Обзорные материалы по ПАТОГЕНЕЗУ COVID-19

Применение Ингибиторов АПФ по происхождению иногда вызывает недостаточность АПФ2. У людей, имеющих генетическую или приобретенную недостаточность АПФ2, развиваются при этом симптомы, очень похожие, практически идентичные симптомам передозировки Ингибиторов АПФ. Например, появление сухого кашля. Причины этого кашля тесно связаны с генетическим полиморфизмом АПФ2. Без симптомов многие болеют потому, что у значительной части населения генотипы II или ID АПФ2. [5.]

Японские ученые изучали влияние ингибиторов АПФ на развитие кашля в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ [43]. Исследование включало 20 здоровых лиц с генотипами II и DD (по 10 участников в каждой группе), которые принимали ингибитор АПФ цилазиприл в течение 4 нед. Частота развития кашля в этих группах существенно различалась. Исследовали также кожную реакцию на внутрикожное введение брадикинина, которая у носителей генотипа II значительно усилилась после применения ингибитора АПФ, а у лиц с генотипом DD практически не изменилась. Таким образом, носители генотипа II более предрасположены к развитию кашля при применении ингибитора АПФ, и это связано с изменением тканевого уровня брадикинина. [5.]

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует, что большинство исследователей, изучавших связь I/D полиморфизма гена АПФ с уровнем АД и развитием АГ, считают аллель D ассоциированным с этой патологией. Некоторые авторы связывают с АГ аллель I, другие считают, что только комбинация полиморфизмов различных генов имеет диагностическое значение в ряде работ не обнаружена ассоциация I/D полиморфизма гена АПФ с АГ. По-видимому, различия в результатах этих работ можно объяснить тем, что на генетическую предрасположенность к заболеванию могут влиять расовые различия. Частота выявления аллеля D гена АПФ в разных популяциях может существенно варьировать, факторы среды, в условиях высокогорья, связанных с гипоксией, аллель I может давать преимущества в физической выносливости); половая принадлежность также влияет на связь I/D полиморфизма гена АПФ с АД, возможно влияние возрастного фактора на частоту встречаемости генотипа DD у больных с АГ [5].

Так как для расовой принадлежности могут быть характерны те или иные аллели, были проведены исследования ALLHAT изучающие зависимость частоты отека Квинке у европеодидов, монголоидов, и негроидов после применения различных гипотезивных средств. Отек Квинке наблюдался у 8 из 15 255 (0,1%), 3 из 9048 (<0.1%) и 38 из 9054 (0,4%) больных из групп хлорталидона, амлодипина и лизиноприла соответственно /39/. Значительная разница выявлялась при сравнении препаратов лизиноприла и хлорталидона: у чернокожих пациентов (2 из 5369 [<0,1%] для хлорталидона, 23 из 3210 [0,7%] для лизиноприла; В <0,001) и у европеоидов и монголоидов (6 из 9886 [0,1%] для хлорталидона и 15 из 5844 для лизиноприла [0,3%]; р В 0,002). ' Единственная смерть от отека Квинке зарегистрирована в группе лизиноприла. Прием ингибиторов АПФ здоровыми лицами не должен вызывать смерть, а пациенты с легкими формами гипертонической болезни практически являются здоровыми и не имеют патологических симптомов. Большинству больных с отеком Квинке в результате применения ингибиторов АПФ требуется лечение в условиях реанимационного отделения. Отек Квинке чаще возникает у чернокожих больных, поэтому при назначении таким пациентам ингибиторов АПФ требуется соблюдать осторожность. Предпочтительнее применять блокатор АТ. [9.]

Так, частота развития кашля при приеме ИАПФ у лиц разной расовой принадлежности выявил более частое появление кашля у лиц черной расы. Принадлежность к определенным расам (негроидной и желтой) является фактором риска развития кашля на фоне терапии ИАПФ. (Так же в настоящее время принадлежность к черной и желтой расе является фактором риска при COVID – 19.) Так, исследование, проведенное в Гонконге у больных китайцев с сердечной недостаточностью, установило, что стойкий кашель развивается у 44% получавших ИАПФ (у 46% больных, получавших каптоприл, и у 41,8% больных, получавших эналаприл). При этом не установлено взаимосвязи между дозой ИАПФ и развитием кашля.

