков: Dillon et al., 2000; Wada-Katsumara et al.; 2015, Becerra et al., 2015.].

Зачем животным для создания химических сигналов прибегать к помощи микробов? Тейс предлагает ту же причину, что и Ролз, Кинг и Хэдфилд: это неизбежно. Любая поверхность населена микробами, которые производят легкоиспаряющиеся вещества. Если эти вещества сообщают о том, что не помешает знать, – о поле, скажем, о силе или способности к размножению, – пахучие органы животных-хозяев могут развиться так, чтобы давать приют соответствующим микробам. В конце концов случайные намеки превращаются в мощные произвольные сигналы. Вполне вероятно, что микробы, создавая воздушные послания, воздействуют на поведение особей, находящихся вдалеке от их хозяина. И если это так, неудивительно, что они способны влиять на поведение животных, в которых, собственно, обитают.

В 2001 году нейробиолог Пол Паттерсон ввел беременным мышам вещество, имитирующее вирусную инфекцию и провоцирующее иммунную реакцию. Детеныши родились здоровыми, но по мере их роста Паттерсон начал замечать в их поведении любопытные странности. Мыши вообще не слишком любят открытые пространства, а эти – особенно. Они сильно пугались громких звуков. Они беспрестанно чистили себя или закапывали мраморные шарики. Они оказались менее общительными, чем другие мыши, и не шли с ними на контакт. Тревожность, монотонные движения, проблемы с общением: в своих мышах Паттерсон увидел отражение двух человеческих расстройств – аутизма и шизофрении. Эти сходства были вполне предсказуемыми. Паттерсон когда-то читал, что у женщин, подвергающихся во время беременности серьезным инфекциям вроде гриппа или кори, с большей вероятностью рождаются дети с аутизмом и шизофренией. Он решил, что иммунная реакция матери может как-то воздействовать на развитие мозга плода. Однако он не знал, как именно[114 - Lee et al., 2015; Malkova et al., 2012.].

Дошло до него несколько лет спустя, во время обеда с коллегой Саркисом Мазманяном, открывшим противовоспалительные способности кишечной бактерии B-frag. Вместе ученые осознали, что все это время смотрели на противоположные части одной и той же задачи. Мазманян выяснил, что кишечные микробы воздействуют на иммунную систему, а Паттерсон – что иммунная система влияет на развитие мозга. Оказалось, что мыши Паттерсона страдали от тех же проблем с кишечником, что и дети-аутисты: и те и другие в большей степени подвержены диарее и другим желудочно-кишечным расстройствам, и сообщества кишечных бактерий у них отклонялись от нормы. Возможно, заключили наши ученые, эти микробы каким-то образом воздействовали на поведенческие симптомы у людей и мышей? И возможно, вылечив желудочно-кишечные расстройства, можно повлиять на поведение?

Чтобы проверить эту гипотезу, ученые добавили B-frag в корм мышей Паттерсона[115 - Hsiao et al., 2013.]. Результаты превзошли ожидания. Грызуны начали более охотно разведывать новые места, почти избавились от склонности к монотонным движениям, стали более общительными и менее пугливыми. К другим мышам они все еще старались не приближаться, но все остальные проблемы, вызванные иммунной реакцией их матерей, B-frag исправила.

Как? И почему? Логичнее всего предположить вот что: имитация вирусной инфекции у беременных матерей запустила иммунную реакцию, из-за которой стенки кишечника у детенышей выросли слабыми и в них поселились нетипичные микробы. Выделяемые ими вещества попадали в кровь и отправлялись к мозгу, где запускали атипичное поведение. Главный злодей здесь – токсин под названием 4-этилфенилсульфат (4EPS), вызывающий тревожность у здоровых в целом животных. Когда мыши проглатывали B-frag, микробы залатывали их кишечник, тем самым прерывая поток 4EPS (и других веществ) к мозгу и избавляя мышей от отклонений.

