Гемопоэтическая стволовая клетка в патогенезе болезней цивилизации, ее диагностические возможности и биотерапевтический потенциал

Однажды Альберт Эйнштейн произнес ставшую крылатой фразу: «Как много мы знаем и как мало мы понимаем!» Надеемся, что данная монография продемонстрирует эту неопровержимую аксиому, высказанную одним из гениев человечества в сер. 60-х гг. прошлого века, и покажет, что мы действительно располагаем очень большим количеством важных знаний и инновационных технологий, которые могут быть использованы совсем в новом качестве, в новом научном контексте и с новыми стратегическими целями и тактическими задачами, если у нас будет новаторское понимание существующей проблемы и будет альтернативная теория, объясняющая по-новому давно известные научные факты о болезнях цивилизации.

В этой книге мы попытаемся сделать ревизию старых научных представлений об этиопатогенезе основных фатальных заболеваний цивилизации и под напором полученных знаний последних двух десятилетий ХХI в. и собственных экспериментальных научных фактов попытаемся изменить существующие традиционные научные взгляды специалистов – онкологов, неврологов, иммунологов и кардиологов на механизмы возникновения, диагностики и течения целого ряда фатальных (смертельных) онкологических, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний человека. Также мы попытаемся на собственном материале показать и доказать, что большинство смертельных болезней цивилизации человечества не являются болезнями определенных тканеспецифических клеток организма, как это общепризнанно в современной медицине, а являются нозоспецифичным проявлением системной постгеномной болезни аутологичной гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) организма больного и ее потомков. Также в этой книге мы попытаемся доказать читателям, что такое широко известное и неизлечимое нейродегенеративное заболевание, как боковой амиотрофический склероз (БАС, или его другое название – болезнь двигательного нейрона, БДН), лишь на поздних стадиях заболевания является болезнью моторного нейрона, а изначально это протеомное заболевание собственной ГСК человека, полученное в результате различных этиологических факторов данной болезни. Мы установили (Брюховецкий, Гривцова, 2019), что изначально это заболевание обусловлено специфичными изменениями протеомной структуры ГСК, а повреждение моторного нейрона головного и спинного мозга и болезнь моторного нейрона – это не причина болезни, а ее следствие. И это новое знание открывает принципиально новые горизонты для терапии этого неизлечимого в настоящее время и смертельного заболевания. Новый взгляд на патогенез этого заболевания с позиций протеомики ГСК позволяет предложить универсальное лечение, способное остановить эту страшную болезнь на время или даже полностью. Аналогичная ситуация и с широко известным аутоиммунным заболеванием под названием сахарный диабет I типа, которое не должно сводиться исключительно к болезни ?-клеток поджелудочной железы, а является, на наш взгляд, первично патологией протеомной структуры ГСК, обуславливающей гиперреактивность собственных ГСК пациента, и только затем аутоагрессивные иммунокомпетентные клетки крови приводят к повреждению ?-клеток поджелудочной железы. Далее, основываясь на этом механизме постгеномных изменений ГСК, мы покажем возможности ранней диагностики и молекулярно-нацеленной терапии болезни Альцгеймера, системной корковой атрофии и других нейродегенеративных заболеваний цивилизации!

Другими словами, в этой книге была предпринята попытка, используя уже хорошо известные знания и существующие или незначительно модифицированные нами биомедицинские технологии иммунологии, онкологии, неврологии, трансплантологии, клеточной биологии, молекулярной биологии и клеточной инженерии, показать, как на основании нового теоретического понимания неразрешимой научной проблемы формирования канцерогенеза, нейродегенерации и аутоиммунного процесса можно сформулировать принципиально новый и достаточно универсальный методологический и научно-практический подход к действительно ранней молекулярно-биологической диагностике и персонализированному лечению основных фатальных болезней цивилизации. Мы считаем, что такие смертельные и неизлечимые заболевания цивилизации, как рак и другие злокачественные онкологические заболевания (гемобластозы, лимфопролиферативные болезни, меланома, мультиформная глиобластома и т.д.), нейродегенеративные болезни (болезнь Альцгеймера, деменция, болезнь Паркинсона, БАС, БАС-деменция и т.д.) и аутоиммунные заболевания (сахарный диабет I типа, миокардиодистрофия, системная красная волчанка, ревматизм, рассеянный склероз и др.), имеют общее биологическое патогенетическое начало в изменении геномно-постгеномной структуры ГСК больного человека и эта общая биология разновекторных повреждений протеомной структуры ГСК при этих заболеваниях лежит в основе формирования базовых патологических иммунных механизмов этих болезней, понимание которых позволит получить принципиально новый и прорывной результат в персонализированной медицине и науках о жизни. ГСК как родоначальница всех клеток иммунной системы и системы кроветворения в организме человека может стать ключом к молекулярно-биологической диагностике этих заболеваний и инструментом к их полному излечению, если основываться на имеющихся и получать новые постгеномные знания о патологии структуры протеома ГСК человека.

