Внутренние болезни. Том 2

?-Талассемия. В отличие от двух генов а-цепи глобина человек наследует от родителей только по одному гену ?-цепи, которые расположены на хромосоме 11. Отсюда возможны гетерозиготные, гомозиготные и двойные гетерозиготные варианты талассемии с уменьшением в крови нормального, состоящего из двух аа— и двух ?-цепей, гемоглобина Нb А и увеличением гемоглобинов Нb F и Нb А2.

Патогенез. Молекулярные механизмы патогенеза ?-талассемии сложнее и разнообразнее, чем при а-талассемии. Так, делеции генов при этом виде талассемии не бывает. Вместо этого выявляются точечные мутации, которых на сегодняшний день описано более 100. В результате мутаций при гетерозиготной талассемии возникает дисбаланс синтеза а-и?-цепей глобина; развивается неэффективный эритропоэз и гемолиз различной степени тяжести. При гомозиготной ??-талассемии эти процессы выражены значительно сильнее и проявляют себя как костномозговым разрушением эритроидных элементов, так и массивным повреждением эритроцитов в селезенке. Как следствие этого, развиваются экстрамедуллярные очаги компенсаторного кроветворения.

Клиническая картина талассемии разнообразна. Для «большой» гомозиготной ?-талассемии характерен выраженный анемический синдром, который выявляется очень рано (в возрасте 3 – 6 мес.). Из-за гемолиза эти дети отстают в развитии, имеют место деформации костей черепа, истончение коркового вещества костей, спонтанные переломы. Характерна окраска кожи, обусловленная бледностью, желтухой и отложением меланина. Резко увеличены размеры селезенки и печени. Выявляется кардиомегалия и признаки сердечной недостаточности. Могут быть клинические проявления гемохроматоза.

Клинические проявления гетерозиготной ?-талассемии менее ярки. В большинстве случаев заболевание выявляется случайно. Оно проявляет себя умеренно выраженным анемическим синдромом, реже небольшой спленомегалией. Желтуха встречается редко.

Лабораторная диагностика талассемии зависит от варианта заболевания. У больных гетерозиготной а-талассемией выявляется разной степени выраженности гипохромная микроцитарная анемия. Встречаются отдельные мишеневидные эритроциты, а также клетки с базофильной пунктацией. Содержание ретикулоцитов и сывороточного железа обычно нормальное. Электрофорез гемоглобина выявляет двухкратное увеличение количества гемоглобина А2, которого при аа-талассемии и других гипохромных анемиях нет. У половины больных может быть также повышен фетальный Нb F.

Приблизительно такие же лабораторные признаки находят при малой а-талассемии. Однако электрофорез гемоглобина патологии не выявляет. Для а-талассемии с поражением 3 генов цепей глобина (болезнь Нb Н) характерно наличие в клетках гемоглобина Н на фоне снижения количества гемоглобина А. Для гомозиготной ?-талассемии характерны выраженная гипохромная анемия, увеличение содержания ретикулоцитов в крови, нормоцитоз, мишеневидные эритроциты и их базофильная пунктация. При электрофорезе гемоглобина выявляется резкое снижение или отсутствие гемоглобина А при значительном увеличении гемоглобина F. Кроме того, может быть умеренно увеличено количество гемоглобина А2.

Дифференциальный диагноз талассемии проводится с другими гемолитическими и гипохромными анемиями. В отличие от ЖДА, у больных талассемией отсутствуют синдромы сидеропении, не снижено содержание железа и ферритина в сыворотке крови и, наоборот, не наблюдается увеличение уровня ненасыщенного сидерофилина. В отличие от других гемолитических анемий, при талассемиях, за редким исключением, имеют место гипохромные микроцитарные эритроциты. В трудных случаях помогает электрофорез гемоглобинов, выявляющий их аномальные формы.

