Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

. Микротрубочки, в свою очередь, очень важны для функционирования митохондрий: при их «разборке» митохондрии теряют свою подвижность. Взаимодействие митохондрий с более прочными трубочками ухудшает их структуру и нарушает энергетическую систему в клетке

.

Еще один из механизмов нарушения цитоскелета клетки, помимо действия ангиотензина II, – регуляция уже упомянутым цитокином TGF-?[16 - Также TGF-? может вызывать нарушение работы митохондрий. Он останавливает рост эпителиальных клеток легких и «состаривает» их, снижая активность IV митохондриального комплекса – цитохром c-оксидазы. Цитохром с-оксидаза замыкает дыхательную цепь, перенося электроны на кислород. Снижение ее активности приводит к утечке электронов и образованию АФК. Окислительный стресс может быть потенциальной причиной некоторых старческих заболеваний

,

,

.] реорганизации актиновых филаментов. Вызывая перегруппировки актиновых филаментов, он влияет на рост и дифференцировку клеток, так как в ядре запускается действие определенных транскрипционных факторов

(рис. 8).

Рисунок 8. Транспорт TGF-? рецепторов. Комплексы рецепторов TGF-? (1) в областях мембран, образующих окаймленные ямки, интернализуются вдоль микротрубочек и локализуются в эндосомах (2). Фосфорилирование R-Smad стимулируется в эндосомах с помощью эндоцитарного белка SARA (3, 4), что приводит к активации транскрипции (5). Эндосомальные рецепторы могут попадать обратно в плазматическую мембрану (6–8) или переходить в лизосомы, где лиганд-рецепторный комплекс разрушается (9). Комплексы рецепторов TGF-?, находящиеся в области мембраны, называются липидными рафтами (10). Они связываются с Smad7 и Smurf убиквитин-лигазами и оказываются в кавеолах (11). Затем эти комплексы рецепторов переходят в лизосомы для последующей деградации.

Аиша Мелуан и ее коллеги показали, что белок SPARC[17 - SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine, «секретируемый кислый белок, богатый цистеином») также известен как остеонектин и представляет собой кальций-связывающий матриксно-клеточный гликопротеин

.] влияет одновременно и на изменения состава внеклеточного матрикса, и на функцию митохондрий в мышечных клетках

.

В мышцах SPARC синтезируется при строительстве или заживлении мышечной ткани. Еще он обладает способностью связываться с коллагенами разных типов, за счет чего влияет на перестройку и формирование внеклеточного матрикса

.

Что касается митохондрий, то этот белок влияет на их развитие путем взаимодействия с индуктором биогенеза митохондрий – белком AMPK (Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase, «протеинкиназой, активируемой аденозинмонофосфатом»)

. Таким образом, SPARC, как и ангиотензин II, и TGF-?, может выступать связующим звеном между работой митохондрий и процессами, протекающими в межклеточном матриксе.

Та же группа ученых представила еще один механизм взаимодействия митохондрий с матриксом при помощи SPARC

. Схема их непростых взаимодействий представлена на рисунке 9.

Рисунок 9. Влияние белка SPARC на экспрессию внеклеточного матрикса и на репликацию и транскрипцию митохондриальной ДНК. Физические упражнения вызывают активацию AMPK за счет увеличения соотношения аденозинмонофосфата к аденозинтрифосфату (AMФ/ATФ). Это, в свою очередь, индуцирует биогенез митохондрий посредством активации гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом коактиватора-1-альфа (PGC1-?), и повышает уровень экспрессии белка SPARC, что активирует интегрин-связанную киназу (ILK). Последняя фосфорилирует и инактивирует киназу гликогенсинтазы-3-бета (GSK-3?), что приводит к стабилизации ?-катенина и выработке белков мышечного внеклеточного матрикса. Инактивация GSK-3? также стимулирует активацию передачи сигналов PGC-1-? и размножение митохондрий. Белок SPARC может способствовать усилению размножения митохондрий в мышцах посредством взаимодействия SPARC с AMPK, а сигнальная взаимосвязь митохондрий и внеклеточного матрикса может служить терапевтической мишенью для лечения патологий, вызванных дисфункцией митохондрий и внеклеточного матрикса, таких как саркопения

.