Эта научная монография посвящена не столько объяснению и доказательству фундаментальной роли патологии собственной ГСК и ее потомков в организме человека в формировании практически всех основных видов (онкологических, аутоиммунных, эндокринных и нейродегенеративных) смертельных болезней цивилизации человечества, сколько в демонстрации нового понимания причинно-следственных механизмов возникновения и течения этих заболеваний у человека. Мы в результате собственных протеомных исследований установили и показали, что именно патоспецифические белковые изменения в постгеномной (транскриптомной, протеомной, метаболомной и секретомной) структуре ГСК являются определяющими в судьбе тканеспецифических клеток в организме человека и определяют вектор развития того или иного фатального заболевания цивилизации. Понимание постгеномных механизмов процессов, произошедших в аутологичных ГСК, может обеспечить возможность ультраранней диагностики и эффективной терапии основных смертельных болезней человеческой цивилизации. Сегодня эти болезни смертельны и неизлечимы, и, возможно, во многом это связано с нашим ошибочным пониманием причинно-следственных отношений в развитии и динамике патогенетических процессов при этих болезнях и той роли, которую в них играют собственные ГСК и их потомки.

Исторически и традиционно сложилась клиническая ситуация, что основными фатальными болезнями цивилизации занимаются врачи разных специальностей. Опухолями и раком занимаются исключительно онкологи и гематологи, нейродегенеративными заболеваниями – исключительно неврологи и психиатры, а аутоиммунными заболеваниями – преимущественно кардиологи, ревматологи, иммунологи, неврологи, эндокринологи, дерматологи, ЛОР-специалисты, офтальмологи и врачи еще самых разных специальностей. Поэтому общей точки зрения на патогенез этих заболеваний нет и в принципе быть не может. Каждый из специалистов считает, что именно повреждение специализированных органных высокодифференцированных тканеспецифических клеток у пациента с этими заболеваниями является ведущим и центральным в клинической картине болезни и определяет ее клиническую манифестацию. Так, современные ревматологи убеждены, что причиной ревматоидного артрита, полимиозита и системной красной волчанки являются патологические процессы в специализированных клетках соединительной ткани. Эндокринологи отдают приоритет при тиреоидите повреждениям специализированных клеток щитовидной железы, а при сахарном диабете I и II типов – повреждению ?-клеток поджелудочной железы. Неврологи убеждены, что большинство неврологических болезней цивилизации связаны с вовлечением в патологический процесс высокоспециализированных клеток мотонейронов при боковом амиотрофическом склерозе, с повреждением дофаминергических нейронов в стриопаллидарном отделе головного мозга при болезни Паркинсона, а при болезни Альцгеймера у пациента страдают преимущественно нейроны коры головного мозга и т. д. Онкологи убеждены, что проблема возникновения их заболеваний связана с развитием канцерогенного процесса в различных клетках организма человека. При этом роли иммунной системы в развитии этих заболеваний никто из вышеперечисленных специалистов не отрицает и уделяет ей важнейшее значение в патогенезе заболевания. Никто не отрицает, что в результате всех болезней цивилизации в цитоплазме и ядре специализированных клеток накапливаются патологические белки: при злокачественных новоообразованиях (ЗНО) это онкоспецифические белки, при нейродегенеративных заболеваниях также накапливается огромное количество тканеспецифических белков (таупатии, синусопатии и т.д.), и эти болезни даже стали классифицировать как болезни накопления. При этом ни один из узких врачей-специалистов не готов признать очевидный факт: что органоспецифическое и (или) тканеспецифическое повреждение высокодифференцированных клеток и тканей манифестирует только тогда, когда большая часть органа уже безвозвратно пострадала. Так, в ряде случаев, при высокой пластичности нервной ткани, может быть повреждено более 70—80% нейронов, а клинической манифестации заболевания не отмечается. Но ведь эта фатальная болезнь появилась не вчера, она тянулась годами, и мы были просто неспособны ее диагностировать и остановить на ранних этапах ее формирования. Основоположник сосудистой хирургии Рене Лериш совместно с ученым-морфологом Клодом Бернаром при описании вегетативной жизни тканей еще в 1915 г. в книге «Этюды сосудистой хирургии» обращал внимание на это несоответствие степени морфологического повреждения тканей и клиники и предполагал, что в будущем будут найдены инструменты ранней диагностики асимптомных морфологических изменений в тканях и органах человека при бессимптомном течении болезни. Мы полагаем, что подобным инструментом, о котором говорили эти великие ученые, могут стать фенотипические особенности ГСК и молекулярно-биологический анализ мембранной поверхности экспрессии антигенов на ГСК. Именно изучение постгеномных характеристик ГСК и ее потомков при целом ряде фатальных болезней цивилизации стало фундаментальной молекулярно-биологической основой, которая позволила объединить нам эти, казалось бы, несопоставимые смертельные болезни цивилизации в единый континуум болезней и увидеть системные закономерности, их между собой объединяющие. На первый взгляд кажется, что между этими тяжелыми и неизлечимыми заболеваниями не может быть в принципе ничего общего. Это болезни из т.н. разных врачебных специальностей и разных классов болезней, систематизируемых по Международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ-10). Но это именно то обстоятельство, что не позволяет их диагностировать на самом раннем этапе и найти способ вылечиться от них.

