Машина творения: Новые организмы, редактирование генома и лабораторные гамбургеры

В результате в последнее время наблюдается стремительный рост в той сфере синтетической биологии, где создаются высокоэффективные приложения, включающие биоматериалы, топливо и специальные химические вещества, лекарства, вакцины и даже сконструированные клетки, которые функционируют как микроскопические роботы. Развитию синтетической биологии способствует искусственный интеллект (ИИ): чем активнее набирает силу ИИ, тем больше биологических приложений можно протестировать и реализовать. Средства программного проектирования становятся мощнее, потенциал печати и сборки ДНК постоянно расширяется, и специалисты получают возможность работать над все более сложными биологическими творениями. Хорошим примером тому служит факт, что геном любого вируса в скором времени можно будет написать с нуля. Такая перспектива кому-то покажется пугающей, если учесть, что на момент написания этой книги коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий болезнь COVID-19, стал в мире причиной смерти более 4,2 млн человек[3 - "Daily Updates of Totals by Week and State," Centers for Disease Control and Prevention, www.cdc.gov/nchs/nvss/vsrr/covid19/index.htm (http://www.cdc.gov/nchs/nvss/vsrr/covid19/index.htm).].

Остановить распространение вируса SARS-CoV-2, как и его предшественников SARS, H1N1, Эбола и ВИЧ, чрезвычайно сложно именно потому, что они представляют собой лишь микроскопический код. Размножаться или воспроизводиться без носителя они не способны. Вирус можно представить в виде USB-накопителя, который вставляют в компьютер: он прикрепляется к клетке и загружает новый код. И, как бы странно это ни прозвучало в разгар глобальной пандемии, вирусы могут дать нам надежду на лучшее будущее.

Вообразите себе магазин приложений синтетической биологии, где в любую клетку, микроб, растение или животное можно загрузить и добавить новые возможности. В 2019 г. британские ученые впервые целиком и полностью синтезировали и запрограммировали геном кишечной палочки[4 - Julius Fredens, Kaihang Wang, Daniel de la Torre, Louise F. H. Funke, Wesley E. Robertson, Yonka Christova, Tiongsun Chia, et al., "Total Synthesis of Escherichia coli with a Recoded Genome," Nature 569, no. 7757 (May 1, 2019): 514–18, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1192-5 (https://doi.org/10.1038/s41586-019-1192-5).]. На очереди синтез геномов многоклеточных организмов с миллиардами спаренных оснований – растений, животных и нашего собственного генома. В один прекрасный день мы получим технологический фундамент для лечения любого генетического заболевания человека и в процессе движения к этому спровоцируем «кембрийский взрыв» – вызовем появление множества сконструированных растений и животных для применения их в целях, которые сегодня сложно представить, но которые позволят решить глобальные проблемы: как накормить, одеть, обеспечить жильем и окружить заботой миллиарды людей. В недалеком будущем жизнь станет программируемой, и синтетическая биология дает смелое обещание улучшить бытие человека. Наша цель в этой книге – помочь читателю осмыслить возникающие на горизонте проблемы и открывающиеся возможности. В ближайшие десять лет перед нами встанет необходимость принимать важные решения: стоит ли программировать новые вирусы для борьбы с болезнями, что будет представлять собой генетическая конфиденциальность, кто будет «владельцем» живых организмов, каким образом компании должны получать доходы от сконструированных клеток и как содержать синтетический организм в лаборатории. А также: какой выбор вы сделаете, если сможете перепрограммировать собственное тело? Сильно ли будете мучиться, определяя, редактировать ли – и как именно – ваших будущих детей? Согласитесь ли употреблять в пищу генно-модифицированные продукты, если это смягчит проблему изменения климата? Мы поднаторели в использовании природных ресурсов и химических процессов для сохранения собственного биологического вида. Теперь у нас есть шанс написать новый код, основанный на той же архитектуре, которая является общей для всего живого на нашей планете. Перспективы синтетической биологии – это будущее, построенное на самой мощной, жизнеспособной производственной площадке, которую когда-либо имело человечество. Мы находимся в шаге от нового феерического витка промышленной эволюции.

Наши сегодняшние разговоры об искусственном интеллекте – лишенный оснований страх и оптимизм, неуместный подъем эмоций по поводу рыночного потенциала, заведомо некомпетентные заявления представителей власти – станут отражением разговоров, которые в скором времени мы будем вести о синтетической биологии, научном направлении, получающем все больше инвестиций по причине нового коронавируса и, как результат, уже ускоряющем процесс открытий в области вакцин на основе мРНК, домашнего диагностического тестирования и больших библиотек новых противовирусных препаратов. Настал момент перевести дискурс на уровень общественного осознания ситуации. Мы не можем позволить себе роскошь дальнейшего выжидания.

