Фарма.РФ. Как отечественные компании создают лекарства будущего уже сегодня

Несмотря на наличие множества общих по своей сути механизмов, обобщить всю онкологию в одинаково страшную проблему невозможно, ведь типов опухолей существуют очень много, да и поражают они самые разные органы и ткани. Прогноз пациента очень сильно зависит от типа рака и, например, рак легкого или рак поджелудочной железы, как правило, характеризуются намного более быстрой и тяжелой прогрессией, чем рак простаты или молочной железы. Хотя и внутри этих типов рака бывают свои исключения.

Если привести пример – на метастатической стадии рака яичка 5-летняя выживаемость пациента составляет до 73 %. То есть почти трое из четырех пациентов с таким онкологическим диагнозом имеют шансы пережить пятилетний рубеж (при наличии лечения, конечно же). Тем временем аналогичный показатель для рака поджелудочной железы составляет лишь 2 %

. Многие знают, что это как раз то самое заболевание, что унесло жизнь известного миллиардера Стива Джобса, основателя компании Apple.

Бурное развитие молекулярных методов диагностики мутаций в последние два десятилетия XXI века превратили онкологию в одно из самых наукоемких и динамичных направлений всей медицины. Благодаря достижениям фундаментальных исследований появились два новых направления лекарственного воздействия на опухоль – таргетная терапия и иммунная терапия.

Первая – вследствие обнаружения молекулярных мишеней, определенных мутаций, возникающих на различных этапах опухолевой прогрессии.

Вторая – как раз за счет обнаружения механизмов ускользания опухоли от иммунного контроля.

Опираясь на новые подходы к лечению, на сегодняшний день удалось получить множество высокоэффективных препаратов, позволяющих добиваться настоящих прорывов в результатах лечения онкологических пациентов.

Давайте поговорим о них!

Таргетная терапия – точно в цель

Начнем мы, пожалуй, с таргетной терапии. Той самой, что способна прицельно воздействовать на мутации опухоли, замедляя ее развитие или разрушая изнутри.

Таргетная терапия или молекулярно-таргетная («молекулярно-прицельная») терапия (англ. target «цель, мишень») является одним из значительных направлений современного медикаментозного лечения в онкологии. Другими тремя являются гормональная терапия и химиотерапия, известные уже с прошлого века. А также иммунная, как уже было сказано, но ее мы более подробно коснемся чуть позже.

Таргетная терапия блокирует рост раковых клеток с помощью вмешательства препарата в механизм действия конкретных целевых (таргетных) молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли, а не просто препятствует размножению всех быстро делящихся клеток (как, например, делает традиционная химиотерапия, разрушая ДНК всех клеток вообще, от чего больше страдают те, что делятся наиболее быстро – то есть опухолевые). Кстати, именно поэтому на химиотерапии у пациента часто возникают так называемые «пении» – лимфопении, лейкопении и другие ситуации, когда число тех или иных (или, увы, всех) клеток крови сильно снижется. Они тоже быстро делящиеся и принимают на себя серьезный удар.

Методы таргетной и химиотерапии могут даже использоваться совместно, когда комплексы лекарственных средств на основе таргетных молекул объединяются в биологический препарат, обладающий и таргетным, и цитотоксическим механизмом в «одном флаконе»

.

Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, которые нацелены или преимущественно нацелены на какой-либо белок или фермент, который несёт мутацию или другие генетические изменения, являющиеся специфичными для раковых клеток, и не присутствуют в нормальной ткани хозяина.

В настоящий момент уже разработаны таргетные препараты для лечения таких серьезных заболеваний как рак молочной железы, множественная миелома, лимфомы, рак предстательной железы, меланома, рак легкого и многие другие онкологические заболевания

. Более того, внутри одного только рака легкого (на самом деле множество разных типов опухолей объединены этим названием) встречается несколько драйверных мутаций, с которыми связано развитие и прогрессия рака. Мутация EGFR, ALK, ROS1, HER2, BRAF и многие другие.

Звучит сложно, не так ли? А для терапии при каждой из этих мутаций уже существуют эффективные препараты, а иногда и не по одному!

За каждой такой аббревиатурой кроется свой комплекс нарушений в генотипе и, что интересно, одни и те же мутации могут встречаться при раках совершенно разной локализации.

Например, мутация BRAF встречается при раке легкого, но намного чаще ее можно диагностировать у пациентов с меланомой кожи. Таким образом, препараты таргетной терапии, воздействуя на определенную мутацию, например, тот же BRAF (серин/треониновая протеинкиназа B-raf) – могут быть эффективными при опухолях разной локализации, но схожей природы! То есть являться своего рода универсальным препаратом (но только в случае наличия конкретной мутации и подтвержденной клинической эффективности).

Помимо уже перечисленных нозологий, мутацию BRAF также научились успешно обнаруживать у пациентов с колоректальным раком и все та же терапия BRAF-ингибиторами оказалась эффективной и у этих пациентов. При мутации BRAF, к слову, у нас в стране активно используется ряд препаратов зарубежной разработки – вемурафениб, дабрафениб и энкорафениб. Все они являются малыми молекулами, ингибирующими RAF-киназы опухоли и мешая ее росту.

У человека с онкологией и наличием данной мутации это клинически проявляется как уменьшение опухолевых очагов в размерах и темпах роста. Значительно продлевает жизнь пациента и улучшает ее качество

. А иногда даже приводит к полному исчезновению опухоли и клиническому излечению – полному ответу на терапию.