Давайте посмотрим на эти фатальные болезни современного человечества с общетеоретических и общесистемных позиций и обобщим имеющиеся знания. Во-первых, долгое время считалось, что все онкологические болезни, эндокринные заболевания, нейродегенеративные болезни и аутоиммунные болезни – это болезни специализированных высокодифференцированных клеток различных тканей и органов. Онкологические заболевания обусловлены появлением онкологических клеток определенной ткани, содержащих онкоспецифические белки этой ткани, где локализована опухоль; а нейродегенеративные заболевания являются болезнями накопления нейроспецифических белков в нейронах различной локализации (тау-белков в корковых нейронах при болезни Альцгеймера и системной корковой атрофии, FUS-белков и TDP-43 при боковом амиотрофическом склерозе или телец Леви в нейронах стриопаллидарной зоны мозга при болезни Паркинсона и т.д.). Другими словами, было общепризнанно, что эти болезни всегда определены патогенетическими изменениями дифференцированных тканеспецифических клеток различных органов и тканей. Именно поэтому для ранней диагностики этих заболеваний применяют исключительно молекулярные маркеры, характерные для распада клеток определенной ткани, и молекулярные маркеры этих болезней, которые всегда тканеспецифичны. Уже с конца 2000-х гг. появилась новая концепция возникновения рака и утвердилась новая научная точка зрения: что рак – это генетическое заболевание ядра тканеспецифической стволовой клетки (Заридзе, 2004). То есть в основе этих болезней лежит генетическое и постгеномное повреждение ядра недифференцированной незрелой стволовой клетки (СК) или клетки-предшественники (КП). Сегодня роль повреждения тканеспецифических СК также отмечена и при целом ряде аутоиммунных и нейродегенеративных болезней (Брюховецкий А. С. и др., 2018). Во-вторых, как мы отметили ранее, во всех этих пострадавших клетках этих тканей идет накопление патологических белков: онкоспецифические белки накапливаются в опухолевых клетках при раке и почти при всех злокачественных онкологических заболеваниях (меланоме, глиобластоме, саркоме и т.д.); при нейродегенеративных болезнях – тау-белки накапливаются в клетках коры при болезни Альцгеймера и системной корковой атрофии, FUS- и SOD1-белки накапливаются при БАС-деменции и при БАС, тельца Леви накапливаются при болезни Паркинсона; и при всех аутоиммунных заболеваниях в пострадавших тканеспецифических (нервной ткани, соединительной ткани, эндокринных органов и т.д.) клетках идет накопление патологических белков. Эта особенность вышеуказанных болезней также стала их важным диагностическим маркером. Почти все нейродегенеративные болезни стали называть болезнями накопления патологических белков. Но почему-то только нейродегенеративные болезни называются болезнями накопления, а при остальных заболеваниях этот факт протеомного накопления патологических протеинов широко известен, но якобы не является фундаментальным и определяющим. В-третьих, системообразующим фактором возникновения этих заболеваний является их полиэтиологичность, когда под воздействием одних и тех же факторов экзогенной и эндогенной среды (травмы, стрессы, психогении, пищевые отравления, бактериальные и вирусные инфекции, хронические интоксикации ядами и лекарствами, возрастные изменения и т.д.) формируется нарушение гемато-тканевого барьера, происходят выход лейкоцитов в поврежденные специализированные ткани, эксайтотоксический стресс специализированных клеток, а также приход тканеспецифических стволовых регионарных клеток и затем ГСК и гемопоэтических прогениторов. Это приводит к локальному асептическому воспалению в тканях и к первичным и вторичным иммунным реакциям в них, к включению механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. Это абсолютно закономерная физиологическая реакция иммунологической защиты организма на действие экзогенных или эндогенных антигенов, и, как правило, нормальная иммунологическая реакция завершается восстановлением гомеостаза и внутриклеточного баланса. Этому учили нас наши преподаватели в высших медицинских учебных заведениях на учебных циклах нормальной и патологической физиологии и патологической анатомии. Нашими великими предшественниками в изучении каждой из этих болезней были предложены и описаны блестящие механизмы иммунной защиты от бактериальных, вирусных, микотических и онкологических антигенов, а также антигенов из простейших микроорганизмов. Почему же тогда совершенные механизмы инфекционной иммунологии, блестяще работающие при инфекционных и вирусных заболеваниях, не работают так же эффективно при фатальных заболеваниях цивилизации?