Эта книга рисует простые и очевидные перспективы: развивая наше мышление и стратегии в области синтетической биологии, мы быстрее найдем решение безотлагательных и долгосрочных экзистенциальных проблем, связанных с изменением климата, глобальной продовольственной нестабильностью и продолжительностью жизни человека. А значит, к борьбе со следующей вспышкой вирусной инфекции мы сможем подготовиться с помощью вируса, который разработаем и отправим на поле боя. Если мы промедлим, может случиться так, что дальнейшая судьба синтетической биологии будет определяться в борьбе за интеллектуальную собственность, национальную безопасность, в затяжных судебных процессах и торговых войнах, а следующий угрожающий жизни вирус создадут не в помощь человечеству, а для того, чтобы нанести ему непоправимый вред.

Код нашего будущего пишется сегодня. Распознавание этого кода и расшифровка его значения – с этого начнется новая история происхождения человечества.

* * *

Эта книга о жизни. О том, как она, жизнь, зарождается, кодируется и какие инструменты в ближайшем времени позволят нам влиять на свой генетический жребий. А также о праве принимать решения о жизни, сформулированные для нового поколения в научных, этических, моральных и религиозных терминах. Кого мы, сотворив мощные системы, наделим полномочиями программировать жизнь, создавать новые ее формы и даже возвращать прежнюю жизнь после исчезновения носителей ее с лица земли? Ответы на эти вопросы заставят человечество урегулировать экономические, геополитические и социальные противоречия.

? Те, в чьих руках будет управление жизнью, смогут контролировать запасы продовольствия, лекарств и сырья, необходимого для выживания.

? Наше будущее здоровье и благополучие будут определяться, по крайней мере частично, компаниями, которые инвестируют в генетический код и изменяющие его процессы и контролируют законные права на них.

? Редактирование генома и синтез ДНК – краеугольные технологии синтетической биологии, и мировой рынок этих инструментов стремительно растет. Вместе с тем назревают разногласия по поводу того, делать ли эти инструменты и наши необработанные генетические данные общедоступными или же хранить их в закрытых базах данных и выдавать разрешение тому, кто может позволить себе доступ к ним.

? Венчурные инвестиции в стартапы невозможно вернуть только за счет теоретических исследований, поэтому от них часто требуют разработки пользующейся спросом продукции в разумные сроки. Если компании, финансируемые на частные средства, могут свободно заниматься инновационной деятельностью, то финансируемые государством биотехнологические исследования, как правило, продвигаются медленно, в соответствии с традиционной практикой.

В отсутствие неотложной задачи, такой как победа в космической гонке или создание эффективной вакцины против COVID-19, государственными грантами поощряют за глубокие профессиональные знания и консерватизм, а не за скорость, новаторство и прогрессивные методы работы.

Огромной властью над нашим будущим обладают люди, которые занимаются законотворчеством и политикой, устанавливают правила, обеспечивают их соблюдение и принимают правовые акты. Вместе с тем не существует пока единой точки зрения на то, какие условия считать приемлемыми, чтобы у человека возникло право манипулировать жизнью людей, животных или растений.

Нет и единого мнения относительно того, каким образом принимать решения, выгодные для нас в планетарном масштабе. В США начали разрабатывать совершенно новые, никогда ранее не существовавшие формы жизни – некоторые уже преобразованы из компьютерного кода в живую ткань.

Председатель КНР Си Цзиньпин провозгласил, что Китай «должен энергично развивать науку и технологии, стремиться занять место ведущего мирового научного центра и стать передовой страной», уделив особое внимание редактированию жизни[5 - Embriette Hyde, "Why China Is Primed to Be the Ultimate SynBio Market," SynBioBeta, February 12, 2019, https://synbiobeta.com/why-china-is-primed-to-be-the-ultimate-synbio-market (https://synbiobeta.com/why-china-is-primed-to-be-the-ultimate-synbio-market).]. Стратегический план Китая включает создание всеобъемлющей геномной базы данных и предусматривает крайне сжатые сроки для развертывания серийного производства сконструированных живых систем. Китай стремится продвинуться по цепочке создания стоимости от «мастерской мира» до глобального лидера современных отраслей промышленности, к которым относятся как биотехнологии, так и смежная область – искусственный интеллект[6 - Thomas Hout and Pankaj Ghemawat, "China vs the World: Whose Technology Is It?," Harvard Business Review, December 1, 2010, https://hbr.org/2010/12/china-vs-the-world-whose-technology-is-it (https://hbr.org/2010/12/china-vs-the-world-whose-technology-is-it).].

США и Китай взаимосвязаны и экономически зависят друг от друга, однако стремление Китая стать сверхдержавой, заняв главенствующее место в развитии технологий, науки и экономики, послужило причиной длительного усиления напряженности между двумя странами. Необходим скоординированный, подлежащий выполнению план, потому что нынешняя геополитическая напряженность не отражает прошлых конфликтов.

Способность редактировать и создавать жизнь влечет за собой глубокие социальные изменения, поскольку мы уравновешиваем доверие общества и скорость биотехнологического прогресса. Потребуется найти баланс между нашим стремлением к конфиденциальности и преимуществами, которые принесут огромные массивы данных, сформированные на основе нашего генетического кода.

