Иммуногид. Все, что вас волнует в иммунной системе, – от профессора-вирусолога

В некоторых случаях наш организм находит компромисс: на определенных участках тела нет покрова из отмерших клеток, но есть слизистая оболочка. Это рот, полость носа, глаза, гениталии и кишечник. Здесь мы бережно храним от внешнего мира живые клетки, необходимые для восприятия внешних стимулов. Если бы кожа на нашем языке была такая же толстая, как на пятке, пища стала бы для нас безвкусной. А ощущения при поцелуе такие, словно два больших пальца стопы касаются друг друга. Благодаря рецепторам на поверхности языка, отвечающим за восприятие тепла и вкуса, мы испытываем такой всплеск эмоций.

Разумеется, не удовольствие от поцелуев представляет собой эволюционное преимущество. Тот факт, что человек очень точно губами и языком может определять вкус и получать тактильные ощущения, вероятно, обусловлен тем, что так мы ориентируемся в том, какая пища съедобна, а какая ужасна на вкус, какие продукты круглой формы, а какие заостренной, что полезно, а что может оказаться губительным. Да и глазами, покрытыми плотным слоем ороговевшей кожи, мы бы видели мир таким же мутным, как если бы смотрели на него через грязное стекло бутылки из-под молока. Но и в этих зонах организм развил защитные механизмы от проникновения чужеродных элементов. Во-первых, здесь клетки стопками располагаются друг над другом по принципу «дорога, по которой часто ездят, должна быть как следует укреплена». Во-вторых, данные области смазываются вязким секретом. Отчасти для того, чтобы клетки не сохли, а отчасти из коварных соображений – специальные бактерии затрудняют проникновение вредных микроорганизмов.

Нагляднее всего это можно продемонстрировать на примере слюны. Человек ежедневно производит около 1,5 литра слюны. Большущая бутылка! Однако слюна – поистине удивительная жидкость. Ее элементы играют важную роль при размельчении пищи. Кроме того, она увлажняет ротовую полость, ведь только так оголенные, беззащитные клетки могут выжить, и только это обеспечивает нам возможность глотать, различать вкусы и говорить. А также она защищает организм от проникновения нежеланных гостей.

Слюна, обладающая множеством талантов, наполнена различными ферментами, у каждого из которых своя специализация. Например, лизоцим разрушает клеточные стенки некоторых бактерий. Другие ферменты берут измором зловредных пришельцев: скажем, лактоферрин захватывает молекулы железа, чтобы чужие бактерии хуже росли и размножались. Да, даже им, как и нам, для существования необходимо железо. А еще есть гистатины, которые тормозят размножение бактерий и грибков. Сюда же относится целая армада антител, которые атакуют чужаков, помечают их, что, дескать, этих можно жрать, или нейтрализуют. Эти антитела – своего рода предупреждающий знак, который наносится на опасные организмы, чтобы собственные клетки легко могли их распознать и устранить. А поскольку предупредительные значки порядочной величины, это отрицательно сказывается на подвижности чужеродных агентов. Антитела, как репейник, повисают на бактериях и тормозят их продвижение, пока не прибудут клетки, которые высвободят их и сожрут. Но об этом позже.

И правда чудодейственный раствор, так что неудивительно, что народная мудрость рекомендует плюнуть на ранку и место укуса насекомого. На самом деле слюна является дезинфектором при первой помощи. С одним ограничением: она работает только у данного человека, оказывая антибактериальное, противогрибковое и антивирусное действие. Из-за того, что, например, от пищевых привычек у человека во рту формируется индивидуальная флора, то, что благотворно для него, у другого может вызвать опасное заражение крови. Итак, осторожно: своя слюна – да, мамина – нет!

Подобно слюне, и другие слизистые оболочки и секреты способствуют защите организма от вредного воздействия. Ферменты и антитела, как и сбалансированная бактериальная флора, – вот наши помощники. Вдобавок у различных отверстий человеческого тела сформировались специфические свойства, оберегающие от проникновения возбудителей болезней. Короткая экскурсия по нашему телу покажет, как это работает.