Лечение. Больные малыми талассемиями в специальной терапии не нуждаются. Лечение больших талассемий включает: трансфузии эритроцитов после индивидуального подбора доноров по системе HLA, прием фолиевой кислоты (достаточно 5 мг/сут), введение десферала внутривенно 1 – 2 г на каждые 500 мл донорской крови и аскорбиновой кислоты (200 мг/сут), спленэктомию, лечение органных поражений, связанных с гемосидерозом. При наличии HLA-совместимых доноров костного мозга молодым больным (до 16 лет) может быть проведена аллогенная трансплантация, после которой безрецидивная выживаемость достигает 80 %.

Прогноз для больных малыми формами талассемии благоприятен, а для гомозиготной ?-талассемии серьезен. Ее основными осложнениями, кроме замедленного развития ребенка, являются инфекции, в том числе вирусные гепатитыВиС,игемосидероз внутренних органов, связанный с множественными гемотрансфузиями.

5.2. АНЕМИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Определение. Анемию, ассоциированную с инфекционными и воспалительными процессами и онкологией, называют анемией хронического заболевания или анемией на фоне хронического заболевания. Поначалу казалось, что они связаны с нарушенным усвоением железа участвующими в воспалении макрофагами. Однако позднее проявился мультифакториальный генез анемии хронического воспаления, при которых помимо нарушения усвоения железа были еще представлены: а) укорочение длительности жизни эритроцитов; б) снижение в крови уровня эритропоэтина.

Патогенез. Создается впечатление, что ведущую роль в патогенезе этих анемий играет гиперпродукция различных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли, интерлейкинов 1 и 6, а также интерферонов а, ? и ?. В основе развития анемического синдрома при анемии хронического заболевания лежит уменьшение длительности жизни эритроцитов и недостаточная компенсаторная реакция эритропоэза, что обусловлено ингибирующим влиянием цитокинов на эритропоэз и чувствительностью эритроидных клеток-предшественников к эритропоэтину. Усвоение же железа эритроидными клетками-предшественниками может быть не изменено или нарушено, что может являться дополнительным фактором развития анемии. Отсюда понятно, что из этой группы должны быть исключены анемии, обусловленные замещением костного мозга опухолевыми клетками, потерей крови, заболеваниями печени, почек, почечной недостаточностью и эндокринопатиями, хотя многие из этих заболеваний по своей сути тоже хронические.

Распространенность анемий на фоне хронического заболевания. Учитывая большую распространенность среди населения хронических заболеваний воспалительного или опухолевого генеза, эти виды анемии встречаются довольно часто. Основными их причинами являются: а) все хронические инфекции; б) хронические неинфекционные воспалительные заболевания, в том числе ревматоидный артрит, ревматическая лихорадка, системная красная волчанка, тяжелая травма, ожоги, васкулиты и др.; в) злокачественные опухоли и гемобластозы; г) алкогольное поражение печени; д) тяжелая сердечная недостаточность; и др.

Клинические проявления у больных анемией и ее тяжесть в подавляющем числе наблюдений зависят от тяжести основной патологии. Чаще всего на ранних стадиях заболевания имеет место легкая, реже – средней тяжести анемия с колебаниями гематокрита от 0,25 до 0,4, что напрямую зависит от колебаний объема циркулирующей крови и объема циркулирующей плазмы. При высоком уровне в крови интерлейкина 6 на анемию хронического заболевания может наслаиваться «анемия разведения».

Лабораторная диагностика. Для анемии хронического заболевания типично нормальное или сниженное содержание ретикулоцитов в крови. Анемия обычно носит нормоцитарный и нормохромный характер, а в 23 – 50 % случаев может быть микроцитарной и гипохромной. Последний симптом встречается чаще, чем микроцитоз эритроцитов, и нередко может быть одним из первых признаков анемии хронического заболевания.

Также для анемии хронического заболевания характерно снижение показателя сывороточного железа в отсутствие увеличения или даже при наличии снижения общей железосвязывающей способности сыворотки. При этом показатель насыщения трансферрина чаще находится на субнормальном уровне. Снижение сывороточного железа отмечается в ранние сроки тяжелого инфекционного процесса и опережает развитие анемии. В свою очередь, это сопровождается умеренным снижением в костном мозге числа сидеробластов (до 5 – 15 %) и увеличением гемосидерина в макрофагах. Уровень ферритина, как правило, повышен, хотя при сопутствующей ЖДА, которая встречается в 20 % наблюдений, может стать относительно низким.