Кроме того, необходимо решить, как добиться того, чтобы новейшая технология использовалась на справедливой основе и была общедоступной. Однако раскол неизбежен, потому что не все доверяют науке и не все имеют доступ к новейшим инструментам. Поэтому нужно быть готовыми к решению сложных социальных проблем, например к изысканию способов управления генетическим разделением между особо привилегированными людьми, чья жизнь была усовершенствована, и теми, чей генетический код не подвергался манипуляциям.

Эта книга также касается вас, вашей жизни и решений, которые вам придется принимать на ее протяжении. Мы стоим на пороге радикальных перемен, и вам следует играть активную роль в собственном будущем, принимая обоснованные решения уже сегодня. Вам придется делать выбор, ведущий к определенным последствиям, например решать, секвенировать ли собственный геном и как затем поступать с полученными данными. Или, если вы планируете родить ребенка, заморозить ли свои яйцеклетки, воспользоваться вспомогательными репродуктивными технологиями, например ЭКО, либо использовать генетический скрининг для выбора сильнейшего из своих эмбрионов. Нам, авторам этой книги, такие решения знакомы не понаслышке. Собственно, они и побудили нас ее написать.

Чтобы понять, к какому будущему может однажды привести машина творения, важно вспомнить прошлое. В первой части этой книги мы поговорим о возникновении синтетической биологии и о том, как ученые расшифровали код жизни и произвели манипуляции с целью создания синтетических организмов, чьими родителями были компьютеры. Во второй части мы расскажем о новой биоэкономике, порожденной машиной творения. Сюда относится бесчисленное множество чудодейственных лекарств, продуктов питания, покрытий, тканей и даже пива и вин разных сортов, которые пытаются производить предприниматели, а также потенциальные биотехнологические решения таких серьезных проблем, как загрязнение океана пластиком, погодные катаклизмы и опасные вирусы, способные повлечь новые пандемии. Мы также рассмотрим риски, сопряженные с синтетической биологией, начиная от кибербиологического хакинга до надвигающейся угрозы упомянутого уже генетического расслоения общества, противопоставляющего богатых «сконструированных» людей тем, кто не сможет позволить себе услуги вспомогательных репродуктивных технологий. В третьей части мы исследуем разные варианты будущего и предлагаем креативные гипотетические сценарии, описывающие способы, которыми машина творения могла бы изменить мир. Наконец, в четвертой части приведены наши рекомендации, как с помощью машины творения обеспечить наилучшее будущее человечества.

Но для начала вам стоит познакомиться с молодым человеком по имени Билл.

Часть первая

Начало

1

Скажем «нет» плохим генам

Возникновение машины творения

Долгие дни стали короче, а ночная прохлада наводила на мысль, что в Даксбери, уютный приморский городок к югу от Бостона, вот-вот придет осень. Восьмиклассник Билл Макбейн был способным учеником с разнообразными увлечениями, среди которых значились фотография, математика и журналистика, но в прочих отношениях ничем не выделялся среди сверстников: в первый день учебного года все заметили, что он, как и все его друзья, сильно вытянулся за лето. Вырос на 10 сантиметров. Но при этом, в отличие от других ребят, похудел. Если его друзья-мальчишки понемногу набирали вес и уже слегка нарастили мышцы, то Билл выглядел хилым – кожа да кости.

Спать он ложился рано, а по утрам просыпался без сил. Начал пить воду в больших количествах, но утолить жажду, видимо, никак не удавалось. Шел 1999 год, и модным аксессуаром среди школьников внезапно стали походные бутылки для воды фирмы Nalgene, прозрачные и долговечные. Для Билла такая вещь была необходимостью: он наполнял ее на переменках и беспрестанно отхлебывал воду. Однажды, в задумчивости рассматривая шкалу делений на бутылке, обожавший математику Билл сделал подсчеты в уме. Выходило, что в день он выпивал 15 литров, а то и все 20.

В феврале заглянувшая в гости приятельница родителей с беспокойством наблюдала, как Билл то и дело жадно пьет из бутылки. Она работала медсестрой и моментально распознала тревожные симптомы, поэтому незаметно заглянула в туалет. Подозрения подтвердились: сиденье унитаза было липким на ощупь, от него исходил неприятный сладковатый запах. Родителям было тут же настоятельно рекомендовано, чтобы следующим утром Биллу сделали анализ крови.

По дороге в клинику семья заехала на заправку, чтобы быстро перекусить в машине, и Билл заказал сладкий рогалик с корицей и большую бутылку напитка Gatorade. (Факт, что такой набор не показался мальчику слишком приторным, говорит о дезориентации его организма относительно сахара.) Съесть это перед анализом крови на сахар оказалось не лучшей идеей, но тогда Билл просто был не в курсе. В кабинете у врача ему тонкой иглой прокололи палец и выдавили каплю крови на закрепленную в приборчике тест-полоску. Через пару секунд прибор издал звуковой сигнал, а на экране высветилось слово «высокий»: уровень сахара в крови подростка превысил 500 мг/дл (миллиграммов на децилитр). Обычно в крови человека с нормально функционирующей поджелудочной железой содержится от 70 до 99 мг/дл сахара, или чуть меньше одной тысячной грамма на одну десятую литра. Иными словами, присутствие сахара едва заметно, потому что здоровый организм быстро расщепляет его, перерабатывая в энергию, и в крови этого вещества остается совсем немного. Если перед анализом здоровый человек поест, то в течение нескольких часов – пока пища переваривается – показатели будут выше, но в любом случае не более 140 мг/дл.