В 2014 году Паттерсон умер, но Мазманян продолжил исследования друга. Его конечная цель – вывести бактерию, которую можно будет употреблять с пищей для облегчения особенно тяжелых симптомов аутизма. Возможно, ей станет B-frag – в организмах мышей она справилась замечательно, а в кишечнике больных аутизмом наблюдается ее острый дефицит. Родители детей-аутистов, прочитавшие его статьи, часто пишут ему с вопросом, где эту бактерию взять. Многие из них уже дают своим детям пробиотики, чтобы облегчить проблемы с кишечником, – некоторые из них утверждают, что заметили улучшения в поведении. Теперь Мазманян вдобавок к этим рассказам хочет добыть объективные клинические данные. Он верит в лучшее.

Другие же сомневаются. Прежде всего, критикуют тот факт, что, по словам популяризатора науки Эмили Уиллингэм, «у мышей не бывает аутизма – это человеческая нейробиологическая концепция, в какой-то мере определенная тем, что в обществе принято считать нормальным»[116 - Willingham, 2012.]. Действительно ли мышь, все время закапывающую мраморный шарик, можно сравнить с качающимся из стороны в сторону ребенком? Действительно ли более редкие попискивания – то же самое, что неспособность разговаривать с людьми? С одной стороны, сходств с аутизмом действительно много. С другой – можно заметить и сходства с расстройствами иного рода: мышей Паттерсона, к примеру, изначально вывели для наблюдения симптомов шизофрении, а не аутизма. Опять же, команда Мазманяна недавно провела эксперимент, результаты которого наталкивают на мысль, что особенности поведения мышей и людей с аутизмом действительно связаны. Пересадив микробов из кишечников детей-аутистов, они обнаружили, что у грызунов появились те же странности, что описывал Паттерсон, – повторяющиеся движения и неприязнь к общению[117 - Мазманян представил результаты этого исследования, проведенного Гилом Шэроном, на конференции, и на момент написания книги они не опубликованы.]. Значит, микробы хотя бы частично отвечают за эти особенности поведения. «Вряд ли кому-то придет в голову утверждать, что аутизм можно полностью воспроизвести в организме мыши, – улыбается Мазманян. – У результатов есть свои пределы, но как уж есть».

Паттерсон и Мазманян доказали по крайней мере то, что манипуляции с кишечными микробами мыши – или даже с одной микробной молекулой 4EPS – могут повлиять на ее поведение. Мы уже знаем, что микробы воздействуют на развитие кишечника и костей, кровеносных сосудов и Т-хелперов. Теперь мы выяснили, что они меняют и мозг – орган, который влияет на то, какие мы на самом деле, больше, чем какой-либо другой. Довольно тревожная мысль. Мы так трепетно относимся к свободе воли, что перспектива потери независимости и переход власти к невидимым силам вызывает у нас подсознательный ужас. Художественная литература переполнена оруэлловскими антиутопиями, тайными заговорами и контролирующими разум злодеями. А оказалось, что все это время нами управляли живущие в нас микроскопические одноклеточные организмы, не имеющие мозга.

6 июня 1822 года на одном из островов Великих озер двадцатилетнему торговцу мехом Алексису Сент-Мартину нечаянно выстрелили в бок из мушкета. Единственным врачом на острове был армейский хирург по имени Уильям Бомонт. К тому времени, как Бомонт прибыл на место, Сент-Мартин уже полчаса истекал кровью. Ребра у него были сломаны, а мышцы порваны. Из бока показывалась часть обожженного легкого. В области желудка зияла дыра шириной с палец, из которой наружу вытекала полупереваренная пища. «В этой ситуации я посчитал, что спасать ему жизнь нет смысла, все равно не выйдет», – написал позже Бомонт[118 - Об этом рассказывает сам Уильям Бомонт (Beaumont, 1838), также эта история упоминается в его биографии (Roberts, 1990).].

