Переключатель. Ускорение метаболизма с помощью интервального голодания, протеиновых циклов и кето

Менее 50 процентов современного населения США достигает отметки ожидаемой продолжительности жизни, т. е. 82 лет. Две трети оставшейся «несчастной» половины умрут от рака или сердечно-сосудистых заболеваний, а многие «счастливчики», перешагнувшие 82-летний рубеж, страдают саркопенией (потерей мышечной ткани), остеопорозом (уменьшением плотности костей), гипертонией, деменцией, болезнью Паркинсона или Альцгеймера. Так быть не должно. Рак, сердечно-сосудистые заболевания и болезнь Альцгеймера по-прежнему редко встречаются в примитивных культурах, а также в отдельных регионах цивилизованных стран. В этих «оазисах долголетия» в три раза больше людей доживают до ста и более лет, сохраняя хорошую память и крепкое здоровье гораздо дольше, чем мы. Я хочу как минимум сократить этот разрыв и вернуть здоровье и долголетие людям, пораженным «болезнями цивилизации».

Ученые всего мира продолжают изучать вопрос, лежащий в основе данной книги: как, не обладая генами долголетия, увеличить продолжительность жизни за счет механизма аутофагии – процесса, который должен протекать в вашем организме ежедневно, но который, вполне вероятно, годами был отключен? Я покажу, как снова его запустить.

В ЭТОЙ КНИГЕ

Я расскажу, как исследовательская экспедиция ученых из канадского Университета Макгилла на далекий остров Пасхи в 1970-е годы привела к открытию важнейшего клеточного переключателя. Я покажу, как научные исследования дрожжей, червей и плодовых мушек помогли понять, что ограничение калорийности рациона, интервальное голодание и физические нагрузки позволяют увеличить продолжительность жизни именно благодаря аутофагии. Вы узнаете, что генетически модифицированные мыши и люди с редкими генными мутациями не подвержены раку, диабету сердечно-сосудистым и неврологическим заболеваниям благодаря тому же механизму самоочищения. Я объясню, почему диетологи до сих пор не используют эту бесценную информацию и какую роль играют деньги и политика в том, что мы по-прежнему получаем диетологические рекомендации, не способствующие долгой здоровой жизни. [Даже популярные палеолитическая (палеодиета)[7 -

Палеолитическую диету, основанную на рационе жителей одноименной эпохи (2,6 миллиона лет назад – примерно 12 тысяч лет назад, время расцвета сельского хозяйства), для простоты называют просто палеодиетой. Далее я буду использовать тот же сокращенный вариант названия.] и веганская диеты имеют свои изъяны, о которых я вам расскажу.] В каждой главе вам предстоит совершить, как я надеюсь, увлекательный экскурс по одному из важнейших аспектов данного биологического феномена.

В конце книги я сформулирую общую программу действий, которая поможет воплотить все эти идеи на практике. В некоторых случаях организму не нужна интенсивная аутофагия, и я объясню почему. В основе всех стратегий лежит воспроизведение естественных процессов, происходящих в организме животных (включая людей) в условиях дикой среды. Современные технологии сельского хозяйства и производства продуктов питания, а также многочисленные удобства парадоксальным образом ускорили наше старение из-за доступности неограниченного количества легкоусвояемой пищи, особенно сахара (в том числе глюкозно-фруктозного сиропа), простых углеводов, мяса животных, выращенных на зерновых кормах (насыщенного нездоровыми жирами), и большого количества молочных продуктов (богатых белками, из-за которых клеточный переключатель остается в режиме роста). Следует также отметить ужасающий дефицит клетчатки в нашем рационе, негативно влияющий на здоровье пищеварительной системы и совокупности населяющих наше тело микроорганизмов, т. е. микробиома. Многие недооценивают роль кишечника в обмене веществ и риске развития различных заболеваний, а она, между тем, огромна. Информация в этой книге должна помочь обратить вспять процесс ускоренного старения и вернуть нас к естественным привычкам питания и физической активности, которые будут поддерживать правильный баланс активности mTOR и аутофагии и предотвратят возрастные заболевания, неведомые человечеству еще несколько веков назад, а сейчас широко распространившиеся по всему миру.

Многое в этой молодой области нам еще предстоит изучить, особенно вопрос стимулирования и оптимизации правильной клеточной активности, но, к счастью, имеющиеся открытия уже сегодня могут приносить нам пользу. Я предложу вам перечень рекомендаций по питанию, приему медикаментов, витаминов и БАДов, а также касательно образа жизни в целом. Не обойдется и без неожиданностей. Кто бы мог подумать, что низкие дозы токсинов могут творить добро и что не все орехи одинаково полезны? Кто бы мог подумать, что популярная нынче палеодиета в некоторых своих вариациях может угрожать повышенным уровнем сахара в крови, набором веса, ослаблением костей, дисфункцией почек и раковыми новообразованиями?