Дополнительную порцию крови врач отнес в лабораторию на подробный анализ и, получив результаты, едва не потерял дар речи. Вернувшись в кабинет, он опустился на стул, посмотрел в свою папку, затем на Билла и на его родителей, а затем снова углубился в бумаги. Уровень сахара в крови мальчика был шокирующим – 1380 мл/дл. Показатели натрия, магния и цинка выходили за референсные пределы настолько, что изменился кислотно-щелочной баланс крови. Подросток был на грани диабетической комы, если не хуже: такая кровь способна убить.

Биллу и его родителям пришлось в срочном порядке разбираться в том, что такое диабет I типа и как его лечат. Здоровая поджелудочная железа медленно и безостановочно выделяет инсулин – гормон, необходимый клеткам для выработки энергии. Во время еды эта железа выдает дополнительную, бо?льшую порцию инсулина, чтобы метаболизировать потребленный сахар. У Билла поджелудочная железа внезапно перестала вырабатывать инсулин. Диабет I типа, как правило, проявляется в отрочестве, и у Билла обнаружились все классические симптомы этого заболевания: чувство усталости, сильная жажда, липкая, со сладковатым запахом моча, частое мочеиспускание. Стремление постоянно пить представляло собой неловкую попытку организма самоизлечиться – вымыть с большим количеством воды неметаболизированный сахар из крови. При этом рано или поздно Билл столкнулся бы с угрожающей жизни цепной реакцией. Чтобы вырабатывать необходимую для жизни энергию, организм начал бы сжигать жиры, а в результате в кровь стали бы поступать химические вещества под названием «кетоны». Эти продукты с высокой кислотностью накапливались бы в крови мальчика, где они представляли бы собой настоящий яд. При слишком высоком их содержании больному не миновать кетоацидоза – состояния, также известного как диабетическая кома. В этом случае без лечения быстро наступает смерть.

Встревоженные тем, что каким-то образом они сами способствовали развитию у сына болезни, родители спросили, чем вызвано расстройство. Они заверили врача, что торопливый завтрак, состоящий из рогалика и сладкого напитка, для их семьи редкость, обычно они едят здоровую пищу и уделяют много времени физическим упражнениям. «Дело в плохих генах», – ответил тот и рассказал, что ученые точно не знают, почему организм прекращает реагировать на инсулин и по какой причине у некоторых подростков перестает нормально функционировать поджелудочная железа. И все же повод для оптимизма есть: существует схема лечения, при которой все задачи, которые организм решал автоматически, выполняются вручную. Биллу были назначены инъекции хумулина, синтетического инсулина человека, который обеспечивает короткие всплески во время приема пищи. Медленное же поступление инсулина в течение ночи дадут инъекции хумулина НПХ (нейтрального протамина Хагедорна)[7 - Видеоинтервью Эми Уэбб с Биллом Макбейном, 9 октября 2020 г.].

ОТКРЫТИЕ ИНСУЛИНА

Клинические симптомы диабета I типа – частое мочеиспускание, спутанность сознания, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, а иногда и смерть – впервые были зафиксированы в Египте 3000 лет назад. Самый ранний среди известных методов лечения «обильного мочеиспускания» описан в Египте в 1550 г. до н. э. Больным рекомендовалось принимать «мерный стакан воды из птичьего пруда с ягодами бузины, волокнами папируса, свежим молоком, пивом, цветком огурца и зелеными финиками». Древнеегипетские врачи уже предполагали существование зависимости между тем, что люди едят, и симптомами, которые мы сегодня связываем с диабетом. Однако лишь еще 1500 лет спустя Аретей, медик из Каппадокии, который знал греческий язык, описал «расплавление плоти и конечностей в мочу». Он назвал это состояние «диабет», что в переводе с греческого означает «проникать сквозь». (В то время подобные открытия делали и другие врачи в Китае и Южной Азии[8 - Awad M. Ahmed, "History of Diabetes Mellitus," Saudi Medical Journal 23, no. 4 (April 2002): 373–78.].)