Однако он попытался. Он забрал Сент-Мартина к себе домой и, вопреки всему, спустя месяцы ухода и множество операций ему удалось стабилизировать больного. Однако Сент-Мартин так и не выздоровел полностью. Его желудок сросся со стенками дыры в животе, создав тем самым прямой выход наружу – «непроизвольное отверстие», как назвал его Бомонт. О пушном промысле Сент-Мартин мог забыть, так что он стал помощником и слугой врача. Бомонт к нему относился как к лабораторной мыши. В те времена о работе пищеварения не было известно практически ничего. В ране Сент-Мартина Бомонт увидел настоящее окно возможностей – в прямом смысле слова. Он собрал множество образцов желудочного сока и иногда даже просовывал пищу сквозь отверстие, чтобы посмотреть на процесс переваривания. Опыты продолжались до 1833 года, а потом мужчины распрощались. Сент-Мартин вернулся в Квебек, стал фермером и умер в возрасте 78 лет. Бомонт же прославился как отец гастрофизиологии[119 - Несмотря на травму, Сент-Мартин пережил Бомонта на 27 лет. Бомонт погиб, поскользнувшись на льду.].

Среди многих наблюдений Бомонта есть запись о том, что на желудок Сент-Мартина влияло его настроение. Когда он раздражался или сердился – а сложно не разозлиться, когда хирург запихивает в тебя еду через дырку в боку, – менялась скорость переваривания. Это стало первым явным признаком того, что мозг оказывает влияние на кишечник. Почти два века спустя эта истина нам прекрасно знакома. Когда у нас меняется настроение, мы теряем аппетит, а когда мы голодны, у нас меняется настроение. Расстройства психики и пищеварительные расстройства часто идут рука об руку. Биологи говорят об «оси кишечник – мозг» – двустороннем пути общения мозга и кишечника.

Теперь мы знаем, что кишечные микробы являются частью этой оси, причем в обоих направлениях. Скудный ручеек исследований с 1970-х показал, что любые виды стресса – голод, бессонница, отлучение от матери, внезапное появление кого-то агрессивного, непривычная температура, толпа, даже громкие звуки – могут внести изменения в микробиом кишечника мыши. И наоборот: микробиом способен повлиять на поведение хозяина, в том числе на его социальные установки и стрессоустойчивость[120 - Обсуждений этой темы много, даже больше, чем исследований. Вот подборка: Collins et al., 2012; Cryan, Dinan, 2012; Mayer et al., 2015; Stilling et al., 2015. Одно из важнейших исследований было проведено в 1998 году. Марк Лайт заразил мышей Campylobacter jejuni – бактерией, вызывающей пищевое отравление. Доза была столь ничтожной, что иммунная система мышей даже не прореагировала. Они не заболели, но начали вести себя тревожнее (Lyte et al., 1998). В 2004 году японская научная группа выяснила, что стерильные мыши более бурно реагируют на стрессовые ситуации (Sudo et al., 2004).].

В 2011 году этот ручеек превратился в реку. В течение нескольких месяцев разные ученые опубликовали потрясающие статьи, доказывающие, что микробы способны влиять на мозг и поведение[121 - Река исследований в 2011 году включила работы Джейн Фостер (Neufeld et al., 2011), Свена Петтерсона (Heijtz et al., 2011); Стивена Коллинза (Bercik et al., 2011), а также Джона Крайана, Теда Дайнана и Джона Биненштока (Bravo et al., 2011).]. Свен Петтерсон из Каролинского института в Швеции выяснил, что стерильные мыши менее тревожны и более смелы, чем их родичи с микробами. Но если в их организмы в раннем возрасте попадали микробы, вырастая, эти мыши вели себя так же осторожно, как все остальные. На другом берегу Атлантического океана Стивен Коллинз из канадского Университета Макмастера сделал подобное открытие едва ли не случайно. Будучи по образованию гастроэнтерологом, он исследовал влияние пробиотиков на кишечник стерильных мышей. «Лаборант мне сказал, что с этим пробиотиком что-то не то и мыши из-за него становятся нервными, – вспоминает он. – Они, мол, какие-то не такие». Тогда Коллинз работал с двумя обычными линиями лабораторных мышей, представители одной из которых были от природы более робкими и пугливыми, чем представители другой. Если он заселял кишечники стерильных мышей более смелой линии микробами из робкой линии, мыши становились более робкими. И наоборот: стерильные особи робкой линии становились смелее благодаря микробам своих отважных родичей. Коллинз на более сенсационный результат и рассчитывать не мог – обменявшись кишечными бактериями, животные обменялись еще и частью индивидуальности.