Как и многие исследователи в данной области, я считаю, что механизм, контролирующий переключение между ростом и восстановлением клетки, является одним из важнейших открытий современной медицины. Применение этих знаний в повседневной жизни способно «ректангуляризировать кривую смертности»[8 - Ректангуляризация кривой смертности означает сохранение риска заболеваемости на одинаково низком уровне по мере старения, т. е. максимально долгое пребывание в добром здравии с быстрым и краткосрочным его ухудшением перед самой смертью. Именно так умирают многие долгожители.], защищая пожилых людей от негативных и дорогостоящих последствий неправильного образа жизни. Надеюсь, что, привлекая внимание к этому малоизвестному процессу, я подтолкну врачей к обсуждению данной информации со своими пациентами и к использованию ее при разработке рекомендаций и протоколов лечения. Хочется верить, что другие ученые тоже получат более широкое представление об этой узкой области, задумаются над ролью упомянутого биологического механизма в их собственных экспериментах и постараются получить дополнительное частное и государственное финансирование на дальнейшие исследования.

Глава 1

Остров Пасхи и трансплантация органов

Концепция переключателя родилась в моей голове в тот момент, когда я читал статью профессора Стивена Спиндлера из Калифорнийского университета в Риверсайде о том, что ограничение калорийности (ОК) рациона предотвращает развитие рака у мышей[9 - Shelley X. Cao, Joseph M. Dhahbi, Patricia L. Mote, and Stephen R. Spindler, “Genomic Profiling of Short- and Long-Term Caloric Restriction Effects in the Liver of Aging Mice,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98, no. 19 (2001). Обо всех исследованиях Спиндлера можно узнать на сайте его лаборатории по адресу https://biochemistry.ucr.edu/faculty/spindler/spindler_research_group.html.]. Это была, наверное, моя пятисотая статья в 2013 году на тему ОК, голодания, кетогенеза и долголетия: я был одержим идеей понять, как помочь своим родителям прожить более 100 лет, не став жертвой современных недугов: диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и деменции. На глаза попадались стандартные рекомендации: избегать сильно обработанных продуктов, особенно напичканных сахаром, жирами и солью; вести активный образ жизни; не курить; не злоупотреблять алкоголем. Но вместе с тем в недрах научных текстов я открывал для себя немало новой информации, казавшейся обоснованной и убедительной. Может показаться странным, но солидные ученые рассуждали о том, что следует предпочитать одни орехи другим, что употребление слишком большого количества белков может быть опасно для здоровья (причем ряд специфических белков животного происхождения воздействует на организм хуже всех остальных), что дробное питание – не панацея, что некоторые витамины, такие как Е, могут повышать риск развития рака, а выкуривание сигары время от времени, наоборот, способствовать долголетию!

Столкнувшись с такими данными, я захотел копнуть еще глубже и детально разобраться в устройстве нашего организма и его шансах сохранить молодость на клеточном уровне. И вот однажды меня осенило: и собственные исследования, и тонны перелопаченной научной литературы прямо указывали на существование некоего биологического механизма, запускающего один процесс, останавливая при этом другой, и наоборот. Технически, этот переключатель – протеиновый комплекс под названием mTOR, где m – это mechanistic, т. е. в переводе с английского языка «механистический» (ранее под m подразумевали mammalian, т. е. «относящийся к млекопитающим»), а TOR – это аббревиатура target of rapamycin, т. е. «мишень рапамицина». Как упоминалось выше, mTOR присутствует практически в каждой клетке (кроме клеток крови) и либо активирует в ней механизм самоочищения (аутофагию), избавляющий организм от токсичных веществ и канцерогенов, а также сжигающий жировые запасы, либо заставляет организм синтезировать больше белков, максимально запасать энергию (глюкозу и жир) и образовывать новые клетки. (Бывают моменты, когда нам действительно нужно синтезировать больше белков, запасать как можно больше энергии и образовывать новые клетки, но не за счет постоянного отключения механизма клеточного восстановления и самоочищения, см. гл. 9 (#litres_trial_promo).) Когда эти анаболические процессы не уравновешиваются катаболическими – а при современном образе жизни так и происходит, – они провоцируют развитие различных заболеваний.