В 1674 г. врач из Оксфордского университета Томас Уиллис начал собственные исследования с помощью процедуры, описание которой довольно отталкивающе. Он заставлял пациентов с симптомами диабета мочиться в стаканчик, а затем (если вы сейчас принимаете пищу, вам, возможно, не стоит дочитывать этот абзац) обнюхивал его и делал глоток. Подобно электронному прибору, оценивающему количество миллиграммов сахара на децилитр в крови Билла, Уиллис проверял повышенную сладость[9 - Jacob Roberts, "Sickening Sweet," Science History Institute, December 8, 2015, www.sciencehistory.org/distillations/sickening-sweet (http://www.sciencehistory.org/distillations/sickening-sweet).]. Но четкого понимания причин диабета не удавалось добиться на протяжении веков. В начале 1900-х гг. некоторые врачи рекомендовали так называемое «лечебное голодание», полагая, что если пациентов лишить сахара в любом виде, то диабет отступит сам собой. Неудивительно, что это лишь усугубило проблему – больные начали гибнуть от голода, а не выздоравливать.

Затем в 1921 г. было сделано эпохальное открытие[10 - L. J. Dominguez and G. Licata. "The discovery of insulin: what really happened 80 years ago," Annali Italiani di Medicina Interna 16, no. 3 (September 2001): 155–62.]. На тот момент в медицинском сообществе уже давно существовала (пусть и недоказанная) теория о том, что за регулирование уровня сахара в крови отвечает секрет поджелудочной железы. Канадский врач Фредерик Бантинг и помогавший ему студент Чарльз Бест предположили, что пищеварительные ферменты, возможно, разрушают этот секрет до того, как исследователям удается его выделить. Ученые рассчитывали перевязать протоки поджелудочной железы и тем самым добиться дегенерации клеток, вырабатывающих ферменты, затем проанализировать то, что останется[11 - Robert D. Simoni, Robert L. Hill, and Martha Vaughan, "The Discovery of Insulin: The Work of Frederick Banting and Charles Best," Journal of Biological Chemistry 277, no. 26 (June 28, 2002): e1–2, https://doi.org/10.1016/S0021-9258(19)66673-1 (https://doi.org/10.1016/S0021-9258(19)66673-1).]. К сожалению, ни один из них не учился хирургии, и первые опыты, проводимые на лабораторных собаках, приводили к трагическому итогу: большинство животных гибло. Поэтому Бантинг и Бест стали покупать на черном рынке бродячих псов и, попрактиковавшись, сумели, не убивая животное, удалить у него поджелудочную железу. Ее заморозили, измельчили до кашицеобразного состояния, отфильтровали и ввели полученную жидкость обратно собаке. Каждые 30 минут у этой подопытной брали образцы крови, чтобы отследить изменения уровня сахара. К удивлению исследователей, сахар вернулся к нормальному уровню, несмотря на то что у несчастной дворняги теперь не было поджелудочной железы. Они наблюдали поддающиеся количественной оценке изменения того, что позже получило название «инсулин»[12 - Там же.]. Если с собаками этот метод сработал, мог ли он сработать и с людьми? Мог. Однако поиск здоровой поджелудочной из трупа человека, не говоря уже о регулярном получении тысяч таких желез, чтобы удовлетворить спрос в случае успеха, очевидным образом вызывал затруднения. Поэтому Бантинг и Бест вместе с новой, более многочисленной группой исследователей обратили внимание на крупный рогатый скот. На местном мясокомбинате они заказали партию поджелудочных желез и пропустили их через промышленную мясорубку: вообразите огромную машину, у которой стоит человек в больших перчатках и забрасывает в расположенную сверху воронку железу за железой, а снизу из выпускного отверстия выдавливается в контейнер измельченная ткань.

Они извлекли инсулин, очистили и ввели 14-летнему пареньку, страдавшему, как и Билл, юношеским диабетом. Без вмешательства его ожидала смерть. Состояние подростка резко улучшилось. Проявив великодушие и прозорливость, исследовательская группа предложила фармацевтическим компаниям лицензии, дающие право бесплатно воспроизводить их работу, что послужило толчком к коммерческому производству инсулина. В 1923 г. Бантинг получил Нобелевскую премию в знак признания того, что его работа изменила жизнь миллионов людей во всем мире[1 - Нобелевскую премию 1923 г. в области физиологии и медицины получили за открытие инсулина Фредерик Бантинг и Джон Маклеод – именно в его лаборатории Университета Торонто выполнялась работа, приведшая к фундаментальному научному достижению. Роль своего ассистента Чарльза Беста Бантинг всегда подчеркивал и отдал Бесту половину своей части премии. – Прим. ред.]. Но с годами ряды диабетиков росли, а число коровьих поджелудочных ограничивалось лишь числом забиваемых коров.

