Аутоиммунная пузырчатка. От истоков развития до наших дней

Аутоиммунная пузырчатка встречается в 0,75—5 случаях на 1 миллион человек в год или в 0,1—0,5 случаях на 100.000 населения [Ahmed A. R. et al., 1990; Amagai M., 2002]. В Северной Америке, Европе и Израиле ежегодный уровень заболеваемости колеблется от 0,5 до 1,6 новых случаев на 100.000 населения [Tsankov N. et al., 2000]. В Иране – до 5 случаев на 100.000 населения [Asilian A. et al., 2006]. Подобные колебания в цифрах, вероятно, связаны с географическим расположением страны, национальностью, традициями и культурой народов, населяющих ту или иную страну. Например, в Македонии заболеваемость аутоиммунной пузырчаткой среди румын выше, чем среди этнических албанцев (2,4 и 0,1 случаев на 100.000 населения соответственно) [V’lckova-Laskoska M. T. et al., 2007]. В Европе наиболее часто аутоиммунную пузырчатку диагностируют у евреев ашкенази и жителей Средиземноморья [Bystryn J.-C., Rudolph J. L., 2005; Mimouni D. et al., 2008]. При этом клинические формы заболевания варьируются в различных странах. Так, вульгарная пузырчатка наиболее часто встречается в Европе и США, а листовидная пузырчатка – в Африке, Бразилии, Индии и на Аравийском полуострове, где поражено около 3% популяции [Aboobaker J. et al., 2001; Alsaleh Q. A. et al., 1999; Hafeez Z. H., 1998; Hans—Filho G. et al., 1996; Mahе A. et al., 1996; Salmanpour R. et al., 2006].

В областях, где вульгарная пузырчатка и листовидная пузырчатка являются эндемическими, соотношение случаев листовидной пузырчатки и вульгарной пузырчатки составляет 20:1 [Hilario-Vargas J. et al., 2006; Warren S. J. P. et al., 2000]. Ежегодный рост листовидной пузырчатки на 2,5% среди детей и лиц молодого возраста отмечается в Бразилии. Преобладание эритематозной пузырчатки отмечают в Финляндии [Hietanen J., Salo O. P., 1982].

Такое географическое распределение пузырчатки по ее клиническим формам позволяет рассматривать западный мировой тип болезни с преобладанием вульгарной пузырчатки и тип развивающихся стран с распространением поверхностных форм пузырчатки (себорейная, листовидная), особенно среди лиц молодого возраста [Stanley J. R., 2003]. Обобщенная эпидемиологическая картина заболеваемости аутоиммунной пузырчаткой среди населения в некоторых странах Европы, Ближнего Востока и северной части Африки, Индии представлена на рис. 3.1.

Аутоиммунная пузырчатка, как правило, поражает человека в любом возрасте, но наиболее часто диагностируется в возрасте 40—60 лет (средний возраст – 55±18 лет), например у лиц еврейской национальности и других народов Средиземного, а также Японского морей [Bystryn J.-C., Rudolph J. L., 2005; Mimouni D. et al., 2008]. Более раннее развитие болезни (до 40 лет) отмечено в Индии (районы Пенджаб и Гайана) [Kanwar A. J. et al., 2006]. Описаны случаи возникновения аутоиммунной пузырчатки у лиц моложе 16 лет и проявления признаков болезни у новорожденного, мать которого страдает аутоиммунной пузырчаткой [Yazganoglu K. D. et al., 2006].