Слизистая оболочка носа отфильтровывает, например, грубые частицы грязи. Верно! И у докучливых волосков в носу тоже есть своя функция. Со вздохом воздух поступает через ноздри по трахеям в легкие, выстланные под слоем секрета пушком из клеток с тончайшими ресничками – мерцательным эпителием. Это особые клетки, они непрерывно задерживают пыль, попадающую в дыхательные пути, и перемещают ее, а также старые клетки, бактерии и все, чему не место в легких, обратно наверх, чтобы вывести из организма с кашлем или сглотнуть. В слизистой находятся наши старые знакомые: антитела, которые маркируют «иностранных агентов», лизоцимы, разлагающие бактерии на поверхности покрова, лактоферрин, задерживающий их развитие, и прочие ингибиторы, чья задача – усложнить чужакам жизнь.

Все, что, попав в человеческий организм, не направляется в легкие, двигается другим путем: через рот по пищеводу в желудок. Там пришельцев поджидают адские условия. С ними у желудочной кислоты разговор короткий. У нее уровень рН примерно равен единице.

Ничего более едкого быть не может. Все, что попадает в желудочную кислоту, разъедается ею, если только у гостя нет специального скафандра или вновь прибывших такое огромное количество, что единицам удается уцелеть в этой давке, просочиться дальше в кишечник и зацвести там буйным цветом. Слизистая оболочка желудка в наименьшей степени приспособлена к уничтожению вредных агентов. В этом смысле желудочная кислота гораздо эффективнее. Кроме того, организм нуждается в механизме защиты от собственной кислоты.

Различные возбудители и все, что, пройдя желудок, еще не погибло и не рассосалось, в кишечнике сталкивается с его слизистой оболочкой. И как вы уже догадываетесь, здесь похожая история: эпителий с мелкими ворсинками (лат. villi) для лучшего захвата питательных веществ, а также слизистая и ее составляющие не только заботятся о том, чтобы измельчить оставшиеся кусочки пищи и упростить их усвоение. Они – ключевые элементы иммунной системы человека. Разные отделы органа отвечают – как при расщеплении и всасывании питательных элементов, так и в поддержании иммунитета – за различные функции. Бойкие иммунные клетки патрулируют и регулируют движение прежде всего в тонкой кишке. Здесь доля бактерий снижена. Чем дальше вниз по кишечному тракту, тем богаче бактериальная флора. Здешние бактерии благотворно влияют на организм и просто не дают возможности задержаться пришлым.

Совершенно особенная слизистая оболочка женская, вагинальная. Помимо перечисленных задач, она решает и одну специфическую. Состав вагинального секрета регулярно меняется в течение менструального цикла и в особых случаях – при беременности. Существенную роль играет также возраст женщины, ведь меняется и гормональный фон. Прежде всего это сказывается на плотности вагинальной слизистой оболочки и ее способности выполнять иммунологическую функцию.

Насколько чувствительно слизистая оболочка реагирует на внешние воздействия, часто указывает реакция на прием антибиотиков. Лекарство убивает бактерии – как болезнетворные, так и полезные. Полезные – это прежде всего лактобациллы, чей дефицит благоприятствует грибковым инфекциям.

Наше правильное поведение стимулирует способность слизистых оболочек поддерживать здоровый иммунитет. Однако возраст и серьезные нагрузки на слизистые приводят к негативным последствиям. Если некой бактерии удалось прорваться через первую линию обороны и она не встретила препятствий в виде ороговевшего слоя вследствие, например, повреждений кожного покрова, ее ожидают не только неблагоприятные условия существования, но и армия телец – иммунных клеток, – которые так просто не сдадут свою территорию. Эти искусные стратеги. Никакой суматохи. Никакого хаоса. Только целенаправленные действия. Но чтобы армия мобилизовалась, должна пробить тревога. За это отвечает неспецифическая реакция, и это в первую очередь распознавание образцов.