Важным показателем анемии хронического заболевания является увеличение содержания в крови таких острофазовых белков, как фибриноген, церулоплазмин, гаптоглобин, СРБ, С3-компонент комплемента и амилоид А протеин. Часто у больных анемией хронического заболевания имеет место увеличение туморнекротического фактора, интерлейкинов 1 и/или 6 и интерферонов (прежде всего ?-и?-интерферонов). В то же время уровни альбумина и трансферрина, как правило, снижены.

Диагноз анемии на фоне хронического воспаления ставится по данным отмеченного выше нарушения обмена железа, сочетающегося с одной или несколькими из перечисленных выше патологий.

Дифференциальный диагноз, прежде всего, проводится с железодефицитными анемиями. В отличие от ЖДА, при анемии хронического заболевания на фоне снижения содержания железа в сыворотке отсутствует снижение запасов железа в ретикулоэндотелиальной системе и сидеропенический синдром. Кроме того, уровень ферритина в сыворотке крови при этих видах анемий, как правило, повышен.

Лечение. Основой терапии анемии, обусловленной хроническими воспалительными заболеваниями, является лечение основной патологии. В том случае, если из-за анемического синдрома тяжесть основного патологического процесса усугубляется, т. е. усиливается гипоксемия, значимо снижается качество жизни, есть все основания для проведения терапии рекомбинантным эритропоэтином. Стандартная схема лечения подразумевает применение эритропоэтина (эпрекс, рекормон и др.) по 30 МЕ 3 раза в неделю. При этом повышение гемоглобина может быть зафиксировано уже через 3 – 4 нед. Если же эффекта от применения эритропоэтина нет или снижение гемоглобина достигает критических цифр (< 50 г/л), то по жизненным показаниям следует применять трансфузии эритроцитарной массы.

5.3. МАКРОЦИТАРНЫЕ (МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ) АНЕМИИ

Мегалобластные анемии представляют собой группу заболеваний, для которых характерны связанные с нарушением синтеза ДНК мегалобластное кроветворение и макроцитоз крови. В основе заболеваний лежит нарушение естественных путей синтеза пуринов и пиримидинов и торможение ДНК-полимеризации. Основными причинами развития макроцитарных анемий считаются дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В

.

Этиология и патогенез. Роль витамина В

и фолиевой кислоты показана на схеме 5.1, из которой видно, что недостаток фолиевой кислоты, и в частности 5, 10-метил-тетрагидрофолат-полиглутамата, приводит к торможению превращения дезоксиуридин монофосфата в дезокситимидин монофосфат и в результате – к торможению синтеза ДНК. В то же время витамин В

прямого участия в синтезе ДНК не принимает. Однако он необходим клетке для превращения поступающего из кишечника 5-метил-тетрагидрофолата (фолиевой кислоты) в активные коэнзимные формы, в том числе упомянутого выше полиглутамата.

Схема 5.1. Место фолиевой кислоты и витамина В

в синтезе ДНК, связанное с превращением дезоксиуридинмонофосфата (дУМФ) в дезокситимидинмонофосфат (дТМФ) и далее дезокситимидиндифосфат (дТДФ), дезокситимидинтрифосфат (дТТФ) и тимидин:

ДГФ – дигидрофолат; ТГФ – тетрагидрофолат; дАТФ – дезоксиаденозинтрифосфат; дГТФ – дезоксигуанитидинтрифосфат; дЦТФ – дезоксицитидинтрифосфат

Наиболее частой причиной дефицита фолиевой кислоты является неадекватное поступление ее с пищей, в первую очередь на фоне повышенной потребности. Последняя имеет место у беременных женщин и кормящих матерей, у быстрорастущих детей, особенно в условиях искусственного вскармливания, при гемолизе, некоторых видах злокачественных и воспалительных заболеваний (эксфолиативный дерматит, псориаз, болезнь Крона и т. д.). Другой причиной дефицита фолиевой кислоты может быть нарушение ее всасывания в кишечнике (болезнь Крона, спру) и плохое усвоение. Последнее может иметь место при длительном приеме некоторых противосудорожных (дифенин, барбитураты), противотуберкулезных (циклосерин), противозачаточных и противодиабетических (метформин) препаратов и алкоголя. Наконец, дефицит фолиевой кислоты может возникнуть в результате приема больным прямого ингибитора дигидрофолатредуктазы – метотрексата.