Как мы уже знаем, стерильные мыши – это необычные существа со множеством физиологических странностей, которые вполне могли повлиять на их поведение. Поэтому очень важным стало открытие Джона Крайана и Теда Дайнана из Ирландского национального университета в Корке, обнаруживших схожие результаты у обычных мышей с полноценным микробиомом. Они работали с той же линией робких мышей, что исследовал Коллинз, и у них получилось изменить поведение животных, скормив им один штамм бактерии Lactobacillus rhamnosus, часто используемой в йогуртах и молочных продуктах. Усвоив этот штамм, известный как JB-1, мыши стали лучше справляться с тревожностью и начали проводить больше времени в открытых частях лабиринта или посреди открытого пространства. Еще они начали успешнее бороться с плохим настроением – когда их роняли в емкость с водой, они старались больше грести лапками и меньше уныло покачиваться на воде[122 - Bravo et al., 2011.]. Подобные тесты часто проводятся для выяснения степени эффективности психиатрических препаратов, и эффект JB-1 был как раз похож на действие успокоительных и антидепрессантов одновременно. «Мыши как будто принимали уменьшенные дозы «Прозака» или «Валиума», – говорит Крайан.

Чтобы выяснить, что именно делала бактерия, члены научной группы рассмотрели мышиные мозги. Они выяснили, что JB-1 воздействовал на то, как различные участки мозга – те, что отвечают за обучение, память и контроль над эмоциональным состоянием, – реагируют на GABA, успокоительное вещество, которое утихомиривает возбуждение нейронов. Здесь снова всплывает поразительная схожесть с психическими расстройствами у людей: тревожность и депрессию связывают с нарушениями реакции на GABA, а группа успокоительных препаратов под названием бензодиазепины как раз усиливает эффекты GABA. Вдобавок к этому ученые выяснили, как именно микробы воздействуют на мозг. Главным подозреваемым у них был блуждающий нерв. Это длинный ветвистый нерв, связывающий мозг и внутренние органы, в том числе кишечник, – настоящее воплощение оси «кишечник – мозг». Ученые его удалили, и оказалось, что изменяющий сознание JB-1 растерял всю свою мощь[123 - Проектом руководил Джон Биненшток. Штамм L. rhamnosus JB-1 открыли в его лаборатории – отсюда и название. Он воодушевил своих ирландских коллег, проведя ту же серию экспериментов в Канаде на других мышах, немного при этом изменив методику. А результаты все равно оказались теми же. Тогда-то ученые и поняли, что у них кое-что наклевывается. «Мы тогда подумали: о боже, это же круто! – рассказывает он мне. – Эта чертовщина в каждой лаборатории себя по-разному ведет».].

И эти, и следующие за ними исследования показали, что изменение микробиома мыши способно поменять ее поведение, химические вещества у нее в мозге и склонность к мышиным вариантам тревожности и депрессии. Однако в них достаточно много расхождений. В одних исследованиях было показано, что микробы воздействуют только на мозг детенышей, в других – что подростки и взрослые тоже подвержены их влиянию. Одни выяснили, что благодаря бактериям грызуны становятся менее тревожными, а другие – что более. Одни пришли к выводу, что микробам необходим блуждающий нерв, а другие подчеркивают, что микробы способны производить нейромедиаторы, такие как дофамин и серотонин, а они в свою очередь переносят послания от нейрона к нейрону[124 - Одни микробы создают нейромедиаторы напрямую, другие заставляют клетки кишечника их вырабатывать. Часто думают, что эти вещества относятся только к мозгу, однако по меньшей мере половина дофамина в нашем организме находится в кишечнике, как и 90 % серотонина (Asano et al., 2012).]. Появления подобных трудностей следовало ожидать – когда сталкиваются две настолько сложные вещи, как микробиом и мозг, надеяться на идеальные результаты довольно наивно.