Считают, что мужчины и женщины подвержены этому заболеванию в равной степени [Amagai M., 2004; Sаnchez-Pеrez J., Garc?a-D?ez A., 2005; Stanley J. R., 2003]. Однако в ряде работ отмечается преобладание женского или мужского полов [Esmaili N. et al., 2007; Micali G. et al., 1998; Salmanpour R. et al., 2006; Tallab T. et al., 2001; Tsankov N. et al., 2000]. Например, в Испании, Мадриде и Севилье чаще аутоиммунной пузырчаткой страдают женщины, а в Малаге – мужчины [Alcaide-Mart?n A. J. et.al., 2010; Coronel-Pеrez I. M. et al., 2009; Pеrez-Bernal A. M. et al., 1992; Rivera R. et al., 2004]. В Саудовской Аравии зарегистрировано преобладание мужского пола над женским [Tallab T. et al., 2001]. В Тунисе листовидной пузырчаткой страдают чаще женщины [Kallel Sellami M. et al., 2004]. По нашим данным в Москве и Московском регионе преобладают лица женского пола (соотношение женщин/мужчин составляет 2,6:1). Кроме того, работы ряда исследователей указывают на связь между полом пациента и возрастом начала заболевания. Так, в Испании, Иране и Саудовской Аравии отмечено, что средний возраст в момент манифестации заболевания у женщин значительно выше, чем у мужчин [Esmaili N. et al., 2007; Salmanpour R. et al., 2006]. Напротив, в ряде других стран возраст мужчин преобладал над женским [Micali G. et al., 1998; Tsankov N. et al., 2000].

В Бразилии, где живут около 15000 больных, страдающих листовидной пузырчаткой, около 3,4% случаев приходится на территорию американо-индейской резервации Limao Verde [Hilario-Vargas J. et al., 2006; Warren S. J. P. et al., 2000]. Эта форма листовидной пузырчатки (бразильская, или эндемическая) ассоциируется с генами локуса HLA-DRбета1*1402, 1406, 0102, 0101 и 0404 с преобладанием двух последних аллелей и обычно поражает подростков и лиц в возрасте около 20 лет [Loiseau P. et al., 2000; Moraes J. R. et al., 1991]. Кроме того, для эндемической пузырчатки характерно поражение нескольких членов семьи, что также свидетельствует о генетической природе заболевания. Возможно воздействие факторов окружающей среды, которые остаются пока неидентифицированными. Отдельные авторы роль в возникновении листовидной бразильской пузырчатки инкриминируют особому вирусу и черной мухе семейства Simuliidae (S. pruinosum) как агенту его передачи [Aoki V. et al., 2004; Diaz L. A. et al., 1989; Lombardi C. et al., 1992].

Нередкое сочетание пузырчатки с многочисленными аутоиммунными процессами иной природы свидетельствует об аномалии иммунной регуляции. Семейная вульгарная пузырчатка является редким заболеванием. Только несколько случаев описано в английской литературе с момента первого сообщения [Ahmed A. R. et al., 1993; Feldman S., 1936; Firooz A. et al., 1994]. Поскольку она редко поражает более чем одного члена семьи и возникает у людей с различными HLA-типами, по мнению ряда авторов, аутоиммунная пузырчатка не может рассматриваться как наследственное заболевание [Bystryn J.-C., Rudolph J. L., 2005]. В то же время обнаружение на популяционном уровне сочетания аутоиммунной пузырчатки с особым HLA-гаплотипом подтверждает генетическую предрасположенность организма к этому заболеванию.

Первоначальное исследование антигенов HLA I класса показало высокую частоту выявления HLA-A10 и B13 среди пациентов вульгарной пузырчаткой [Hashimoto K. et al., 1977; Krain L. S. et al., 1973]. В Японии отмечена связь данного буллезного дерматоза с HLA-B15, включая аллели B*1507; в Турции – HLA-B35, B44 [Bordel-Gоmez M. T. et al., 2006; Lombardi M. L. et al., 1999; Miyagawa S. et al., 2002; Sаenz-Cantele A. M. et al., 2007].

Изучение антигенов HLA II класса позволило выявить у пациентов с вульгарной пузырчаткой HLA-DQ и HLA-DR4. Последний является антигеном, экспрессируемым в 90% случаев у больных пузырчаткой еврейской и у 60% – японской национальности [Ahmed A. R. et al., 1987, 1991; Reohr P. B. et al., 1992]. При этом выявляемые отличия генов зависели от этнического происхождения. Так, HLA-DRбета1*0402, ассоциируемый с болезнью, встречается у лиц еврейской национальности, а DRбета1*1401/04 и DQбета1*0503 – у пациентов европейского или азиатского происхождения [Ahmed A. R. et al., 1990, 1991; Loiseau P. et al., 2000].