Это связано с тем, что в целом всё, что написано в области современной иммунологии, в том числе механизмы стимуляции и активации иммунитета, касается преимущественно инфекционной иммунологии. Основными инструментами в инфекционной иммунологии являются здоровые клетки врожденного и приобретенного звеньев иммунной системы человека, которые вырабатывают определенные гуморальные факторы и количественные параметры клеточно-гуморальных звеньев, создающие иммунологические ответные реакции на антигены, отработанные годами человеческих эпидемий от инфекционных и вирусных болезней, четкие механизмы иммунологического первичного и вторичного ответа и т. д. А также они представлены здоровыми ГСК и гемопоэтическими прогениторными клетками. При аутоиммунных, нейродегенеративных и онкологических заболеваниях мы столкнулись с качественно новой иммунологией. Мы условно определили ее как «иммунологию болезней цивилизации».

Вот посмотрите, например, основные и фундаментальные отличия иммунного ответа на патологический антиген при опухоли от ответа при инфекции:

1. Любая стимуляция собственных резервов иммунокомпетентных клеток человека при опухолях неспособна полноценно обеспечить противоопухолевую функцию его иммунной системы и обеспечить требуемую элиминацию избыточного количества опухолевых клеток (ОК), как при инфекционных заболеваниях.

2. Нет системного и скоординированного реагирования иммунной системы на избыточное количество ОК или реакция парадоксальная и редуцированная; нет первичного и вторичного иммунного ответа на онкогены (Аг).

3. Нет наработки специфичных антител (Ат), а АТ стимулируют рост опухоли.

4. Нет продуктов взаимодействия онкогена (Аг) с антителом (Ат) в виде циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), а также фиксации их в тканях и тканевого повреждения.

5. Нет достаточной генерации цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ).

6. Слабая киллерная реакция эффекторных клеток врожденного иммунитета на ОК вследствие иммунотолерантности.

Иммунная система распознает опухоль только тогда, когда она состоит из> 10

 ОК. Такая же парадоксальная реакция отмечается при аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях. Сначала иммунная система в них отвечает формированию первичного и вторичного иммунного ответа, который становится гиперреактивным, и собственные клетки начинают разрушать дифференцированные клетки. Но здесь мы не будем останавливаться на этом подробно, мы к этому еще вернемся далее в тексте книги.

Сегодня очевидно, что при большинстве болезней цивилизации человек как вид не имеет специализированной системы борьбы с раком, нейродегенеративным заболеванием и с аутоиммунными нарушениями, например такой, какая у него есть при инфекционных (бактериальных и вирусных) заболеваниях, т.е. в геноме его клеток отсутствует программа противоопухолевой, аутоиммунной и нейродегенеративной защиты от этих фатальных болезней. У человека не существует специфичных межклеточных и тканевых системных программных механизмов иммунного реагирования на избыточное появление опухолевых клеток (> 10

 ОК, но <10

), как при инфекции, и иммунный ответ слабый и появляется, когда количество ОК> 10

. Но при этом он успешно живет достаточно длительное время, пока не «доживет до своего рака» или не «дотянет до своей болезни Альцгеймера». Оказывается, многие годы организм блестяще справляется с большинством неблагоприятных факторов окружающей среды и способен противостоять им. С чем это связано? Мы считаем, что это связано с его ГСК, которые с возрастом значительно уменьшаются в количестве, и с их структурной протеомной перестройкой под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды и нарушений внутреннего гомеостаза. Мы попытаемся доказать в этой книге, что большая часть болезней цивилизации обусловлена истощением собственных ресурсов ГСК в организме и развитием постгеномных, преимущественно протеомных заболеваний собственных ГСК человека.