Несмотря на впечатляющее множество открытых мутаций и препаратов картина отнюдь не так хаотична, как может показаться на первый взгляд. Для упорядочивания и стандартизации подходов существуют, например, национальные клинические рекомендации, пересматриваемые Минздравом и каждый год включающие в себя всё новые и новые препараты и технологии. Конечно же, для каждого диагноза проработанные экспертами и клиницистами отдельно.

А устаревшие препараты и технологии нередко исключаются при обновлении таких рекомендаций, чтобы не создать документ, который никто не станет читать просто ввиду пугающих, а не интригующих объемов. Кипа же национальных рекомендаций за несколько лет – своего рода задокументированная эволюция лекарственных подходов к терапии того или иного заболевания. И важно, чтобы врач пользовался последними обновлениями, а подходы к терапии не были устаревшими, ведь это обесценило бы весь эффект от прогресса в области новых лекарственных разработок.

Продолжая тему таргетной терапии, если взять историческую ретроспективу – первые полноценные таргетные препараты появились еще в конце прошлого – начале текущего века. Связана их новизна с тем, что механизмы опухолевой трансформации были раскрыты лишь в конце ХХ века.

В 1976 году зарубежные исследователи M. Bishop и H. E. Varmus обнаружили первые онкогены. В 1982 году был клонирован первый мутированный онкоген H-ras, а в 1985 г. найдены первые 15 онкогенов. Затем, в 1987 году был выделен первый супрессорный ген RB1 из ретинобластомы. А уже к 2002 году ученые описали около 100 человеческих онкогенов и 15 супрессорных генов. К 2009 году их описанное число уже превысило 400 генов, а в 2011 году, с развитием методов секвенирования, позволяющих как бы «читать геном» с применением растущих вычислительных мощностей компьютеров, стало известно уже о 142 586 генных мутациях!

Произошел переход на новый технологический уровень и огромный скачок. А чем больше ученые находили в опухолевых клетках потенциальных мишеней, на которые можно воздействовать точечно – тем быстрее развивалась и таргетная терапия.

Все это, кстати, совершенно созвучно персонализированной медицине – одному из главных направлений современной медицины. Ее идея строится на том, чтобы подбирать лечение исходя из клинической картины, основных показателей здоровья и даже особенностей образа жизни каждого отдельно взятого пациента, а не лечить всех одним и тем же средством, как приходилось делать многим предыдущим поколениям врачей, когда иных путей и альтернатив с доказанной эффективностью просто не существовало

.

Тем не менее, создание таргетных препаратов сильно отстает от темпов поиска и идентификации молекулярных мишеней, ответственных за свойства опухолевых клеток. Но таргетная терапия рака продолжает свое многообещающее развитие

. И, конечно, таргетные препараты разрабатываются не только зарубежом, но и у нас, в России!

Например, еще в 2019 году Минздрав России выдал разрешение на проведение клинического исследования безопасности и предварительной эффективности первого российского таргетного противоопухолевого препарата под рабочим названием «Алофаниб». Разработкой этого перспективного препарата занимается компания «Русские фармацевтические технологии» из Санкт-Петербурга – «Русфармтех», учрежденная группой инициативных ученых – представителей Российского общества клинической онкологии (RUSSCO).

Этот препарат был создан при поддержке фонда «Сколково». Того самого инновационного кластера, наукограда под Москвой и фонда, созданного в России в прошлом десятилетии.

Также надо сказать, что крупнейшая отечественная фармацевтическая компания «Р-Фарм» заключила с этим перспективным разработчиком противоопухолевого препарата контракт, чтобы финансово поддержать проведение его клинических испытаний – самого дорогостоящего этапа в цикле создания любых новых препаратов.

Алофаниб – довольно сложная молекула. Препарат представляет собой аллостерический FGFR2 ингибитор.

Представляете уровень наших исследователей?

Давайте попробуем разобраться на примере такого препарата, что все это значит.

Нечто, способное усиливать активность белка, называется аллостерическим активатором, тогда как то, что снижает активность того же белка – аллостерический ингибитор

.

Активатор и ингибитор – вроде логично!

Ну а что такое FGFR2?

С английского это можно перевести как рецептор фактора роста фибробластов 2 типа (Fibroblast growth factor receptor 2). Если не вдаваться в подробности – мутации этого рецептора главным образом ассоциированы с нарушением развития костей и, как раз, онкологическими заболеваниями

. А проблемы, связанные с данным рецептором, существуют, например, у пациентов с раком желудка.

Как раз такие пациенты были отобраны для клинического исследования первого российского таргета, способного подавлять активность «опасного» рецептора. Механизм действия алофаниба даже был признан инновационным и запатентован разработчиком препарата – компанией «Русфармтех» в России, странах ЕАЭС, США, Европейском союзе, Японии и Китае

. То есть успешно состоялся выход на международный уровень!

Первые результаты исследования отечественного оригинального препарата были доложены в 2022 году, на симпозиуме GI ASCO, а это один из крупнейших и самых престижных конгрессов в области онкологи во всем мире, регулярно проходящий в США, в Сан-Франциско.

В исследовании 1b фазы (ранняя) приняли участие 21 пациент с метастатическим раком желудка. Первичной конечной точкой (главной целью исследования) было выяснение максимальной переносимой дозы препарата. Вторичные же конечные точки (прочие цели исследования) включали частоту нежелательных явлений на терапии, фармакокинетику (как препарат распространяется в организме), общую выживаемость (мы обсуждали подобное во введении к этой книге на примере мышей и времени, что они проживут при лечении разными способами), частоту ответов на терапию (сколько пациентов получат эффект) и ряд других параметров.

В результате было показано, что у пациентов с контролем над болезнью на терапии алофанибом медиана общей выживаемости превысила 10 месяцев

.