Предполагают, что развитие пузырчатки обусловлено присутствием цепочки 1 DQ, связанной с редким аллелем DR-бетаW6 (подтип DR4), который обнаруживается у 86% больных вульгарной пузырчаткой и только в 3% здоровой популяции без клинических проявлений заболевания [Niizeki H. et al., 1994; Reohr P. B. et al., 1992]. Другие авторы продемонстрировали, что DR14, ассоциированный с редким аллелем DQбета (DQбета1*0503), является главным предрасполагающим фактором в развитии вульгарной пузырчатки [Sinha A. A. et., 1988]. Это получило подтверждение и в дальнейших исследованиях. Так, в Пакистане среди больных вульгарной пузырчаткой обнаружена связь аутоантител с DQбета1*0503, а среди здоровых родственников этих больных – носительство гаплотипов HLA-DR4/DQ8 и DR14/DQ5, которые проявляются выработкой низких титров десмоглеин 3 специфических аутоантител, характерных для вульгарной пузырчатки [Ahmed A. R. et al., 1993; Brandsen R. et al., 1997; Delgado J. C. et al., 1997; Kricheli D. et al., 2000].

В случаях лекарственно-индуцированной пузырчатки превалируют аллели HLA II класса, такие как НLА-DR бета1*0402 и бета1*1401 (в отсутствии в связи с DQбета1*0503). В случаях паранеопластической пузырчатки – HLA-DRбета1*03 [Matzner Y. et al., 1995].

Интересны данные ряда исследователей, которые указывают на особую роль HLA-DR11, DQ7 и DQ2, носительство которых обеспечивает человеку «защиту» от развития аутоиммунной пузырчатки [Birol A. et al., 2002]. Это требует дальнейшего исследования и более углубленного изучения роли главного комплекса гистосовместимости в патогенезе аутоиммунной пузырчатки.

Иллюстративный материал

Рисунок 3.1. Заболеваемость аутоиммунной пузырчаткой в некоторых странах мира.

Рисунок 3.1

Библиография

Aboobaker J., Morar N., Ramdial P. K., Hammond M. G. Pemphigus in South Africa // Int. J. Dermatol. – 2001. – Vol. 40. – №2. – P. 115—119.

Ahmed A. R., Park M. S., Tiwari J. L., Terasaki P. I. Association of DR4 with pemphigus // Exp. Clin. Immunogenet. – 1987. – Vol. 4. – №1. – P. 8—16.

Ahmed A. R., Yunis E. J., Khatri K., Wagner R., Notani G., Awdeh Z., Alper C. A. Major histocompatibility complex haplotype studies in Ashkenazi Jewish patients with pemphigus vulgaris // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 1990. – Vol. 87. – №19. – P. 7658—7662.

Ahmed A. R., Wagner R., Khatri K., Notani G., Awdeh Z., Alper C. A., Yunis E. J. Major histocompatibility complex haplotypes and class II genes in non-Jewish patients with pemphigus vulgaris // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 1991. – Vol. 88. – №11. – P. 5056—5060.

Ahmed A. R., Mohimen A., Yunis E., Mirza N. M., Kumar V., Beutner E. H., Alper C. A. Linkage of pemphigus vulgaris antibody to the major histocompatibility complex in healthy relatives of patients // J. Exp. Med. – 1993. – Vol. 177. – №2. – P. 419—424.

Alcaide-Mart?n A. J., Gallardo-Pеrez M. A., Castillo-Mu?oz R., Mendiola Fernаndez M. V., Herrera-Ceballos E. Estudio epidemiologico de 20 casos de penfigo en el Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria de Malaga // Actas Dermosifiliogr. – 2010. – Vol. 101. – №6. – P. 524—533.

Alsaleh Q. A., Nanda A., Al?Baghli N. M., Dvorak R. Pemphigus in Kuwait // Int. J. Dermatol. – 1999. – Vol. 38. – №5. – P. 351—356.