Уклонение клеток от иммунного надзора – это проявление общей иммунотолерантности ГСК и гемопоэтических клеток-предшественников (ГКП) онкологического больного, а гиперреактивность иммунной системы при аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях – это все разные стороны повреждений протеомной структуры ГСК. По-видимому, в одном варианте при основных болезнях цивилизации только полная замена пострадавших ГСК на аллогенные иммуносовместимые донорские ГСК позволит остановить эти заболевания. А в другом варианте только искусственное редактирование генома ГСК и их потомков – иммунокомпетентных клеток (ИКК) может обеспечить возможность запрограммировать противоопухолевое иммунное гиперреагирование на избыточное появление ОК или иммунное гипореагирование ГСК и их потомков при аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях. Основными кандидатами для редактирования генома ИКК должны стать аутологичные ГСК и ГКП пациентов. При невозможности редактирования генома ИКК являются инструментами иммунотерапии. Очевидно, что для онкологического пациента могут быть осуществлены молекулярно-генетический подбор аллогенных ИКК, модификация собственных ИКК и дополнительное лекарственное расширение (цитокины, хемокины и т.д.) противоопухолевых возможностей ИКК.

Иммунология болезней цивилизации, как мы ее обозначили ранее, другая и отличается от иммунологии инфекционных болезней не только количественными характеристиками клеток и гуморальных факторов во время иммунных ответов, скоординированностью и системностью их реагирования, а принципиально другими качественными характеристиками изменения белковой структуры ГСК и их потомков. Клеточные и гуморальные факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета находятся в количественном балансе при большинстве болезней цивилизации и практически не отличаются от нормы, но их качественные параметры (геномно-протеомная структура) и функции этих клеток отличаются от здоровых клеток кардинально.

Уже более 20 лет наша научно-исследовательская группа активно изучает биологическую природу ГСК человека, ее потенциальные возможности в нейрорегенерации, восстановительном лечении и онкологической практике, и мы достаточно широко применяем их в системе комплексного лечения целого ряда неврологических, онкологических и нейроонкологических заболеваний. В 2005 г. Росздравнадзор выдал, а в 2006 г. продлил нам первое в мире регистрационное удостоверение на новую медицинскую технологию «Способ применения гемопоэтических стволовых клеток для лечения последствий травматической болезни головного и спинного мозга у человека». Ранее мы запатентовали эту технологию и уже более 17 лет применяли ее в клинической практике с хорошей эффективностью для лечения посттравматических заболеваний у более чем 18 тыс. пациентов со всего мира.

Но только спустя 17 лет нашего использования ее в онкологической и неврологической клинике к нам пришло принципиально новое понимание того, как работают эти клетки и какие возможности для диагностики они открывают перед врачами, и в этой книге мы хотим поделиться с читателями нашими соображениями и полученными результатами.

Книга написана достаточно стандартно для научной монографии. Состоит из введения, основных глав, раскрывающих возможности использования ГСК для диагностики и лечения, и заключения. Основным достоинством книги мы считаем возможность описать потенциал применения ГСК как в целях диагностики большинства фатальных заболеваний, так и в целях предложенной нами технологии создания специализированных БМКП на основе клеточно-инженерной линии аутологичных ГСК, полученных путем перепрограммирования соматических клеток негемопоэтического ряда (фибробластов, адипоцитов, нейронов, нейроглиальных клеток) с использованием технологии химической индукции малыми молекулами.

Авторы выражают большую благодарность сотрудникам своих подразделений медицинских учреждений, активно участвовавшим на различных этапах научных исследований по этой научной тематике, а также коллективу клинического госпиталя «НейроВита».

Все замечания и предложения читателей по поводу данной книги просим высылать на электронную почту по адресам: neurovita-as@mail.ru (mailto:neurovita-as@mail.ru), bruhovetsky@mail.ru и irdolg@rambler.ru (mailto:irdolg@rambler.ru).

    Авторы

Глава 1. Стволовые клетки – мистерии жизни?! (соавт. д.б.н., к.м. н. Л.Ю. Гривцова)

На протяжении многих десятков лет в мире присуждаются высшие премии за передовые и новаторские исследования в науке, медицине и биологии. Одной из таких самых престижных мировых премий за выдающиеся достижения в области биологии и медицины является Нобелевская премия. Однако, как это ни покажется странным, среди ее престижных номинантов нет (за исключением японских исследователей К. Такахаши и C. Яманака (Takahashi, Yamanaka, 2006) ученых, посвятивших свою жизнь изучению стволовых клеток (СК).