Причина расовых различий в частоте появления кашля на фоне терапии ИАПФ точно не установлена. Обсуждаются расовые различия в фармакокинетике и фармакодинамике ИАПФ, а также чувствительности кашлевого рефлекса. Однако мы можем достоверно указать на то, что у больных с ХСН кашель развивается достоверно чаще, чем у пациентов с артериальной гипертонией, в 26% и 15% случаев, соответственно. Кашель, обусловленный ИАПФ, при ХСН обычно появляется раньше, чем при гипертонии. Считается, что ни одна из гипотез о причинах развития кашля на фоне терапии ИАПФ не может адекватно объяснить природу этого побочного эффекта. (Мы же предполагаем, что кашель является маркером возникшего дефицита АПФ2.) Наиболее частым механизмом считают повышение на фоне ингибирования АПФ уровня брадикинина. Ингибирование АПФ в легких может приводить к накоплению брадикинина в верхних дыхательных путях, способствуя развитию кашля. Брадикинин стимулирует немиелинизированные афферентные чувствительные С волокна за счет воздействия на рецепторы J типа, участвующие в кашлевом рефлексе. [10.]

(Ниже мы рассмотрим данные о том, что вследствие нарушения иннервации появляется синдром дискинезии трахеи и бронхов.)

Деградация субстанции P – нейротрансмиттера для афферентных чувствительных нервов, и особенно С волокон – также осуществляется за счет АПФ. Следовательно ингибирование АПФ может сопровождаться усилением влияния этой субстанции. Синтез простагландина Е, вызываемый брадикинином и субстанцией Р, может оказывать бронхо-констрикторное действие. Предполагается наличие генетической предрасположенности к развитию кашля на фоне терапии ИАПФ. Изучение полиморфизма гена АПФ выявило, что примерно 16% людей являются гомозиготными по длинному аллелю этого гена. Так что частота возникновения кашля среди пациентов, получающих ИАПФ, примерно совпадает с частотой выявления гомозиготности по длинному аллелю гена АПФ/ [10.]

(Пациенты, являющиеся гомозиготами по этому аллелю, имеют более низкие концентрации АПФ. Меньшая концентрация АПФ может обусловливать более высокие уровни брадикинина, субстанции Р и простагландинов, что и приводит к развитию кашля приCOVID-19 вследствие дефицита потребления АПФ2. Кашель, вызываемый ИАПФ, обычно характеризуется ощущением щекотания в задней стенке глотки. Ри коронавирусной инфекции наблюдается именно такой кашель в начале заболевания. Это так же доказывает, что коронавирус может вызвать дефицит потребления АПФ2, особенно у тех людей, у которых есть фактор снижения АПФ2 – прием Ингибиторов АПФ, а так же наследственные особенности генотипа.)

Кашель обычно сухой, отрывистый, длительный и пароксизмальный. Он может усиливаться в горизонтальном положении и быть настолько сильным, что вызывает охриплость, рвоту и недержание мочи в момент кашля. Кашель не сопровождается значимым изменением функции легких, признаками бронхиальной обструкции или гиперчувствительности. Появление кашля, вероятно, не зависит от дозы ИАПФ, и он может возникать при низких дозах. Тем не менее, в одном исследовании было отмечено, что снижение дозы ИАПФ приводит к уменьшению выраженности кашля. Кашель бывает настолько выраженным, что влияет на согласие больного продолжать лечение ИАПФ. [10.]

Доказано, что среди больных, у которых на фоне ИАПФ развился кашель, качество жизни хуже, а уровень депрессивности выше по сравнению с пациентами, у которых кашель не возникал.

(Косвенно это может позволить предположить в данной категории дефицит эндогенных опиатов.)