РОЖДЕНИЕ БИОТЕХНОЛОГИЙ

Инъекции бычьего инсулина были направлены на решение проблемы «плохих генов», упомянутой лечащим врачом Билла Макбейна, но так ее и не решили. Не помогли они и растущему количеству взрослых с диабетом II типа. В том, что он развивается у самых разных людей, исследователи винят факторы, связанные с окружающей средой, среди которых ожирение, гиподинамия, употребление в пищу слишком большого количества сладкого, а также предрасположенность к этому заболеванию. Именно поэтому у, казалось бы, здоровых, спортивных людей загадочным образом могут прогрессировать те же симптомы, что и у Билла. Существуют теории, объясняющие, что именно может пойти не так: порой, например, иммунная система организма, которая борется с вредными вирусами и бактериями, сбивается и по ошибке начинает уничтожать вырабатывающие инсулин клетки. Приверженцы других подходов винят вызывающий диабет вирус или называют эту болезнь побочным эффектом, проявляющимся в результате тихой атаки вирусом защитных систем организма. Последние 100 лет стандартное лечение диабета заключается в том, что диабетикам предписывают строжайше следить за тем, что они едят и сколько энергии тратят, – путем прямого подсчета или (с относительно недавнего времени) с помощью цифрового глюкометра. Медикаменты – инсулин или таблетки – помогают удерживать уровень сахара в крови в пределах нормы.

Как мы продвинулись от перемалывания коровьей поджелудочной железы и извлечения из нее инсулина до высокотехнологичной помпы и синтетического инсулина человека, которым пользуется сегодня уже ставший взрослым Билл? Вскоре после того, как Бантинг и Бест доказали пригодность бычьего инсулина, фармацевтическая компания Eli Lilly запустила его производство; однако в 1923 г. технологический процесс шел медленно, был дорогостоящим и обернулся непредвиденной проблемой в цепи поставок – список очередников, нуждающихся в инсулине, существенно превышал возможности фермеров по выращиванию и забою скота[13 - "100 Years of Insulin," Eli Lilly and Company, www.lilly.com/discovery/100-years-of-insulin.]. Ученые изыскали другие приемлемые для людей варианты (вытяжка из поджелудочных желез свиней позволила получить годный для использования инсулин), но рационального способа производства препарата в достаточных масштабах не существовало. Для получения всего полукилограмма инсулина требовалось 4 тонны поджелудочных желез – то есть нужно было собрать эти органы примерно от 23 500 животных. Такого количества хватало примерно на 400 000 флаконов с инсулином – столько уходило на лечение 100 000 пациентов в течение месяца. Учитывая растущий спрос, этого было не так много[14 - "Two Tons of Pig Parts: Making Insulin in the 1920s," National Museum of American History, November 1, 2013, https://americanhistory.si.edu/blog/2013/11/two-tons-of-pig-parts-making-insulin-in-the-1920s.html (https://americanhistory.si.edu/blog/2013/11/two-tons-of-pig-parts-making-insulin-in-the-1920s.html).]. В 1958 г. в США насчитывалось 1,58 млн нуждающихся в инсулине диабетиков; к 1978 г. их число превысило 5 млн[15 - "Statistics About Diabetes," American Diabetes Association, www.diabetes.org/resources/statistics/statistics-about-diabetes (http://www.diabetes.org/resources/statistics/statistics-about-diabetes).], и для производства достаточного количества инсулина для американцев, не говоря уже о диабетиках из других стран, Eli Lilly пришлось бы ежегодно отнимать поджелудочные у 56 млн животных. Компании нужно было найти альтернативу, причем срочно. Незадолго до своей кончины в 1977 г.[16 - "Eli Lilly Dies at 91," The New York Times, January 25, 1977, www.nytimes.com/1977/01/25/archives/eli-lilly-dies-at-91-philanthropist-and-exhead-of-drug-company.html (http://www.nytimes.com/1977/01/25/archives/eli-lilly-dies-at-91-philanthropist-and-exhead-of-drug-company.html).] Илай Лилли – младший, внук основателя предприятия, выдвинул стратегическую инициативу по решению проблемы. Если можно было использовать коров и свиней, то наверняка на эту роль годилось и множество других животных. Он заключил соглашения с несколькими университетами, включая Гарвардский и Калифорнийский университет в Сан-Франциско, о разработке новых типов инсулина животного происхождения. Все университетские исследователи начали работать с крысами. Они небольшого размера, размножаются обильно и стремительно, и, скажем прямо, никто не станет переживать, если во имя благой цели десятки миллионов крыс исчезнут с лица земли. Лилли-младший пообещал заключить выгодный контракт с первым университетом, которому удастся решить проблему с поставками и ускорить производство инсулина[17 - "Cloning Insulin," Genentech, April 7, 2016, www.gene.com/stories/cloning-insulin (http://www.gene.com/stories/cloning-insulin).]. Другая группа ученых вынашивала для будущего совершенно иную идею, вообще не предполагавшую заготовку органов. При отсутствии лекарства от диабета в условиях продолжающегося увеличения числа диабетиков компании Eli Lilly, не говоря уже о других фармацевтических гигантах, предстояло столкнуться с другой трудностью – организацией поставок. Таким образом, требовали решения две проблемы, перекрывающие более продолжительный временной горизонт. Первая из них – проблема с поставками – могла быть решена путем клонирования клеток и получения синтетического инсулина, а не выращиванием скота и извлечением инсулина из животных. Решение второй проблемы заключалось в перепрограммировании «плохих генов» на правильное их поведение.