Что же собой представляют таинственные стволовые клетки? Почему их открытие сначала было не замечено научным сообществом, а затем, почти через 100 лет, привело к революции в биологической науке и глобальному научному прорыву в медицине, с одной стороны, а с другой стороны, послужило глубокому расколу в научных представлениях и в понимании их роли в биологии и медицине между различными мировыми научными школами ученых и клиницистов?

Почему сегодня именно СК рушат фундаментальные догмы биологии и медицины и целые школы академических ученых отводят им центральное место во всех системообразующих и фундаментальных процессах организма эукариот? Почему большая часть мировых ученых считает СК биологическим фундаментом жизни и основой регенерации органов и тканей млекопитающих, птиц и человека, а с другой стороны, отдельные, высокопрофессиональные мировые ученые заявляют, что СК – это фантом, главная мистификация и «мировой блеф» современной науки? И этих необъясненных «почему», связанных с понятием «стволовые клетки», сегодня так много, что сам этот термин стал жить своей независимой жизнью как в науке и средствах массовой информации, так и в нашем обществе.

Очевидно, что сегодня о СК знает каждая домохозяйка и имеет о них свою собственную точку зрения. Спросите любого политика и политтехнолога, что такое СК, и вы получите исчерпывающий ответ, зависящий от того, какую из вышеперечисленных точек зрения на СК он занимает. Будущее применения СК достаточно туманно и неопределенно. В одних случаях будущее наук о жизни различными мировыми учеными связывается с перспективой «выращивания из СК органов и тканей человека» (Сухих и др., 2020), а также они рассматриваются как средство «продления продолжительности жизни» и «улучшения качества жизни человека и всего человечества» (Брюховецкий А. С., 2003, 2021). В других случаях термин «стволовые клетки» стал синонимом шарлатанства, обмана и лженаучности. Он стал «токсичен» как для целого поколения ученых и врачей, так и просто для людей, работающих в науке и находящихся вне ее. Многие обыватели очень боятся лечения стволовыми клетками, т.к. миф о том, что они вызывают рак и другие злокачественные опухоли, стал неотъемлемой частью «информационной ауры» вокруг СК.

И все же у значительного большинства современных мировых ученых термин «стволовые клетки» стал перспективным символом современного научного прогресса и новых горизонтов в науке вообще и в биологии и медицине в частности. Возможно, парадоксы терминологии СК связаны с неординарной историей их открытия и с глобальными методологическими ошибками их первоначального клинического применения и использования в медицине. Сам термин «стволовые клетки» в настоящее время представляется крайне неоднозначным.

И все же что такое стволовые клетки, согласно классическому научному представлению? Это гетерогенная популяция наивных недифференцированных клеток, находящихся на вершине иерархической лестницы необратимых клеточных дифференцировок. Такая точка зрения оказала влияние на то, как сейчас проводятся исследования стволовых клеток (СК), и объясняет то, чего мы можем от них ожидать в практическом смысле. Немного переиначивая вышесказанное, можно утверждать, что СК – это гетерогенная популяция недифференцированных клеток, которые присутствуют на эмбриональной и взрослой стадиях жизни и дают начало дифференцированным, зрелым тканеспецифическим клеткам, строительному материалу органов и тканей организма. В послеродовом периоде и в течение зрелой жизни немногочисленные тканеспецифические стволовые клетки (СК взрослых, СКВ, adult stem cells) обнаруживаются в различных органах и системах и играют важную роль в восстановлении органа после повреждения.

Основными характеристиками СК являются самообновление и самоподдержание (способность к интенсивному размножению с сохранением небольшого пула исходно недифференцированных клеток), из чего вытекают такие их свойства, как клональность (обычно возникающая из одной клетки) и мультипотенциал, или мультипотентность (способность дифференцироваться в разные клеточные типы). Следует учитывать, что клональность СК не имеет отношения к патологической клональности. Термин определяет их особенность формировать клон нормальных (не патологических) клеток с практически схожими свойствами. Эти свойства могут отличаться у различных СК. Например, эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), полученные из бластоцисты, обладают высокой способностью к самообновлению и значительным дифференцировочным потенциалом, в то время как у тканевых СК возможности самообновления и дифференцировки ограничены тканеспецифическими рамками потенциала этих клеток.

Вместе с тем постепенно накапливаются факты, заставляющие нас менять парадигму наших представлений относительно СК. Например, в некоторых исследованиях предполагается, что интестинальные стромальные клетки могут заменить СК, обновляющие слизистую оболочку кишечника (Теттех и др., 2016); подтверждением тому также являются работы С. Яманаки (Takahashi, Yamanaka, 2006), демонстрирующие возможность программирования дифференцированных клеток в подобие стволовых клеток. Такая пластичность предполагает, что «стволовость» может не ограничиваться какой-то одной определенной популяцией клеток, и побудила некоторых биологов более глубоко задуматься над вопросом, что такое СК на самом деле.