О РЫБЬЕЙ ЧЕШУЕ И ШЕРСТИ ЖИВОТНЫХ, ИЛИ РАСПОЗНАВАНИЕ ОБРАЗЦОВ

Каждый старается систематизировать информацию. Одни делают это лучше других, и в этом их преимущество. Речь пойдет о распознавании образцов – по-английски Pattern Recognition. Смысл данной способности лежит на поверхности: если образец распознается быстро и надежно, то скорее наступит правильная реакция. В человеческом организме бесчисленное количество рецепторов, распознающих чуждые ему образцы. Благодаря этому моментально принимается решение: заглянувший к нам тип здесь на своем месте? Или мы встречаем такого впервые? Выражаясь образно, хобот – значит слон, чешуя – значит рыба, но точно не человек. Решение простое: пошел вон!

Для этого необходимы рецепторы, производящие отбор. Некоторые из них обнаружила Христиана Нюслайн-Фольхард – биолог и биохимик. Она много лет изучала мух дрозофил – излюбленный объект для исследования генома, поскольку хотела выявить, как гены управляют развитием эмбриона, но случайно совершила сенсационное открытие. Нюслайн-Фольхард и ее коллега Эрик Вишаус обнаружили ген с до сих пор неизвестной структурой. «Toll[1 - Toll (нем.) – круто.]!» – воскликнули они и решили так и назвать свое открытие. Отсюда появилось название «толл-подобный рецептор»[2 - Толл-подобный рецептор в биологии обозначают TLR. Здесь и далее примечания научного редактора, если не обозначено иное.] для рецепторов, способных распознавать структуры, которые встречаются где угодно, только не у человека, и зачастую у возбудителей различных болезней.

Со временем открывали всё новые рецепторы этой разновидности. У человека таких известно 10, в животном мире – 14. Все они могут вычленять определенное чуждое данному организму свойство: толл-подобный рецептор 2 (TLR 2), например, распознает вещество зимозан и поэтому точно знает, когда в организм хочет проскользнуть грибок; толл-подобный рецептор 5 (TLR 5) идентифицирует белок флагеллин, который образует своего рода плавник определенного вида бактерий; а толл-подобный рецептор 7 (TLR 7), среди прочего, специализируется на однотяжевой РНК, характерной для вирусов. Последний рецептор совместно с некоторыми другими локализуется внутри клетки, чтобы сразу указать на возможную вирусную инфекцию. Наряду с толл-подобными рецепторами существует еще куча других, которые своеобразным способом запускают врожденную иммунную систему. Работа рецепторов сравнима с деятельностью дерматолога, который на первый же взгляд может отличить раковую опухоль на коже от фурункула.

Поскольку распознающие общие правила построения веществ рецепторы бывают как в простых, так и в сложных организмах, то полагают, что они появились на ранних этапах эволюции. Вовремя подавая громкий сигнал тревоги, они обеспечивают преимущество во времени. На их шум просыпаются иммунные клетки, и организм реагирует поначалу типично для конкретного случая.