Патогенетическим средством лечения такого кашля будет Кромогликат натрия. Он тормозит как раннюю, так и позднюю стадии аллергической реакции, препятствуя дегрануляции тучных клеток и выделению из них медиаторов воспаления (гистамина, брадикинина, медленнореагирующей субстанции, лейкотриенов, простагландинов). Благодаря этим свойствам Интал предупреждает бронхоспазм, вызванный контактом с аллергеном или другим провоцирующим фактором (холодный воздух, физическое напряжение, стресс). Кроме того, он позволяет уменьшить прием других антиастматических средств (бронхолитиков, глюкокортикостероидов). [10.]

Нарушение функции почек при лечении ИАПФ

Все ИАПФ, ингибируя синтез ангиотензина II в почках, способны вызвать ухудшение функции почек. Однако в большинстве случаев оно является бессимптомным и обратимым. Нарушение функции почек, вызванное ИАПФ, во многих случаях не прогрессирует, несмотря на продолжение терапии ИАПФ.

Длительно существующая застойная сердечная недостаточность сама по себе часто сопровождается значительным ухудшением функции почек, поэтому не всегда легко отличить негативное влияние ИАПФ на функцию почек от почечной дисфункции, вызванной основным заболеванием. И все-таки, в некоторых случаях последствия ухудшения функции почек, вызванного терапией ИАПФ, могут быть серьезными и даже угрожающими жизни.

Ухудшение функции почек (повышение уровня креатинина плазмы более чем на 0,5 мг/дл) произошло у 16% больных в группе эналаприла и у 12% пациентов группы плацебо, то есть, больные, получавшие эналаприл, имели на 4% большую вероятность развития нарушения функции почек. При мультивариационном анализе более пожилой возраст, терапия диуретиками и сахарный диабет оказались факторами, способствующими снижению функции почек на фоне лечения ИАПФ, в то время как терапия ?-блокаторами и более высокая ФИ ЛЖ выступали как ренопротективные факторы. [10.]

Ангионевротический отек при приеме ИАПФ

Здесь очень уместно привести к сведению эффекты брадикинина.

Схема функций гистамина и брадикинина а) Гистамин образуется в тканевых тучных клетках и базофилах. Его секреция стимулируется комплексами антиген – антитело (IgЕ) (аллергическая реакция I типа), активированным комплементом (СЗа, С5), при ожогах, воспалении и некоторыми лекарственными средствами. В редких случаях повышенная секреция гистамина обусловлена тучноклеточной опухолью (мастоцитомой). Высвобождение гистамина подавляется через цАМФ адреналином, PGE2 и самим гистамином через Н2-рецепторы. Гистамин вызывает высвобождение NO в эндотелии, который через Н2-рецепторы расширяет артерии и вены и повышает в клетках эндотелия внутриклеточную концентрацию Са2+. Через Н2-рецепторы гистамин вызывает расширение мелких сосудов, состояние которых не зависит от продукции NO. Расширение периферических сосудов приводит к резкому падению АД, несмотря на гистамин-опосредованную стимуляцию сердечной сократимости (Н2-рецепторы), ЧСС (Н2-рецепторы), секрецию катехоламинов (Н1-рецепторы) и сокращение больших сосудов (Н1-рецепторы). Гистамин повышает проницаемость капилляров для белка. В результате белки плазмы выходят из сосудистого русла, градиент онкотического давления по обе стороны от стенки капилляра падает, развиваются отеки. Это обусловливает гиповолемию и падение АД. Отек голосовых складок приводит к сужению голосовой щели и может стать причиной асфиксии. Гистамин, кроме того, способствует сокращению гладких мышц кишечника, матки и бронхов, что увеличивает сопротивление дыхательных путей (бронхоспазм) и вызывает колики в животе. За счет стимуляции периферических нервных окончаний возможен зуд кожи. Через Н2-рецепторы гистамин стимулирует секрецию HCl в желудке. При лечении язвы желудка эффективны антагонисты Н2-рецепторов. Симптомы аллергии I типа (падение АД, отек кожи/крапивница, ринит и конъюнктивит) в основном обусловлены гистамином. б) Брадикинин. Для синтеза брадикинина необходим калликреин. Последний образуется из калликреиногена при воспалениях, ожогах, повреждении тканей (особенно при панкреатите), активации свертывания крови (фактор ХIIа), а также под действием пептидаз и некоторых токсинов. Калликреин способен активироваться по механизму аутоактивации посредством стимуляции фактора XIIа. В крови калликреин очень быстро разрушается (менее чем за 1 мин) при участии киназ. в) Эффекты брадикинина близки к таковым у гистамина: расширение кровеносных сосудов, повышение сосудистой проницаемости, падение АД, тахикардия, повышение сократительной способности сердечной мышцы, увеличение секреции катехоламинов и стимуляция сократимости бронхов, кишечника и матки. В отличие от гистамина брадикинин вызывает боль в области нервных окончаний. Он активирует кишечную секрецию и секрецию желез, обладает мочегонным свойством. Брадикинин участвует в процессах воспаления (часто при панкреатите), развитии отеков (особенно при отеке Квинке), служит медиатором боли. – [30.]