Традиционные представления о СК возникли в результате исследований кроветворной ткани в костном мозге, где клетки крови образуются у взрослых. Однако в конце 1970-х гг. Рэй Скофилд (R. Schofield) предположил, что «стволовость» на самом деле зависит от взаимодействия гемопоэтических стволовых клеток (клеток, которые дают начало другим клеткам крови) с микроокружением, в котором они находятся (Schofield, 1978). Хотя это долгое время отрицалось, важность этой «ниши» в настоящее время все более признается: гемопоэтические стволовые клетки не могут быть поняты вне их контекста, что может объяснить трудности с их получением, размножением и сохранением in vitro.

Наконец, новые технологии, позволяющие проследить зарождение клеток, еще больше поставили под сомнение наше понимание биологии СК, поскольку исследования показали, что не каждая отдельная гемопоэтическая СК (ГСК) является полипотентной (дискутируется в работе: Hass et al., 2021; Хасс и др., 2018), их компартмент, как и предполагалось, также иерархически гетерогенен (Гривцова, 2020). Кроме того, не гемопоэтические стволовые клетки, называемые мультипотентными предшественниками, могут поддерживать производство кроветворных клеток в течение длительного периода времени (Sun et al., 2014).

Это лишь некоторые из примеров, иллюстрирующих потенциальное разнообразие этих клеток. Накопление таких противоречивых фактов относительно СК привело к двум противоположным взглядам: СК может быть либо дискретной популяцией клеток со стабильными свойствами, количество которых ограничено на протяжении жизни (Чертков, Дризе, 1998), либо состоянием клетки, свойством, которое приобретается в определенном контексте (Клеверс, Уотт, 2018; Зипори, 2004). Эти вопросы остаются предметом дискуссий по настоящее время. Более того, в статье On the origin of the term «stem cell» в журнале Cell Stem Cell до сих пор также обсуждается вопрос о первоисточнике самого термина «стволовая клетка» (Ramalho-Santos, Willenbring, 2007).

Исторические аспекты. Происхождение термина «стволовая клетка», зарождение учения о стволовых клетках

История термина «стволовая клетка» начинается с конца XIX в. Тогда этот термин возник в контексте двух основных вопросов эмбриологии: непрерывности зародышевой плазмы и происхождения кроветворной системы. Теодор Бовери (Boveri, 1887) и Валентин Хакер (Hacker, 1892) использовали термин «стволовая клетка» для описания клеток, призванных дать начало зародышевой линии. Параллельно Артур Паппенхайм (Pappenheim, 1896, 1907, 1908a, 1908b; Pappenheim, Ferrata, 1910), Александр Максимов (Maximow, 1908, 1909), Эрнст Нейман (Neumann, 1868) и др. использовали его для описания предполагаемого прародителя клеток системы крови.

Термин «стволовая клетка» появляется в научной литературе еще в 1868 г. в работах выдающегося немецкого биолога Эрнста Геккеля (Haeckel, 1868). Геккель, главный сторонник теории эволюции Дарвина, нарисовал ряд филогенетических деревьев, представляющих эволюцию организмов, имеющих общего предка, и назвал эти деревья Stammbaume (по-немецки – «фамильные деревья» или «стволовые деревья»). При этом Геккель использовал термин Stammzelle (по-немецки – «стволовая клетка») для описания одноклеточного организма-предка, из которого, как он предполагал, произошли все многоклеточные организмы (Haeckel, 1868, 1874). В пересмотренном, 3-м издании своей «Антропогении» (Haeckel, 1877) Геккель совершил один из своих характерных скачков от эволюции (филогения) к эмбриологии (онтогенез) и предложил, чтобы оплодотворенная яйцеклетка также называлась стволовой клеткой. Таким образом, Геккель применил термин «стволовая клетка» в двух смыслах: как одноклеточный предок всех многоклеточных организмов и как оплодотворенная яйцеклетка, которая дает начало всем клеткам организма.

Вильсон (Wilson, 1896) еще в 1-м издании своей книги «Клетка в развитии и наследственности» предположил существование стволовых клеток, обеспечивающих поддержание сперматогенеза.