Amagai M. Pemphigus // Bolognia J. L., Jorizzo J. L., Rapini R. P. Dermatology. – New York: Mosby, 2002. – P. 449—462.

Amagai M. Pеnfigo // Bolognia J. L., Jorizzo J. L., Rapini R. P., Horn T. D., Mascarо J. M., Mancini A. J., ed. Dermatolog?a. – Madrid: Elsevier Espa?a S.A., 2004. – P. 449—462.

Aoki V., Millikan R. C., Rivitti E. A., Hans-Filho G., Eaton D. P., Warren S. J., Li N., Hilario-Vargas J., Hoffmann R. G., Diaz L. A. Environmental risk factors in endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) // J. Investig Dermatol. Symp. Proc. – 2004. – Vol. 9. – №1. – P. 34—40.

Asilian A., Yoosefi A., Faghini G. Pemphigus vulgaris in Iran: epidemiology and clinical profile // Skinmed. – 2006. – Vol. 5. – №2. – P. 69—71.

Birol A., Anadolu R. Y., Tutkak H., G?rgey E. HLA?class 1 and class 2 antigens in Turkish patients with pemphigus // Int. J. Dermatol. – 2002. – Vol. 41. – №2. – P. 79—83.

Bordel-Gоmez M. T., Sаnchez-Estella J., Yuste-Chaves M., Santos-Durаn J. C., Alonso-San Pablo M. T. [Familial pemphigus vulgaris: immunogenetic study of HLA class II antigens] // Actas Dermosifiliogr. – 2006. – Vol. 97. – №8. – P. 509—513.

Brandsen R., Frusic-Zlotkin M., Lyubimov H., Yunes F., Michel B., Tamir A., Milner Y., Brenner S. Circulating pemphigus IgG in families of patients with pemphigus: comparison of indirect immunofluorescence, direct immunofluorescence and immunoblotting // J. Am. Acad. Dermatol. – 1997. – Vol. 36. – №1. – P. 44—52.

Bystryn J.-C., Rudolph J. L. Pemphigus // Lancent. – 2005. – Vol. 366. – №9479. – P. 61—73.

Coronel-Pеrez I. M., Rodriguez-Rey E. M., Pеrez-Bernal A. M., Camacho F. M. Epidemiologia del penfigo en el Hospital Universitario Virgen Macarena (2005—2006) // Actas Dermosifiliogr. – 2009. – №2. – Vol. 100. – P. 121—125.

Delgado J. C., Hameed A., Yunis J. J., Bhol K., Rojas A. I., Rehman S. B., Khan A. A., Ahmad M., Alper C. A., Ahmed A. R., Yunis E. J. Pemphigus vulgaris autoantibody response is linked to HLA-DQB1*0503 in Pakistani patients // Hum. Immunol. – 1997. – Vol. 57. – №2. – P. 110—119.

Diaz L. A., Sampaio S. A. P., Rivitti E. A., Martins C. R., Cunha P. R., Lombardi C., Almeida F. A., Castro R. M., Macca M. L., Lavrado C., Filho G. H., Borges P., Chaul A., Minelli L., Empinotti J. C., Friedman H., Campbell I., Labib R. S., Anhalt G. J. Endemic pemphigus foliaceus (Fogo selvagem): II. Current and historic epidemiologic studies // J. Am. Acad. Dermatol. – 1989. – Vol. 92. – №1. – P. 4—12.

Esmaili N., Chams-Davatchi C., Valikhani M., Daneshpazhooh M., Balighi K., Hallaji Z., Barzegari M., Akhyani M., Ghodsi Z. S., Mrotazavi H., Naraghi Z. S., Toosi S. Pemphigus vulgaris in Iran: a clinical study of 140 cases // Int. J. Dermatol. – 2007. – Vol. 46. – №11. – P. 1166—1170.

Feldman S. Pemphigus in brothers // Arch. Dermatol. Syph. – 1936. – Vol. 33. – №4. – P. 730.

Firooz A., Mazhar A., Ahmed A. R. Prevalence of autoimmune diseases in the family members of patients with pemphigus vulgaris // J. Am. Acad. Dermatol. – 1994. – Vol. 31. – №3. – P. 434—437.