За буквой R в аббревиатуре mTOR скрывается, как ранее упоминалось, рапамицин – вещество, производимое бактерией. Чтобы в полной мере понять суть mTOR и представить себе общую картину происходящего в клетке, давайте ненадолго перенесемся в прошлое. Эта детективная история начинается с революционного изобретения – электронного микроскопа.

УВИДЕТЬ НЕВИДИМОЕ

Изобретение в первой половине XX века электронного микроскопа дало толчок к смене многих шаблонов в медицине. Такой возможностью мы во многом обязаны появлению электромагнитных линз. Используя магнитные линзы для фокусировки и направления пучков электронов, длина волны которых составляет 0,00001 длины световых волн, электронный микроскоп способен давать увеличение в 10 миллионов раз. Он позволяет нам увидеть то, что нельзя рассмотреть в обычный микроскоп: бактерии, вирусы и крошечные компоненты клеток. В 1955 году бельгийский ученый из Католического университета Лёвена Кристиан де Дюв и американский ученый из медицинского колледжа Вермонтского университета Алекс Новикофф при помощи электронного микроскопа впервые в истории обнаружили в клетках одномембранные органеллы, способные поглощать и переваривать разные молекулы. Дюв назвал эту органеллу лизосомой, т. е. «разлагающим телом», тем самым описывая ее переваривающие свойства, а в 1974 году получил за свое открытие Нобелевскую премию по физиологии или медицине.

В 1961 году доктор Кейт Портер, пионер в области электронной микроскопии из Рокфеллеровского института в Нью-Йорке, и его ученик Томас Эшфорд использовали электронный микроскоп для изучения клеток печени крысы, в которые был введен глюкагон – синтезируемый поджелудочной железой гормон, помимо прочего, заставляющий печень производить глюкозу и выбрасывать ее в кровоток. Портер и Эшфорд считаются первыми учеными, увидевшими процесс аутофагии, хотя понадобились десятилетия, чтобы понять его суть.

СКАЗ О ДВУХ ГОРМОНАХ

Гормон глюкагон вырабатывается альфа-клетками островков Лангерганса в поджелудочной железе.

Стимулятором секреции глюкагона может быть поступление в организм белковой пищи, низкая концентрация глюкозы в крови (гипогликемия) и физическая деятельность. Ингибирует ее углеводистая пища.

Инсулин производится бета-клетками островков Лангерганса в ответ на поступление в организм пищи, особенно углеводов. Его роль состоит в снижении уровня глюкозы в крови и способствовании ее накоплению в жировых клетках, мышцах, печени и других тканях организма.

Глюкагон – это антагонист инсулина. Он оказывает мощное противодействие активности инсулина, повышая концентрацию глюкозы в крови за счет стимулирования распада гликогена (в форме которого глюкоза хранится в печени, мышцах и жировых клетках) и активации синтеза глюкозы из аминокислот и глицерина в печени. Этот процесс называется глюконеогенезом. Повышая концентрацию глюкозы в крови, глюкагон отвечает за поддержание ее нормального уровня во время голодания и физической активности.

Высокий уровень инсулина – другого гормона поджелудочной железы – в крови сигнализирует о наличии глюкозы, сообщая инсулинозависимым клеткам, что ее можно забрать и сжечь в качестве топлива. Это происходит в клеточных митохондриях. (Как вы узнаете чуть позже, митохондрии – это важные внутриклеточные органеллы, отвечающие за выработку энергии.) Инсулин и глюкагон тесно взаимосвязаны, но противоположны по действию; кто из них вступит в игру, зависит от уровня глюкозы в крови: если он слишком низкий, начинает синтезироваться глюкагон, чтобы стимулировать производство глюкозы; когда уровень глюкозы в крови повышается, поджелудочная железа начинает производить инсулин. При помощи электронного микроскопа Эшфорд и Портер смогли рассмотреть внутри клетки мембраны на разных стадиях разложения. Незадолго до этого их внимание привлекла появившаяся в медицинской литературе информация о том, что глюкагон таким же способом расщепляет протеины. В следующем году, прочитав о немецких ученых, заметивших в поврежденных или голодающих клетках маленькие специализированные структуры под названием «органеллы», которые занимались расщеплением мембран, Дюв придумал термин «аутофагия» для описания процесса образования мембранной структуры, поглощающей и переваривающей другие внутриклеточные компоненты.

И лишь 10 лет спустя другое открытие пролило свет на один из ключевых клеточных механизмов, участвующих в отключении аутофагии, – mTOR. Этим открытием мы обязаны счастливой случайности и почве далекого острова, длина которого составляет всего 24 км, а ширина – 12 км.