НАРОД, СЛУШАЙ МОЙ СИГНАЛ! ИЛИ ЗАЩИТНЫЕ ФУНКЦИИ КЛЕТОК

Если бактерия проникла в организм и раздались первые сигналы тревоги, тут же появляются фагоциты. Макрофаги нападают на пришельцев и сжирают их. И хотя новоявленные бактерии сравнимы с ними по размеру, это обстоятельство ничуть не пугает маленьких воинов. Если даже им не удастся переварить вражеские организмы, внутри них они будут по крайней мере обездвижены. Большая часть бактерий со временем разложится в этих фагоцитах. Как это происходит, открыл еще в 1922 году британский врач Александр Флеминг. Он обнаружил фермент в назальном секрете, который уничтожает бактерии, повреждая их оболочку. Данный фермент врач назвал лизоцимом. Лизоцим – это своего рода топор в руках фагоцитов. Будучи многофункциональными, они в процессе изнурительного истребления чужаков выделяют специальные химические вещества (медиаторы), при помощи которых посылают сигналы прочим иммунным клеткам, зовут их присоединиться к освободительной борьбе. Например, они привлекают к этому делу другие фагоциты, например моноциты, которые на поле брани превращаются в макрофаги и, таким образом, усиливают мощь уже присутствовавших.

Кроме фагоцитов, поврежденные ткани призывают на помощь иммунные клетки. Погибая, клетка посылает сигнал тревоги. Она делает это незаметно для вражеской бактерии в надежде, что даже своей смертью она принесет пользу и будет отмщена. Благодаря ее сигналам бегущие по кровяным сосудам фагоциты, а также специальные кровяные клетки – нейтрофилы – смекают, что что-то тут неладно, замедляют свое движение и приклеиваются к стенкам сосудов. Одолеваемые любопытством, они проникают сквозь стенки в ткани. Большую поддержку в этом оказывает то, что в результате действия этих сигналов повышается проницаемость стенки сосудов для клеток и для воды.

Каждый прибывает туда, где его способности наиболее действенны. Особым энтузиазмом отличаются нейтрофилы – самая большая категория белых кровяных телец, эдакая группа быстрого реагирования с широким функционалом. С одной стороны, они, подобно прочим фагоцитам, умеют захватывать и разлагать бактерии, с другой – выстраивают ограждение вокруг последних и препятствуют их дальнейшему проникновению в организм. Когда тельца погибают в смертельной схватке, эти спайдермены иммунной системы, как сачок, набрасывают свою липкую ДНК, нашпигованную антибактериальными веществами, на нарушителей. Теперь те не в состоянии даже пошевелиться и медленно разлагаются под действием антибактериальных субстанций.

Поскольку действий макрофагов, моноцитов и нейтрофилов зачастую недостаточно, чтобы устранить болезнетворные организмы, сигналы тревоги передаются дальше по иммунной системе. Макрофаги и нейтрофилы образуют специальные белковые комплексы – инфламмасомы, сигнализирующие о воспалении.

Весь процесс сравним с почтовым сообщением. Одна почта предназначена только для цитокинов, медиаторов хемотаксиса[3 - Хемотаксис – двигательная реакция микроорганизмов на химический раздражитель.]. Группа цитокинов, среди прочего, состоит из хемокинов, интерферонов и интерлейкинов[4 - Хемокины стимулируют передвижение лейкоцитов и регулируют их миграцию из крови в ткани. Интерфероны – общее название ряда белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса, на некоторые бактериальные вещества и на низкомолекулярные химические соединения. Интерлейкины преимущественно синтезируются лейкоцитами, но также фагоцитами и иными тканями. Они являются частью иммунной системы.]. Их тревожные сигналы нам всем хорошо знакомы. Хемокины заставляют другие клетки иммунной системы отправиться к месту происшествия, а сами удерживают воду, чтобы клеткам легче было туда попасть. Мы замечаем это по отеку тканей. Хемокины – что-то вроде парней на фейсконтроле в клубе. Интерфероны, напротив, – вещества, стимулирующие антипатогенный ответ. Они словно подзуживают дать отпор. Интерлейкины завершают это трио, способствуя лучшей коммуникации между иммунными клетками. Это они заботятся о том, чтобы у нас случился жар и появились покраснения на коже. Причем достаточно всего пары молекул, чтобы столбик градусника пополз вверх. При содействии других медиаторов интерлейкины договариваются с терморегулятором в мозге, чтобы тот устроил повышение температуры тела. Почему высокая температура (до определенного предела) имеет смысл, поведает параграф «Укутайся получше».