Исследователи, о которых идет речь, работали в стартапе Genentech; он на тот момент существовал всего год и разрабатывал новую, неоднозначно воспринимаемую технологию рекомбинантной ДНК. Если известные университеты и фармацевтические компании со множеством титулованных биомедиков занимались совершенствованием традиционных методов, то в Genentech пытались достичь цели, действуя на молекулярном уровне: брали две разные нити ДНК и рекомбинировали их в единое целое[18 - "Our Founders," Genentech, www.gene.com/about-us/leadership/our-founders (http://www.gene.com/about-us/leadership/our-founders).]. ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) – это генетический материал жизни, а технология рекомбинантных ДНК позволяет соединять (объединять) генетический материал различных видов, например человека и бактерии[19 - Victor K. McElheny, "Technology: Making Human Hormones with Bacteria,"The New York Times, December 7, 1977, http://timesmachine.nytimes.com/timesmachine/1977/12/07/96407192.html (http://timesmachine.nytimes.com/timesmachine/1977/12/07/96407192.html).], ради воспроизведения, синтеза и потенциального улучшения существующего генетического кода. Хотя к 1977 г. компания Genentech уже получила первые успешные результаты, исследовательское сообщество не воспринимало их всерьез. На то было несколько причин. Во-первых, синтез был аналогичен клонированию генетического материала, а это вело к возникновению рисков на последующих этапах, таких как генетические манипуляции. Учитывая прогресс, достигнутый в другой вызывавшей полемику технологии – экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), некоторые критики предсказывали, что в будущем люди начнут создавать детей на заказ: с желаемым цветом волос и глаз, мускулатурой и другими признаками. На том этапе присутствовали лишь бредовые мрачные предположения и стойкое сопротивление переменам[20 - Victor K. McElheny, "Coast Concern Plans Bacteria Use for Brain Hormone and Insulin," The New York Times, December 2, 1977, www.nytimes.com/1977/12/02/archives/coast-concern-plans-bacteria-use-for-brain-hormone-and-insulin.html (http://www.nytimes.com/1977/12/02/archives/coast-concern-plans-bacteria-use-for-brain-hormone-and-insulin.html).]. В результате технологию рекомбинантной ДНК компании Genentech признали слишком неординарной и подлежащей дополнительному изучению. К тому же биологические исследования Genentech финансировались не федеральными властями, а малоизвестными венчурными инвесторами, что послужило еще одним тревожным сигналом для влиятельных чиновников. Венчурная фирма Kleiner Perkins Caufield & Byers сделала стартовое капиталовложение в Genentech в размере 1 млн долларов[21 - "Kleiner-Perkins and Genentech: When Venture Capital Met Science," https://store.hbr.org/product/kleiner-perkins-and-genentech-when-venture-capital-met-science/813102 (https://store.hbr.org/product/kleiner-perkins-and-genentech-when-venture-capital-met-science/813102).] (в пересчете на сегодняшний день примерно 4,6 млн долларов[22 - "Value of 1976 US Dollars Today–Inflation Calculator," https://www.inflationtool.com/us-dollar/1976-to-present-value?amount=1000000 (https://www.inflationtool.com/us-dollar/1976-to-present-value?amount=1000000).]). Партнеры тоже были новичками в этой области и главным образом интересовались полупроводниками. Они решились дать шанс компании Genentech воплотить в жизнь свое видение будущего, а та, в свою очередь, рискнула поработать с инвесторами, которым, в отличие от федерального правительства, нужно было вернуть свои средства. Будучи новым предприятием, компания Genentech не тратилась на удобства. Примерно в то же время, когда Стив Джобс и Стив Возняк собирали в гараже компьютеры, группа ученых из Genentech в неприглядной промзоне на южной окраине Сан-Франциско, в помещении грузового склада для авиаперевозок, приступила к оборудованию биохимической лаборатории. Используя технологию рекомбинантной ДНК, Genentech добилась первых успехов. В лабораториях компании был синтезирован соматостатин – гормон поджелудочной железы, который помогает регулировать работу эндокринной системы. Когда стало известно, что компания Eli Lilly объявила свой инсулиновый конкурс, в Genentech подумали, что у них есть жизнеспособное, хоть и совершенно невероятное решение проблемы с поставками.

Поскольку метод рекомбинантной ДНК, применяемый Genentech, бросал вызов общепринятым представлениям, среди университетских научных центров нашлось совсем немного желающих предложить фирме партнерство или предоставить лаборатории для проведения работ. Для участия в конкурентной борьбе Genentech требовалось расширить штат ученых, готовых разрабатывать тему использования рекомбинантной ДНК для производства инсулина. При этом работы должны были вестись в арендованных лабораториях в секретном режиме. Обещанная награда была огромной, однако серебряных и бронзовых медалей конкурс не предусматривал: Eli Lilly интересовала только та команда, которая создаст безопасный масштабируемый продукт. Перед Genentech стояла задача обойти соперников и получить контракт, в противном случае, несмотря на проделанный колоссальный труд, команда осталась бы с пустыми руками.