Использование термина «стволовая клетка», относящегося к отдельной клетке эмбриона, способной давать начало более специализированным клеткам, можно найти позже в этом столетии. Центральная дискуссия в эмбриологии конца XIX в. вращалась вокруг теории Августа Вейсмана о непрерывности зародышевой плазмы (Weismann, 1885). А. Вейсман предположил, что зародышевая плазма, которая передавалась от одного поколения к следующему, была разделена на ранних стадиях эмбрионального развития на специализированные клетки (зародышевые клетки), которые отличались от зрелых клеток остальной части тела (соматические клетки).

Вдохновленные теорией Вейсмана, Теодор Бовери и Валентин Хакер задались целью идентифицировать самые ранние зародышевые клетки в эмбрионах животных, которые, предположительно, будут нести зародышевую плазму. Т. Бовери проследил клеточные линии нематоды Ascaris и изобразил их в виде древовидных диаграмм, которые он, так же как и Геккель, назвал Stammbaume (Boveri, 1892a, 1892b). Тогда (Boveri, 1887, 1892a, 1892b) Теодор Бовери пришел к выводу, что эти ранние зародышевые клетки сохранили полный набор хроматина, чтобы передать неповрежденный генетический материал следующему поколению, в поддержку теории Вейсмана. В 1892 г. при исследовании цикла развития ракообразных циклопов В. Хакер идентифицировал большую клетку, которая стала интернализованной при гаструляции (Hacker, 1892). Он наблюдал, как клетка, которую он также назвал стволовой клеткой, подверглась асимметричному делению клеток и что одна из дочерних клеток стволовой клетки дала начало мезодерме, в то время как другие дали начало зародышевым клеткам. В. Хакер описывает стволовые клетки как клетки, которые позже, в процессе развития, производят ооциты в гонаде (Там же). В этих ранних исследованиях термин «стволовая клетка» относился к тому, что мы сегодня называем зародышевой линией.

Четыре года спустя Эдмунд Б. Уилсон популяризировал термин «стволовая клетка» на английском языке, рассмотрев работу Хакера и Бовери в своей книге «Клетка в развитии и наследовании» (Wilson, 1896). Еще в 1-м ее издании Уилсон предположил существование СК, обеспечивающих поддержание сперматогенеза.

Книга Э. Б. Уилсона стала настольной книгой целого поколения эмбриологов и генетиков начала века; учитывая широкую читательскую аудиторию и влияние книги Уилсона, ему обычно приписывают изобретение термина «стволовая клетка» (Майеншайн, 2003; Шостак, 2006). Но Э. Б. Уилсон использовал термин «стволовая клетка» только в отношении специализированной материнской клетки зародышевой линии, подобно Т. Бовери и В. Хакеру.

В то же время исследователи кроветворной системы все время задавались вопросом, существует ли общий предшественник различных типов клеток крови. Применение методов окрашивания Пола Эрлиха (Ehrlich, 1879) позволило выявить и описать различные линии лейкоцитов. Изучая строение клеток крови, исследователи разделились на два лагеря. Дуалисты не верили в существование стволовой клетки, общей для всех кроветворных линий, считая, что миелоидные и лимфоидные клетки получены из клеток-предшественников, находящихся в различных кроветворных тканях, костном мозге и лимфатических железах или селезенке соответственно. Напротив, согласно унитарной модели кроветворения, существовала клетка, которая представляла собой общего предка эритроцитов, гранулоцитов и лимфоцитов. Последователи унитарной теории были готовы ввести термин, отражающий потенциал развития такой клетки.

Для описания общего предшественника кроветворной системы использовались различные термины. В 1868 г. было высказано предположение (Нейман, 1868), что большая часть кроветворения происходит в костном мозге. Однако лимфатическая система исторически была первой тканью, которой предписывали кроветворную активность (Мюллер, 1844). Поскольку именно лимфоциты, отличаясь от эритроцитов и гранулоцитов размером, цветом и зернистостью, напоминали незрелые клетки с активностью предшественников, то клетки, предложенные в качестве общих предшественников, описывались как поливалентные большие лимфоциты (Паппенгейм, 1908b), настоящие большие лимфоциты (Максимов, 1908), негранулярные недифференцированные лимфоциты (Шаков, 1908) или лимфоидоциты (Паппенгейм, 1908a). Другие используемые термины включали первичные блуждающие клетки (Саксер, 1896), гемато- или гемогоны (Моллиер, 1909; Паппенгейм, 1907), гемобласты (Паппенгейм, Феррата, 1910) и гемоцитобласты (Zoja, 1910). Среди первых, кто начал использовать термин «стволовая клетка» для общего предшественника клеток крови, были Александр Максимов (Maximow, 1908), Вера Данчаков (Dantschakoff, 1908), Эрнст Нейман (Neumann, 1912).