Из этих свойств брадикинина и гистамина складывается большая часть симптомов COVID-19.

Ангионевротический отек как побочный эффект Ингибиторов АПФ встречается с частотой 0,1—0,3% и является потенциально угрожающим жизни побочным эффектом.

Данное осложнение обычно проявляется локальным отеком губ, языка, слизистой ротовой полости, гортани, носа и других частей лица.

Механизм развития этого побочного эффекта ИАПФ связывают с действием брадикинина или одного из его метаболитов. Ангионевротический отек может быть обусловлен продукцией простагландинов, которые вызывают высвобождение гистамина.

Таким образом, данное побочное действие является проявлением фармакологического действия ИАПФ, которое, возможно, становится избыточным у лиц с генетически повышенной чувствительностью.

Все ИАПФ могут вызывать это осложнение. Чаще оно развивается в начале терапии ИАПФ, но может появляться и при длительном лечении. При анализе 163 сообщений о развитии ангионевротического отека на фоне терапии ИАПФ у 21% больных он развивался в течение 24 ч. от начала лечения, а у 20% – через 6 мес. и более. В среднем же, развитие ангионевротического отека отмечалось через 3 нед. от начала терапии.

Ангионевротический отек был отмечен также и на фоне лечения ИАПФ с наиболее безопасным профилем – периндоприлом. Хотя частота его выявления при анализе данных больного с артериальной гипертонией, участвовавших в постмаркетинговом исследовании, была невысокой и составляла всего 0,006%, при лечении 320 пациентов с ХСН она достигала 0,3%. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ангионевротического отека, что согласуется с данными о существовании расовых различий и в частоте возникновения других побочных эффектов ИАПФ [36]. (И это так же соответствует данным о большей частоте осложнений при COVID – 19 у лиц черной расы.)

Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ.

Однако в редких случаях ангионевротический отек может проявляться такими выраженными симптомами, как респираторный дистресс синдром, вызванный ларингоспазмом, отеком гортани и обструкцией воздухоносных путей и приводить к летальному исходу. Причем, даже при развитии выраженного ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, требующего лечения в условиях отделения интенсивной терапии, в большинстве случаев взаимосвязь отека с терапией ИАПФ не распознается, особенно, когда ангионевротический отек развивается в отдаленный период от начала терапии ИАПФ. Некоторые авторы указывают на то, что истинная частота ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, выше, чем это принято считать. Так, при анализе 4970 случаев обращения к аллергологу ангионевротический отек был диагностирован в 122 случаях и в 10 из них он был обусловлен терапией ИАПФ, то есть, в 8,2% случаев ангионевротического отека его причиной оказалась терапия ИАПФ.

К редкой локализации ангионевротического отека относят тонкий кишечник. Ангионевротический отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного висцерального ангионевротического отека.

Chase M.P. et al. описывают два эпизода этого осложнения у 72-летней женщины, которые проявлялись жалобами на боли в животе, рвоту и диарею.