ОБНАРУЖЕНИЕ ПЕРЕКЛЮЧАТЕЛЯ

Остров Пасхи расположен в юго-восточной части Тихого океана, имеет вулканическое происхождение и в 1-м тысячелетии был заселен полинезийцами, которые называли его Рапануи. Остров удален более чем на 3500 км от побережья Южной Америки и на 2075 км – от ближайшего полинезийского соседа, острова Питкэрн, где в XIX веке прятались мятежники со знаменитого военного британского корабля Bounty (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9C%D1%8F%D1%82%D0%B5%D0%B6_%D0%BD%D0%B0_%C2%AB%D0%91%D0%B0%D1%83%D0%BD%D1%82%D0%B8%C2%BB). В определенный момент численность населения острова Пасхи превышала 15 тысяч человек, но, когда он был обнаружен голландским путешественником Якобом Роггевеном (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A0%D0%BE%D0%B3%D0%B3%D0%B5%D0%B2%D0%B5%D0%BD,_%D0%AF%D0%BA%D0%BE%D0%B1) в Пасхальное воскресенье (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9F%D0%B0%D1%81%D1%85%D0%B0) 1722 года, на нем осталось всего несколько тысяч полинезийцев. В честь праздника Роггевен назвал находку островом Пасхи. Сегодня он является объектом Всемирного наследия ЮНЕСКО (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%92%D1%81%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D1%80%D0%BD%D0%BE%D0%B5_%D0%BD%D0%B0%D1%81%D0%BB%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D0%B5_%D0%AE%D0%9D%D0%95%D0%A1%D0%9A%D0%9E) и принадлежит Чили. Остров знаменит своими археологическими развалинами, а также почти девятью сотнями каменных истуканов – моаи, – созданных местными жителями в период с XIII по XVI столетия.

В 1972 году канадские ученые из Университета Макгилла взяли на острове образцы почвы и обнаружили в них Streptomyces hygroscopicus – разновидность бактерий, секретирующих особое вещество, подавляющее рост грибка, с которым они конкурируют за питательные вещества. Исследователи назвали это вещество рапамицином в честь местного названия острова Пасхи. Рапамицин демонстрирует сходные с антибиотиком свойства, имеет выраженное антибактериальное, противогрибковое и иммуносупрессивное действие. Доктор Сурен Сегал из исследовательской лаборатории Ayerst в Монреале, где в том же году был выделен рапамицин, заметил, что это вещество обладает противораковыми свойствами – он отправил образец в Национальный институт онкологии США[10 - Об истории отрытия рапамицина можно почитать в статье V. Koneti Rao, “Serendipity in Splendid Isolation: Rapamycin,” Blood 127 (January 7, 2016): 5–6.]. Рапамицин оказался настолько эффективным в подавлении роста некоторых разновидностей раковых клеток, что Национальный институт онкологии возвел его в ранг приоритетных препаратов для разработки.

В начале 1980-х годов лаборатории занялись исследованием рапамицина, и следующие 10 лет были отмечены потоком научных статей о его ингибиторном действии на рост клеток дрожжей, плодовых мушек, круглых червей, грибков, растений и, что самое для нас важное, млекопитающих. (Только в 1994 году ученые наконец обнаружили TOR млекопитающих благодаря работе Дэвида Сабатини и его коллег из медицинской школы Университета Джонса Хопкинса и Мемориального онкологического центра имени Слоуна – Кеттеринга в Нью-Йорке[11 - David M. Sabatini, Hediye Erdjument-Bromage, Mary Lui, et al., “RAFT1: A Mammalian Protein That Binds to FKBP12 in a Rapamycin-Dependent Fashion and Is Homologous to Yeast TORs,” Cell 78, no. 1 (July 15, 1994): 35–43.].) Во всех этих организмах ингибиторное действие рапамицина основано на связывании со специфическими белками, имеющими общее название «мишень рапамицина» (TOR). Проще говоря, рапамицин и TOR стыкуются между собой, словно замок и ключ, и активность белка-мишени подавляется. (Примечание: в целях данной дискуссии я буду использовать более точный термин mTOR, где m означает «механистическая», поскольку именно так данный комплекс именуют в научной литературе, а мы говорим преимущественно о том, как TOR действует в организме человека.)

Открытие рапамицина и последующее обнаружение mTOR позволило ученым начать исследование сигнальных путей, ведущих к активации либо, наоборот, подавлению комплекса mTOR и к наступающим в результате эффектам. В ходе одного из таких исследований было замечено, что при активации mTOR аутофагия подавляется, а при его деактивации – усиливается. В определенном смысле таким способом можно контролировать клеточные процессы анаболизма (роста) и катаболизма (самоочищения). Можно сказать, что mTOR