Hafeez Z. H. Pemphigus in Pakistan, a study of 108 cases // J. Pak. Med. Assoc. – 1998. – №1. – Vol. 48. – P. 9—10.

Hans-Filho G., dos Santos V., Katayama J. H., Aoki V., Rivitti E. A., Sampaio S. A., Friedman H., Moraes J. R., Moraes M. E., Eaton D. P., Lopez A. L., Hoffman R. G., Fairley J. A., Giudice G. J., Diaz L. A. An active focus of high prevalence of fogo selvagem on an Amerindian reservation in Brazil // J. Invest. Dermatol. – 1996. – Vol. 107. – №1. – P. 68—75.

Hashimoto K., Miki Y., Nakata S., Matsuyama M. HLA-A10 in pemphigus among Japanese // Arch. Dermatol. – 1977. – Vol. 113. – №11. – P. 1518—1519.

Hietanen J., Salo O. P. Pemphigus: an epidemiological study of patients treated in Finnish hospitals between 1969 and 1978 // Acta Dermatol. Venereol. – 1982. – Vol. 62. – №6. – P. 491—496.

Hilario-Vargas J., Dasher D. A., Li N., Aoki V., Hans-Filho G., dos Santos V., Qaqish B. F., Rivitti E. A., Diaz L. A. Prevalence of anti-desmoglein-3 antibodies in endemic regions of Fogo selvagem in Brazil // J. Invest. Dermatol. – 2006. – Vol. 126. – №9. – P. 2044—2048.

Kallel Sellami M., Ben Ayed M., Mouquet H., Drouot L., Zitouni M., Mokni M., Cerruti M., Turki H., Fezza B., Mokhtar I., Ben Osman A., Zahaf A., Kamoun M. R., Joly P., Masmoudi H., Makni S., Tron F., Gilbert D. Anti?desmoglein 1 antibodies in Tunisian healthy subjects: arguments for the role of environmental factors in the occurrence of Tunisian pemphigus foliaceus // Clin. Exp. Immunol. – 2004. – Vol. 137. – №1. – P. 195—200.

Kanwar A. J., Ajith A. C., Narang T. Pemphigus in north India // J. Cutan. Med. Surg. – 2006. – Vol. 10. – №1. – P. 21—25.

Krain L. S., Terasaki P. I., Newcomer V. D., Mickey M. R. Increased frequency of HL-A10 in pemphigus vulgaris // Arch. Dermatol. – 1973. – Vol. 108. – №6. – P. 803—805.

Kricheli D., David M., Frusic?Zlotkin M., Goldsmith D., Rabinov M., Sulkes J., Milner Y. The distribution of pemphigus vulgaris?IgG subclasses and their reactivity with desmoglein 3 and 1 in pemphigus patients and their first?degree relatives // Br. J. Dermatol. – 2000. – Vol. 143. – №2. – P. 337—342.

Loiseau P., Lecleach L., Prost C., Lepage V., Busson M., Bastuji-Garin S., Roujeau J. C., Charron D. HLA class II polymorphism contributes to specify desmoglein derived peptides in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus // J. Autoimmun. – 2000. – Vol. 15. – №1. – P. 67—73.

Lombardi C., Borges P. C., Chaul A., Sampaio S. A. P., Rivitti E. A., Friedman H. et al. Environmental risk factors in endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) // J. Invest. Dermatol. – 1992. – Vol. 98. – №6. – P. 847—850.

Lombardi M. L., Mercuro O., Ruocco V., Lo Schiavo A., Lombari V., Guerrera V., Pirozzi G., Manzo C. Common human leukocyte antigen alleles in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus Italian patients // J. Invest. Dermatol. – 1999. – Vol. 113. – №1. – P. 107—110.

Mahе A., Flageul B., Cissе I., Kеita S., Bobin P. Pemphigus in Mali: a study of 30 cases // Br. J. Dermatol. – 1996. – Vol. 134. – №1. – P. 114—119.