Сейчас вопрос в том, важно ли что-нибудь из этого на самом деле. Действительно ли едва уловимое воздействие микробов на организм, выявляемое в регулируемой среде лабораторных мышей, имеет какое-то значение на практике? Крайан понимает, что сомнения неизбежны и что заглушить их можно лишь одним способом – нужно проводить опыты не только на грызунах. «Мы должны заняться людьми», – утверждает он.

В попытках выяснить, действительно ли у людей меняется поведение после приема антибиотиков или пробиотиков, было проведено несколько исследований, но и там не все ладно – то с методикой проблемы, то результаты неоднозначные. В одном из перспективных исследований (хотя все равно мелком) Кирстен Тиллиш обнаружила, что у женщин, употребляющих в день по две порции йогурта с большим содержанием микробов, участки мозга, отвечающие за обработку эмоций, были менее активны, чем у тех, кто употреблял молочные продукты без микробов. Так и не известно, что эти различия означают, зато можно точно сказать, что бактерии воздействуют на деятельность головного мозга[125 - Tillisch et al., 2013.].

Сложнее будет выяснить, могут ли бактерии помочь людям справиться со стрессом, тревожностью, депрессией и другими отклонениями в психике. И здесь уже есть определенные успехи. Стивен Коллинз совсем недавно закончил небольшое клиническое исследование, в котором пробиотическая бифидобактерия, запатентованная продовольственной компанией, ослабляла признаки депрессии у людей с синдромом раздраженного кишечника[126 - Pinto-Sanchez et al., 2017.]. «Думаю, это первая демонстрация способности пробиотика справляться с отклонениями от нормального поведения среди больных», – заявляет он. Джон Крайан и Тед Дайнан тем временем почти закончили собственное исследование, в котором пытаются понять, могут ли пробиотики – психобиотики, как они их называют, – помогать людям справляться со стрессом. Дайнан, психиатр, владеющий клиникой для страдающих от депрессии, больших надежд на это не возлагает. «Должен сказать, что раньше я сильно сомневался в том, что у животного изменится поведение, если накормить его микробами», – делится он. Сейчас он переубежден, но все еще считает, что «вряд ли получится создать смесь пробиотиков, способных справиться с тяжелой депрессией». «Однако небольшой потенциал у исследований все же есть, – добавляет Дайнан. – Многие отказываются принимать антидепрессанты, или же лечение им не по карману, и если мы сможем предложить им эффективный пробиотик, это станет крайне важным прорывом в психиатрии».

Благодаря этим исследованиям многим ученым уже приходится рассматривать разные аспекты поведения человека, помня при этом о микробах. Если часто пить алкоголь, стенки кишечника становятся слабее, а значит, микробы в большей степени воздействуют на мозг – можно ли этим объяснить склонность алкоголиков к депрессии и тревожности? Наше питание меняет сообщества микробов у нас в кишечнике – могут ли эти изменения распространяться и на разум?[127 - Одна научная группа из США пересадила микробов из кишечника мышей, питающихся в основном жирной пищей, в кишечники мышей, привыкших к обычному корму. В результате у реципиентов повысился уровень тревожности и ухудшилась память (Bruce-Keller et al., 2015).] С возрастом микробиом кишечника становится менее устойчивым – не это ли одна из причин роста заболеваний головного мозга у пожилых? А может, микробы могут влиять на то, что мы хотим съесть? Вот тянетесь вы за бутербродом или шоколадкой – но что именно движет вашей рукой?