Как работает цепочка сигналов, легче всего продемонстрировать на интерферонах. Эти белки (они делятся на белки группы альфа, бета и гамма с различными зонами производства) прежде всего противодействуют вирусам, но активируются и при наличии других возбудителей. Они не специфичны, борются с многочисленными вирусами разных видов, забрасывая в клетки целый каскад антивирусных белков. При этом даже неинфицированные клетки получают информацию, как защититься, и продуцируют свой иммунный ответ. Учеными установлено уже более 30 таких белковых соединений. И что самое замечательное – все происходит моментально: выброс интерферонов и их действие управляются не централизованно, а локально.

Прежде чем данное явление было изучено, потребовались десятки лет после того, как шотландский вирусолог Алик Айзекс и швейцарский исследователь Джин Линденман из лондонского Национального института медицинских исследований еще в 1957 году узнали, откуда берутся интерфероны. Они выяснили, что их производят сами клетки, подвергшиеся вирусной атаке. Но кроме того, есть в организме и специальные иммунные клетки, которые тоже вырабатывают интерфероны с целью предупредить располагающиеся поблизости клетки и простимулировать их к выработке белков, препятствующих размножению вируса. То, что происходит дальше, называется интерфероновым каскадом реакций. Он блокирует деление вируса внутри отдельной клетки, например путем прекращения производства необходимого для этого фермента или разрушения РНК вируса. Весьма эффективный механизм, поскольку либо будет замедлена репродукция вируса, либо интерферон быстро запрограммирует зараженную клетку на смерть – эдакий подвиг камикадзе с благородным названием «апоптоз».

Однако интерфероны знамениты не только этим впечатляющим механизмом, но и тем, что в ходе их исследования всплыли и другие их способности. Они обладают также положительным терапевтическим эффектом. Поскольку интерфероны умеют тормозить клеточное деление, то, таким образом, они предотвращают размножение зараженных клеток. Ранее это их свойство применяли в связи с лечением хронического гепатита, кондилом и даже в экспериментальном порядке при лечении пациентов, страдающих эболой. На сегодняшний день интерфероны представляют наибольший интерес в исследованиях раковых заболеваний, но не следует недооценивать и побочные действия интерфероновой терапии.

Глава 1. Армия телец

Иммунная система – это вооруженные силы человеческого организма, в которых есть специалисты на любой мыслимый и немыслимый случай. С некоторыми из них мы уже познакомились, но еще далеко не со всеми. Предводителем этой армии является не главнокомандующий, а множество генералов, руководящих специализированными группами реагирования. В теле человека существуют два вида вооруженных сил, которые тесно взаимосвязаны: врожденная и приобретенная иммунные системы. Оба берут свое начало от общих стволовых клеток – тех, которые частично созревают в лимфатической системе, и тех, которые вырабатываются в костном мозге. Вся армия целиком функционирует слаженно, как оркестр. Все в определенной степени активны, реагируют на угрозы совместно или в определенной последовательности. Лучше всего рассказывать про всех них одновременно.

ДОВОЛЬНО СПЕЦИФИЧНЫЙ ТАКОЙ НЕСПЕЦИФИЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ, ИЛИ ВРОЖДЕННАЯ ИММУННАЯ СИСТЕМА

Кстати, с врожденной иммунной системой мы уже познакомились. Это та самая группа быстрого реагирования, клетки которой отвечают моментально – в течение считаных минут. То, что в результате распознавания образцов идентифицируется как инородное, вызывает сигнал тревоги. Потом оно будет либо отпущено на свободу, но с пометкой «в карантин», либо сразу же уничтожено. Таким образом, например, клетка со жгутиками (флагеллинами) на поверхности, полисахариды и РНК вирусов заставляют организм бить тревогу, так как очевидно: что-то тут не так. За эту реакцию отвечают разные клетки, чье воздействие с каждым годом становится все более изученным. Только в 2011 году Нобелевская премия по медицине отошла трем иммунологам, которые занимаются именно исследованием врожденной иммунной системы.

