Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

Большинство существующих сегодня теорий старения носит ограниченный фрагментарный характер, описывая какой-то отдельный фактор и выделяя его как главный

. Такое положение вещей, конечно, сильно затрудняет борьбу со старением и нередко заводит в тупик. Хорошая теория старения должна быть непротиворечивой и по максимуму описывать все известные на сегодня процессы, связанные со старением.

Мы предлагаем рассматривать старение как сложный «клубок» взаимосвязанных биологических процессов, при нарушении любого из которых остальные также ломаются. Таким образом, каждый из причастных к старению факторов и все они разом – «главные» причины старения.

Старение внеклеточного матрикса

Организм человека устроен иерархически. Он состоит из органов, органы – из тканей, ткани – из клеток, клетки – из молекул.

Таково расхожее представление об устройстве тела. На самом же деле тканей, где клетки расположены, как кирпичики, у нас совсем немного: различные эпителии, слизистые оболочки и большинство желез. В остальных же тканях между «кирпичиками» есть довольно большое расстояние. Оно заполнено тем самым межклеточным матриксом.

Матрикс есть везде, но самое большое соотношение матрикс/клетки – в соединительных тканях. В среднем такие ткани только на 20 % состоят из клеток (по объему и весу) и на 80 % – из матрикса

. Это кожа, кости, хрящи, сухожилия, кровь и лимфа, радужная оболочка и склера глаз, а также фасции – «футляры» для мышц, органов, сосудов и нервов. Кроме того, иногда процессы, происходящие в матриксе, причастны и к выполнению основной функции органа: например, фильтрующие мембраны в почках «сделаны» именно из матрикса.

Матрикса в организме много. И если мы хотим разобраться в старении тела, необходимо также рассмотреть старение этой структуры.

Матрикс выполняет не только структурную функцию. Он постоянно контактирует с клетками через рецепторы-интегрины на их поверхности. Контакт клеток с матриксом критически важен: в случае его отсутствия клетка совершает запрограммированное самоубийство – апоптоз.

Благодаря регулярной структуре внеклеточный матрикс облегчает движение и миграцию клеток. Так, молодые и незрелые стволовые клетки при получении определенных сигналов из своего микроокружения открепляются от стволовой ниши и мигрируют к более зрелым товарищам, которых им предстоит заменить. По прибытии клетка определяет, где оказалась, и принимает решение о дифференцировке. На это влияют факторы роста – отдельные молекулы, находящиеся в сетчатой структуре матрикса. Они обеспечивают переход клетки в фазу деления, что позволяет ткани успешно регенерироваться[2 - Регенерация нарушается при развитии злокачественного новообразования. Опухолевые клетки гораздо менее зависимы от наличия факторов роста или работы внеклеточного матрикса. Нередко у них мутируют гены, обеспечивающие гибель клетки, оказавшейся в абсолютно нетипичных условиях: например, когда она не получает сигнал от матрикса. При этом эти клетки могут активно выделять ферменты, разрушающие упорядоченные структуры матрикса, что помогает им распространяться по организму.Из-за нарушения организации внеклеточных структур нарушается организация и опухолевых клеток. Они начинают расти кучками и сдавливать ткани вокруг. При таком давлении здоровые клетки нередко уходят в апоптоз, поскольку матрикс в таких условиях не способен обеспечивать благоприятные условия для их жизнедеятельности.].

В дальнейшем, говоря о межклеточном матриксе, мы часто будем приводить в качестве примера кожу. Основной слой кожи – дерма – прекрасный пример соединительной ткани, содержащей большое количество внеклеточного матрикса. С другой стороны, старение кожи близко каждому. С третьей – кожа очень удобно расположена, прямо на поверхности тела, что делает ее прекрасным модельным объектом для изучения старения.

Что же такое внеклеточный матрикс?