Эксперимент требовал круглосуточной работы по усовершенствованию техники соединения генов, которую в Genentech изначально разработали для синтеза соматостатина. Кроме того, требовалось больше людей. От Eli Lilly выделили дополнительные средства, и учредители привлекли молодых ученых, едва окончивших аспирантуру. Это были чрезвычайно разноплановые специалисты – для проведения биомедицинского исследования Genentech собрала не обычную группу, а суперкоманду[23 - K. Itakura, T. Hirose, R. Crea, A. D. Riggs, H. L. Heyneker, F. Bolivar, and H. W. Boyer, "Expression in Escherichia coli of a Chemically Synthesized Gene for the Hormone Somatostatin," Science 198, no. 4321 (December 9, 1977): 1056–63, https://doi.org/10.1126/science.412251 (https://doi.org/10.1126/science.412251).], в состав которой вошли химики-органики Деннис Клейд и Дэвид Геддель, работавшие над клонированием ДНК в Стэнфордском исследовательском институте, биохимик Роберто Креа, который специализировался на модификации нуклеотидов, генетик Артур Риггс, который экспрессировал первый искусственный ген в бактериях, и Кейичи Итакура, принимавший участие в разработке технологии рекомбинантной ДНК[24 - "Genentech," Kleiner Perkins, www.kleinerperkins.com/case-study/genentech (http://www.kleinerperkins.com/case-study/genentech).].

Проблема, с которой столкнулась компания Genentech при синтезе молекулы инсулина, заключается в том, что эта молекула состоит из длинных цепей аминокислот – их в этой молекуле 51, а не 14, как в случае с соматостатином. У вас при мыслях о белке, возможно, возникает ассоциация с яичницей или с куриной грудкой. Для сотрудников Genentech белки, выступающие катализаторами большинства химических реакций в живых клетках и контролирующие практически все клеточные процессы, были ключом к получению инсулина.

Но даже если бы ученым удалось выстроить 51 аминокислоту – комбинацию молекул, составляющих белок, – точно по порядку, то для производства инсулина их все равно нужно было бы воссоздавать[25 - Genentech. "Cloning Insulin." Genentech: Breakthrough science. One moment, one day, one person at a time. https://www.gene.com/stories/cloning-insulin (https://www.gene.com/stories/cloning-insulin).]. Для этого необходимо правильно выполнить химическое соединение фрагментов ДНК, сшить их и пересадить в бактерии. И это лишь половина дела. Вдобавок требуется взломать структуру бактерий и заставить их вырабатывать синтезированные цепи инсулина, что не так-то просто. Если все сделано правильно, далее предстоит заняться очисткой цепей инсулина, объединить их в полную молекулу, а затем надеяться, что она идентична молекуле, которую вырабатывает поджелудочная железа человека. Эта была невероятная по дерзости идея конструирования на клеточном уровне, которую стремился осуществить страдающий от хронического недофинансирования крошечный коллектив ученых, чьи представления о будущем одним казались мистическими, а другим попросту опасными. Сложность задачи и масштабы конкуренции вынуждали команду Genentech работать втайне от домашних, пропадая в лабораториях и на заброшенном складе, вдали от благословенных залов Гарварда и Калифорнийского университета, в условиях сильнейшего стресса и жестких сроков. Прежде всего предстояло создать синтетический ген с правильной последовательностью ДНК, которая послужила бы инструкцией белку. Затем этот ген нужно было перенести в правильное место организма (в качестве которого выбрали бактерию E. coli, кишечную палочку), способного прочитать инструкции и выработать желаемый белок – в данном случае инсулин.

Ученые старательно смешивали химические вещества, вновь и вновь проверяли различные комбинации, добиваясь верной последовательности в нитях ДНК. Кроме того, нужно было работать с самой бактерией, чтобы понять, в каком именно месте сращивать кишечную палочку с синтетическим геном для производства требуемого белка. Этот процесс напоминает конкурс кондитеров. Представьте, что члены жюри дают вам одну коробку с ингредиентами, вторую коробку с утварью и посудой, а еще духовку и ставят задачу в предельно сжатый срок без всяких подсказок испечь на допотопной кухне шоколадный торт из 12 коржей.

Тем не менее ранним утром 21 августа 1978 г. – гораздо раньше своих конкурентов и к огромному всеобщему (в том числе и собственному) удивлению – они достали из духовки идеальный торт[26 - Там же.]. Специалистам Genentech удалось подобрать точную последовательность ДНК, научить организм выполнять команды и производить инсулин человека. Это событие положило начало биотехнологии и ознаменовало появление новой области науки, получившей название «синтетическая биология». Компания Eli Lilly подписала с Genentech многомиллионный двадцатилетний контракт на разработку и продвижение на рынке первого в мире продукта биотехнологии, хумулина, в 1982 г. получившего одобрение Федерального управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)[27 - Suzanne White Junod, "Celebrating a Milestone: FDA's Approval of First Genetically-Engineered Product," https://www.fda.gov/media/110447/download.].

ФАБРИКА ЖИЗНИ