С вашей точки зрения, выбор нужного пункта в меню обуславливает разницу между хорошим обедом и плохим. А вот для ваших кишечных бактерий этот выбор куда более важен. Разные микробы предпочитают разную пищу. Одни лучше всех переваривают растительную клетчатку, другие обожают жиры. Выбирая, что поесть, вы также решаете, какие бактерии насытятся и получат преимущество над другими. А им совсем не обязательно сидеть и терпеливо ждать, пока вы определитесь. Мы уже знаем, что бактерии способны воздействовать на нервную систему. Если бы они вырабатывали дофамин – вещество, вызывающее чувство наслаждения, – когда вы едите то, что им нужно, получилось ли бы у них приучить вас выбирать из всех возможных вариантов именно эту пищу? Есть ли у них право голоса?[128 - Эту идею высказал Джо Олкок (Alcock et al., 2014).]

Пока что это лишь предположение – но не такое уж невозможное. В природе полно паразитов, которые контролируют разум хозяев[129 - О паразитах, контролирующих наш разум, я говорил в своем выступлении на конференции TED (Yong, 2014b).]. Вирус бешенства поражает нервную систему и делает носителей вспыльчивыми и агрессивными – нападая на других животных и кусая их или царапая, они переносят вирус в организм новых хозяев. Toxoplasma gondii – паразит, поражающий головной мозг, – тоже манипулятор. Размножаться он может только в кошачьем организме. Оказавшись внутри крысы, он подавляет ее страх перед кошачьим запахом, заменяя его на что-то вроде полового влечения. Грызун тут же отправляется на поиски ближайших котов. Исход предсказуем – теперь T. gondii сможет завершить свой жизненный цикл[130 - Возможно, T. gondii влияет и на поведение человека: некоторые ученые предполагают, что зараженные люди отличаются от незараженных по характеру, демонстрируют повышенный риск попасть в автомобильную катастрофу и склонность к шизофрении.].

Вирус бешенства и T. gondii – самые настоящие паразиты, ведь они размножаются за счет своих хозяев, нанося им ущерб и нередко приводя к их гибели. Наши кишечные микробы совсем не такие. Они – естественная часть нашей жизни. Они помогают нам создавать наше тело – пищеварительную, иммунную и нервную системы. Они приносят нам пользу. Однако не стоит из-за этого становиться беспечными. Микробы-симбионты все еще существуют сами по себе. У них свои интересы и своя борьба за существование. Они могут быть нашими партнерами, но не друзьями. Даже в самом гармоничном симбиозе есть место разногласиям, эгоизму и предательству.

Глава 4

Условия договора

В 1924 году Маршалл Гертиг и Симеон фон Вольбах обнаружили внутри комара обыкновенного, Culix pipiens, пойманного неподалеку от Бостона и Миннеаполиса, новый микроорганизм[131 - Историю исследований Вольбаха и Гертига подробно описывают Kozek, Rao, 2007.]. Внешне он чем-то напоминал бактерию Rickettsia, которая, как прежде установил Вольбах, вызывает пятнистую лихорадку Скалистых гор и сыпной тиф. Однако новый микроб вроде бы ни к каким заболеваниям причастен не был, так что внимания на него обращать не стали. Лишь двадцать лет спустя Гертиг официально назвал его Wolbachia pipientis – в честь друга, его открывшего, и комара, его носящего. И лишь спустя еще много десятилетий биологи наконец осознали, насколько эта бактерия на самом деле особенная.

У многих людей есть любимый фильм или любимая группа, а у популяризаторов науки, часто пишущих про микробиологию, нередко появляется любимая бактерия. У меня это вольбахия. Характер ее великолепен, а распространена она потрясающе широко. А еще она является замечательным примером двуличности микробов – партнеров и паразитов.