Это сетчатая структура между клетками, которая в основном состоит из длинных долгоживущих молекул и «наполнителя» между ними. Разберем подробнее все компоненты:

• Структурные белки (гликопротеины[3 - Коллаген и эластин – гликопротеины. Однако есть еще и протеогликаны. Отличаются они тем, что имеют разное соотношение «углеводы/белки» в своем составе.В гликопротеинах углеводов не больше 20 %. Углеводные цепи короткие, нерегулярные и не содержат уроновых кислот. Углеводы могут быть представлены моносахаридами, дисахаридами, олигосахаридами или полисахаридами.]: коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна) – в матриксе их можно сравнить с пружинами в матрасе.

• Основное вещество (протеогликаны[4 - Протеогликаны, наоборот, состоят в основном из углеводов: 90–95 % молекул протеогликанов составляют длинные полисахариды регулярного строения (гликозаминогликаны), содержащие аминосахара, часто – уроновые кислоты. Это обычно очень крупные молекулы, задерживающие на себе воду и другие вещества.], гиалуроновая кислота и молекулы воды, которые они задерживают) – им заполнено пространство между структурными белками.

• Адгезивные гликопротеины (ламинин, фибриллин и фибронектин) – «клей» для строительных кирпичиков матрикса и клеток.

• Факторы роста – белки, переключающие режим клетки в фазу деления для регенерации.

• Ферменты (в частности, матричные металлопротеиназы) – белки, которые ускоряют все реакции, протекающие в клетках: и синтез новых веществ, и их расщепление. С их помощью клетка разрезает компоненты матрикса, чтобы продвигаться через «заросли пружин».

Основные клетки соединительных тканей – фибробласты. Они постоянно производят и выделяют в окружающее пространство молекулы матрикса, что обеспечивает его своевременное обновление. Фибробласты – фабрики по обновлению межклеточного матрикса, это их основная функция.

Впрочем, в отдельных тканях и органах основные клетки матрикса не всегда именно фибробласты. Внеклеточный матрикс, формируемый хондроцитами, – это хрящ; остеобластами – кость. А плазма – это межклеточный матрикс крови, хоть и жидкий.

Коллагеновые волокна

Коллаген – основной структурный белок матрикса. Его очень много: 25–33 % всех белков организма

, или 70–80 % белков дермы кожи.

Коллаген входит в состав хрящей, суставов, костей, волос, ногтей и даже глазных яблок. Он придает тканям эластичность и прочность. Это, как правило, длинная нитеподобная молекула, которая по-разному уложена в различных тканях: в коже коллаген образует трехмерную сеть из нитей, а вот в костях нити лежат параллельно, смещенные в шахматном порядке и плотно сжатые между собой.

Свое название коллаген получил от греческого слова ????? («клей»), поскольку именно для производства клея его использовали первое время, получая путем вываривания из хрящей и кожи лошадей.

В зависимости от степени минерализации, богатые коллагеном ткани могут быть очень жесткими, как кость, или более эластичными, как сухожилия. Часто ткани эластичны в начале жизни, однако постепенно минерализуются. Так, например, происходит с сердечными клапанами: коллаген в них с возрастом кальцифицируется, что приводит к снижению сердечной функции.

В настоящее время известно 28 типов коллагена. Они отличаются друг от друга аминокислотными последовательностями, степенью модификации (интенсивности гидроксилирования или гликозилирования) и тем, какого типа структуры они образуют.

Типы коллагена I, II, III, V, XI формируют длинные нити-фибриллы. Из IV типа получаются пленки, а из VII – якорные фибриллы. Остальные типы – короткие цепочки, фибриллы в форме спиралей, а также сетеобразующий и трансмембранный коллаген.

Более 90 % всего коллагена человека приходится на I, самый прочный из всех (рис. 1), II, III и IV типы[5 - Если учесть, что белок составляет примерно 20 % массы тела и что 30 % или более общего белка – это коллаген, и если предполагается, что коллаген типа I составляет по меньшей мере 90 % от общего количества коллагена, можно рассчитать, что взрослый человек весом 70 кг может содержать почти 4 кг коллагеновых мономеров I типа.].