В других недавних работах описана взаимосвязь нарушения функций митохондрий и вызванного им избытка кальция с нарушением структуры внеклеточного матрикса в мышцах

. Общая цепь событий в данном случае может быть представлена таким образом: повышенная продукция ангиотензина II в организме вызывает дисфункцию митохондрий и окислительный стресс, что приводит к нарушению гомеостаза кальция. Это, в свою очередь, ведет к нарушению структуры внеклеточного матрикса и дистрофии мышц, а следовательно, к саркопении.

Перекисное окисление липидов

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) происходит в первую очередь во внутренней мембране митохондрий, которая находится в активном контакте со свободными радикалами, а также в клеточной мембране нейронов. Этот процесс изменяет физические свойства мембран, их текучесть и работу электрон-транспортной цепи митохондрий. Продукты ПОЛ токсичны и повреждают некоторые важнейшие долгоживущие молекулы: гистоны, белки ядерных пор, структурные белки и ДНК

.

По своей сути ПОЛ – это повреждение полиненасыщенных жирных кислот свободными радикалами, которое происходит в митохондриальных и клеточных мембранах. Двойные связи полиненасыщенных жирных кислот особенно чувствительны к воздействию свободных радикалов, так как легко «разрываются», присоединяя их. В результате этого образуются диальдегиды, пероксиды и другие продукты окисления. Все это запускает цепную реакцию окисления липидов.

Ряд исследований указывает на количественную связь между процессом ПОЛ и образованием поперечных сшивок белков матрикса

. Так, например, один из продуктов ПОЛ, малондиальдегид, образует такое же количество сшивок с белками, как и глюкоза, что было показано в экспериментах in vitro

. Из всего этого следует, что процесс окисления жирных кислот отрицательно влияет на состояние внеклеточного матрикса, что, как мы уже знаем, приводит к неприятным последствиям: старению тканей, их фиброзу и нарушению их функций.

В клетках долгоживущих видов животных меньше полиненасыщенных жирных кислот

. В связи с этим можно предположить, что они не только меньше страдают от ПОЛ, но и процесс изменения белков внеклеточного матрикса у них идет медленнее за счет снижения реакционной способности жирных кислот

.

Существуют способы замедлить скорость перекисного окисления жирных кислот. Так, уже более десяти лет коллектив российского исследователя Михаила Щепинова разрабатывает подход для продления жизни и лечения ряда заболеваний, вызванных избыточным синтезом свободных радикалов. Они используют модифицированные жирные кислоты. Водород в них заменен на дейтерий (изотоп, имеющий больший атомный вес и более прочную связь с атомом углерода). Измененные жирные кислоты более устойчивы к окислению и предотвращают разрушение клеточной мембраны

.

Как же быть?

Теперь поговорим о том, что же можно сделать, чтобы замедлить процесс старения внеклеточного матрикса и решить проблемы, с ним связанные.

Посмотрим на то, как ученые ищут пути решения одной из самых актуальных проблем, связанных с возрастным ремоделированием матрикса, – проблемы гликирования. Уже идет разработка веществ, которые могли бы ингибировать этот процесс или поворачивать его вспять. Рассмотрим некоторые из них.

Растворимая форма RAGE

Известно, что в ответ на стимуляцию рецепторов RAGE конечными продуктами гликирования и возникающий вследствие этого воспалительный стресс клетки нашего организма вырабатывают растворимую форму RAGE. Она служит биомаркером индуцированного КПГ воспаления

.

Также она способна конкурировать за связывание КПГ с рецептором RAGE на поверхностях мембран и таким образом замедлять процесс воспаления. Конечно, природная форма растворимого рецептора RAGE плохо подходит для применения в качестве лекарства из-за ее короткого периода полураспада, большой молекулярной массы и других недостатков, свойственных природным белкам.

Японские исследователи разработали гибридные белковые «ловушки»

для КПГ, состоящие из участка рецептора RAGE, связывающего КПГ, и эластиноподобного белка, формирующего устойчивые коацерваты. У подобных продуктов белковой инженерии уже есть будущее в качестве противовоспалительных, ранозаживляющих и геропротекторных лекарств.

С той же целью можно использовать и небелковые агенты с меньшей молекулярной массой. Например, ДНК-аптамеры – олигонуклеотиды, нацеленные на блокаду рецепторов RAGE, связывающихся с КПГ белков матрикса. Их планируют использовать для восстановления поврежденных из-за гликирования тканей органов

.

Способность блокировать RAGE-рецепторы обнаружена у некоторых искусственно созданных аминокислот

, а также у дейтерированных полиненасыщенных жирных кислот

, хебуловой кислоты

, кверцетина

и молекулы GLY-230

.