Если что-то надо сожрать, то это к макрофагам

С макрофагами мы уже тоже встречались. Макрофаги – это клетки-пожиратели, их также называют фагоцитами (с др.-греч. phagein – есть). Они находятся в тканях, куда их при острой необходимости направляет иммунная система, или – в некоторых случаях – там они и располагаются в превентивных целях. Например, в особо ранимых областях человеческого тела, где оно наиболее тесно контактирует с веществами из окружающей среды: в альвеолах в легких, поскольку с воздухом туда проникают и бактерии; и в печени, ведь она своего рода очистительный завод нашего организма. У этих огромных клеток-пожирателей – поэтому у них и присутствует часть слова «макро» – с возбудителями всякой заразы разговор короткий.

Если макрофаг распознал клетку как вредоносную, он начинает целое театральное представление. Сначала он постепенно, слой за слоем, обволакивает клетку собственной кожей – клеточной мембраной, и так образуется пузырь – фагосома. Когда процесс завершается, клетка-возбудитель словно попадает в тюрьму без единого шанса сбежать. Затем запускается процесс умерщвления. Это похоже на то, как паук опутывает свою жертву паутиной и потом впрыскивает в нее пищеварительный сок. Так же и макрофаги впрыскивают в тюремную камеру к врагу лизосомы – ферменты, способные разъедать чужеродные организмы. Гибель неизбежна. В конце остаются лишь жалкие останки, которые вовсе не выбрасываются, а от них берется то, что может пригодиться организму. Например, аминокислоты, необходимые для построения клеток. Они переправляются в нужное место и там перерабатываются. Часть останков поступают в кровь, где служат строительным материалом для других клеток.

Звучит впечатляюще – совершенная система, но и у нее есть свои ограничения: во-первых, в организме недостаточно макрофагов, чтобы очистить его от всех возбудителей. Во-вторых, макрофаги с ходу распознают не все вредоносные элементы, особенно если те не свободно перемещаются, а внутриклеточно. Кроме того, бывают и умные противники, у которых сформировались защитные механизмы против воздействия микрофагов. Об этом мы еще поговорим.

Тревога, тревога: моноциты

Моноциты – клетки, которые превращаются в макрофаги, покидая кровоток. Однако еще в кровотоке они полностью обретают свою способность к поглощению вредных возбудителей. Они распознают чужеродные структуры, захватывают их и разрушают. Помимо этого, они тут же начинают бить тревогу и, таким образом, активируют другие защитные механизмы. Вещества, которые они выделяют, – медиаторы – в высшей степени эффективны и чрезвычайно быстры. Прежде всех в этом ряду следует назвать интерлейкины, которые, например, путем повышения температуры тела участвуют в борьбе с воспалительным процессом. К тому же они захватывают часть тельца болезнетворного возбудителя, а его остаток торчит, словно из окна, видимый движущимся мимо иммунным клеткам. Типа, ребята, если вы видите, что из окна что-то торчит, значит, надо его убить. Как именно это работает, мы узнаем в главе об иммунном ответе (#litres_trial_promo).

Тройственный союз: гранулоциты

Они представляют собой третий тип клеток-пожирателей и действуют в связке. По крайней мере, некоторые из них. Гранулоциты делят на несколько групп. Среди уймы медицинских терминов всегда приятно иметь дело с говорящим за себя названием – вот как «гранулоциты». Одного взгляда на слово достаточно, чтобы представить себе гранулы. Так и выглядят эти клетки. Внутри клеточной оболочки находятся маленькие зернышки. Эти гранулоциты составляют изрядную долю белых кровяных телец и обладают поистине поразительными способностями, особенно когда речь заходит об уничтожении крупных болезнетворных элементов – паразитов, червей, грибков. К сожалению, они же возбуждают аллергические реакции.