В основе структуры коллагена – аминокислоты. Они сначала собираются в нити-фибриллы (они же микрофибриллы) диаметром 1,5 нм, длиной порядка 300 нм. Фибриллы при ближайшем рассмотрении представляют собой спирали из трех нитей: двух одинаковых (альфа пептид-1) и одной немного химически отличающейся (альфа пептид-2). Фибриллы, в свою очередь, образуют пучки – это и есть волокна коллагена.

Каждый тип коллагена организуется в свой тип коллагеновых волокон.

Рисунок 1. Структура коллагена I типа. Розовая линия – коллаген I-альфа-II, две голубые – коллаген I-альфа-I

Каждая из трех цепей коллагенового волокна изначально синтезируется отдельно, с дополнительными аминокислотами на обоих концах, обеспечивающими ее растворимость. Затем три цепи собираются в одну спираль внутри фибробласта. На этом этапе спираль называется проколлагеном и пока еще растворима.

Затем фибробласт выделяет протоколлаген. Концы протоколлагена, отвечающие за растворимость, отрезают специальные ферменты: амино- и карбокситерминальные протоколлагеновые протеиназы. Удаление протеиназами еще нескольких аминокислот с концов приводит к получению коллагена, который затем организуется в протяженные волокна, формирующие трехмерную сеть с помощью специальных ферментов – лизилоксидаз

.

Ретикулярные (решетчатые) волокна

Это предшественники коллагеновых волокон, их незрелая форма. Они имеют более нежную структуру и сформированы из коллагена III типа.

Сеть ретикулярных волокон называют ретикулином. Это основа для некоторых мягкотканных органов (печень, костный мозг, лимфатическая система).

Эластические волокна

Секрет эластичности одноименных волокон – в белке эластине. Он тоже фибриллярный, как и коллаген. И его основная особенность, как несложно догадаться, – эластичность, но со временем это свойство меняется

. Эластин нерастворим, высоко стабилен и медленно метаболизируется. Большинство протеиназ неспособны его расщеплять. С этим справляется разве что эластаза, которую бактерии и клетки синтезируют в очагах воспаления.

Эластин легко разрушается под воздействием прямого солнечного излучения – этим и объясняются стремительное старение кожи и потеря ее упругости у людей, пренебрегающих солнцезащитными средствами.

Эластиновые волокна формируются аналогично коллагеновым: сначала в фибробластах собираются цепочки предшественника эластина – тропоэластина. Это пока еще растворимая молекула. Затем, уже снаружи, в матриксе, при помощи ферментов (трансглутаминаз и лизилоксидаз) образуются поперечные сшивки, стабилизирующие молекулу (здесь, правда, важна мера, ведь их избыток – один из факторов старения матрикса). После небольших модификаций (сшивок между окисленными остатками лизина в белке

) мы получаем прочную эластиновую сетку.

Затем аморфная сетка из эластина соединяется с фибриллином-1а[6 - Фибриллин-1а – гликопротеин, который тоже синтезируется в фибробластах и отвечает за стабильность эластинового волокна. Фибриллин относят к адгезивным молекулам, «клею».]. В результате образуются эластиновые волокна толщиной 1–2 мкм (они состоят из эластина примерно на 90 %). Волокна разветвляются и соединяются друг с другом, образуя сеть

.

Эластиновые волокна эластичны, устойчивы к действию кислот и щелочей, не набухают в воде. Они способны поддерживать свою функцию на протяжении всей жизни. Однако различные ферменты, такие как матричные металлопротеиназы и сериновые протеазы, могут их расщеплять.

Если образование фибрилл коллагена происходит в течение всей жизни, то экспрессия тропоэластина у большинства млекопитающих начинается на поздних этапах жизни плода, достигает очень высоких уровней на неонатальных стадиях и снижается после рождения, а во взрослом возрасте полностью прекращается

. На этом основании было выдвинуто предположение, что продолжительность жизни человека не может быть длиннее срока жизни эластина, период полураспада которого составляет около 100 лет