Компьютерная томография во время обоих эпизодов выявляла отек стенки тонкого кишечника. Анализ анамнестических данных показал, что за 1 мес. до первого эпизода больная начала лечение лизиноприлом, доза которого увеличивалась за 24 ч. до каждого эпизода ангионевротического отека. После отмены ИАПФ эпизоды ангионевротического отека не повторялись в течение 1 года наблюдения.

Больные, у которых на фоне терапии ИАПФ отмечались проявления ангионевротического отека любой выраженности (включая и легкие симптомы), не должны в дальнейшем получать терапию ИАПФ.

Больные с указанием на идиопатический ангионевротический отек в анамнезе могут иметь повышенный риск развития этого осложнения при приеме ИАПФ. [10.]

Риск отека Квинке при приеме ингибиторов АПФ у темнокожих пациентов в 4,5 раза выше, чем у белых. Однако сам по себе риск ангионевротического отека остается невелик, поэтому прием этих препаратов (при более внимательном врачебном контроле и без дополнительных источников риска) представляется возможным.

Проявления ангионевротического отека соответствуют клинике большинства осложнений коронавирусной инфекции. Проведем аналогию побочных эффектов ингибиторов АПФ, которые многие пациенты из группы риска получают, и клинической картины осложнений COVID – 19. Что есть общее?

1) Кашель возникает при коронавирусе и приеме ингибиторов АПФ. Этот кашель значительно чаще (44 -46%) встречается у людей желтой и черной рас, и эти же расы чаще подвергаются осложнениям и смерти.

2) Кожная сыпь возникает и там, и там, причем сходная по внешнему виду. Высокая частота развития кожной сыпи была выявлена в начальных исследованиях каптоприла. При этом считалось, что она связана с наличием сульфгидрильной группы в составе молекулы каптоприла. Однако оказалось, что высокая частота сыпи в этих исследованиях была, скорее всего, обусловлена большой дозой каптоприла (600—1200 мг/сут). Последующие исследования, в которых применялись меньшие дозы (<150 мг/сут), выявляли меньшую частоту сыпи. (Факт выявления сыпи при получении слишком большой дозы косвенно говорит о дефиците АПФ2 при COVID – 19.)

Сыпь появляется у 1—5% больных, получающих ИАПФ по поводу артериальной гипертонии. Кожная сыпь, обусловленная терапией ИАПФ, в большинстве случаев представляет собой зудящую макулопапуллезную сыпь, локализующуюся на руках и верхней части туловища. Сыпь обычно развивается в течение первых 4-х нед. от начала терапии (наиболее часто – в течение первых нескольких дней). Сыпь чаще бывает преходящей, сохраняющейся только несколько часов или дней, поэтому ее появление не всегда требует отмены ИАПФ.

3) Респираторный дистресс синдром может быть как при коронавирусе, так и при приеме ИАПФ. Ангионевротический отек был отмечен также и на фоне лечения ИАПФ с наиболее безопасным профилем – периндоприлом. Хотя частота его выявления при анализе данных 47 351 больного с артериальной гипертонией, участвовавших в постмаркетинговом исследовании, была невысокой и составляла всего 0,006%, при лечении 320 пациентов с ХСН она достигала 0,3%. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ангионевротического отека, что согласуется с данными о существовании расовых различий и в частоте возникновения других побочных эффектов ИАПФ [36]. (Так же это согласуется с данными об относительно высокой смертности среди людей черной расы при COVID – 19.)

Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ, хотя в редких случаях может приводить к смерти.

4) Боли в животе, рвота и диарея – тоже могут быть в обоих случаях. К редкой локализации ангионевротического отека относят тонкий кишечник. Ангионевротический отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного висцерального ангионевротического отека.

Chase M.P. et al. [38] описывают два эпизода этого осложнения у 72-летней женщины, которые проявлялись жалобами на боли в животе, рвоту и диарею.

Компьютерная томография во время обоих эпизодов выявляла отек стенки тонкого кишечника. Анализ анамнестических данных показал, что за 1 мес. До первого эпизода больная начала лечение лизиноприлом, доза которого увеличивалась за 24 ч. до каждого эпизода ангионевротического отека. После отмены ИАПФ эпизоды ангионевротического отека не повторялись в течение 1 года наблюдения.