В 1980-х и 1990-х, после того как Карл Везе открыл миру способ идентифицировать микробов путем секвенирования их генов, биологи начали обнаруживать вольбахию повсюду. Ученые, независимо друг от друга исследующие бактерий, способных управлять половой жизнью своих хозяев, поняли, что все это время работали с одним и тем же микроорганизмом. Ричард Стаутхамер открыл группу асексуальных наездников, все представители которой были самками и размножались клонированием. Этой чертой они оказались обязаны бактерии, а именно вольбахии: когда Стаутхамер накормил их антибиотиками, среди них вдруг снова появились самцы и представители обоих полов начали спариваться. Тьерри Риго обнаружил в мокрицах бактерий, превращающих самцов в самок, препятствуя образованию половых мужских гормонов, – и это тоже были вольбахии. Грег Херст выяснил, что зародышей самцов прекрасной лунной бабочки с Фиджи и Самоа убивала бактерия, в результате чего самки превосходили количеством самцов примерно в сто раз, – снова вольбахия. Все они относились к разным штаммам и представляли из себя разные версии микроба из комара Гертига и Вольбаха[132 - Наездники Стаутхамера: Schilthuizen, Stouthamer, 1997; мокрицы Риго: Rigaud, Juchault, 1992.; бабочки Херста: Hornett et al., 2009; обзор всего вышеперечисленного: Werren et al., 2008; LePage, Bordenstein, 2013.].

Вольбахия не просто так «ненавидит» самцов. Она может передаваться следующему поколению только в яйцеклетках – сперматозоиды слишком мелкие, ей в них не поместиться. Ее билет в будущее – это самки, а самцы – эволюционный тупик. Так что в процессе эволюции у нее появилось множество способов от самцов избавиться. Она их убивает – пример тому бабочки Херста. Превращает в самок – пример тому мокрицы Риго. Делает так, что самцы становятся вообще не нужны, давая самкам возможность размножаться вегетативным способом, – пример тому наездники Стаутхамера. На все эти уловки способна не только вольбахия, но лишь она имеет в своем арсенале сразу три.

В тех случаях, когда вольбахия все-таки позволяет самцам выжить, она не перестает ими управлять. Она частенько вносит изменения в их сперму, чтобы они не могли оплодотворять яйцеклетки, если те не заражены тем же штаммом вольбахии. В результате зараженные самки (которые могут спариваться с кем угодно) получают преимущество перед незараженными (которые могут спариваться лишь с незараженными самцами). С каждой сменой поколений зараженных самок становится все больше, как и переносимых ими особей вольбахии. У эффекта и название есть – цитоплазматическая несовместимость. Это самая любимая и успешная стратегия вольбахии – штаммы, которые ей следуют, распространяются по популяции настолько быстро, что, как правило, заражают 100 % потенциальных хозяев.

Вдобавок к своим мужененавистническим приемам вольбахия прекрасно справляется с вторжением в яичники и захватом яйцеклеток, так что за родителями ее «донашивает» потомство. А еще она с необычной ловкостью находит себе новых хозяев, так что, даже если с одним видом ей приходится разойтись, она может поселиться в дюжине новых. «Одну и ту же вольбахию я могу найти в австралийском жуке и европейской мухе», – говорит биолог Джек Уэррен, исследующий эту бактерию. Потому-то вольбахия и стала столь распространенной. В одном недавнем исследовании выяснилось, что она поражает по меньшей мере четыре из десяти видов членистоногих – в эту группу входят насекомые, пауки, скорпионы, клещи, мокрицы и многие другие. Это же абсурдные масштабы! Большинство из примерно 7,8 миллиона живущих сейчас видов животных – это членистоногие. Если вольбахия действительно поразила из них 40 %[133 - В более раннем исследовании подсчитали, что она присутствует в организме 66 % членистоногих (Hilgenboecker et al., 2008), но в более позднем решили, что 40 % ближе к правде (Zug, Hammerstein, 2012).], то, пожалуй, она является самой успешной бактерией в мире – по крайней мере, на суше[134 - Возможно, в океане обитают и более распространенные бактерии. Одна из них – Prochlorococcus – распространена настолько, что всего в миллилитре воды с поверхности океана их копошится около 100 тысяч. Они вырабатывают около 20 % кислорода в атмосфере. Вдохните пять раз – часть кислорода, что вы вдохнули, наверняка была выработана этими бактериями. Но это рассказ для другой книги.]. Вольбах, к сожалению, об этом так и не узнал. Он умер в 1954 году, не подозревая, что его именем был назван один из самых пронырливых инфекционных агентов во всей истории жизни.