Основной причиной дефицита в организме витамина В

следует считать нарушение его всасывания в кишечнике из-за недостаточной выработки желудком фактора Кастла. Последнее имеет место у больных атрофическим гастритом, с опухолью желудка, а также может быть следствием ранее перенесенных гастрэктомий и серьезных заболеваний тонкого кишечника. Другой причиной дефицита витамина В

может быть носительство широкого лентеца, который поглощает этот витамин в большом количестве. Значительно реже дефицит витамина В

возникает из-за недостатка его в пище, например, у строгих вегетарианцев. Кроме того, нарушение всасывания и усвоения витамина В

, как и фолиевой кислоты, может наблюдаться на фоне приема противотуберкулезных (ПАСК) и противодиабетических (метформин) препаратов, некоторых антибиотиков (неомицин) и алкоголя. Кратковременное снижение активности витамина В

можно наблюдать в случае применения анестезии закисью азота. Наконец, у новорожденных мегалобластная анемия может возникнуть из-за дефицита в сыворотке транскобаломина II.

Хорошо известно, что основными источниками фолиевой кислоты являются листья растений, а витамина B

– продукты животного происхождения (мясо, печень, рыба). Вместе с тем его довольно много в сое и некоторых морских водорослях (хиджики, морская капуста). Наконец, он может синтезироваться многими микроорганизмами, в том числе населяющими наш кишечник. Запасов витамина B

в организме обычно хватает на 5 – 6 лет, а фолиевой кислоты – на несколько месяцев. В желудке витамин В

высвобождается из белковых комплексов. Далее он связывается с упомянутым выше гликопротеином – внутренним фактором Кастла, который синтезируется париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Этот комплекс «витамин/фактор Кастла» соединяется со специфическими рецепторами в дистальных отделах подвздошной кишки, откуда витамин В

поступает в портальный кровоток в связи с его основным переносчиком – транскобаламином II. При этом внутренний фактор в кровоток не поступает.

Клиническая картина. Мегалобластная В

-дефицитная анемия встречается чаще у женщин, чем у мужчин (1,6: 1,0). Средний возраст больных – старше 60 лет. Поскольку развитие основной причины В

-дефицитной анемии – атрофического гастрита – носит аутоиммунный характер, это заболевание часто сочетается у больных с аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Грейвса, иммунным гипопаратиреозом, витилиго, болезнью Адиссона и гипогаммаглобулинемией. Замечено также, что эта анемия может быть уделом лиц, имеющих группу крови II (А), голубые глаза, и обычно сопровождается ранним поседением. У большинства больных В

-дефицитными анемиями (до 90 %) могут быть обнаружены антитела к париетальным клеткам слизистой желудка, у половины – к внутреннему фактору Кастла. С одной стороны, они могут препятствовать связыванию витамина B

с внутренним фактором, с другой – препятствовать его всасыванию в подвздошной кишке. Следует также заметить, что антитела к внутреннему фактору Кастла для B

-дефицитных анемий являются специфическими, в то время как антитела к париетальным клеткам желудка у части пожилых женщин могут быть обнаружены и в отсутствие анемии.

Клиническая симптоматика у больных В

-дефицитной анемией развивается медленно. Для нее характерен анемический синдром, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и, реже, нервной системы в виде так называемого фуникулярного миелоза. По описанию И. А. Кассирского, клиническая картина синдрома складывается из сочетаний спастического спинального паралича и табетических симптомов. К первым относятся: спастический парапарез с повышенными рефлексами, клонусами и патологическими рефлексами Бабинского, Россолимо, Бехтерева, Оппенгейма. К симптомам, симулирующим спинную сухотку («псевдотабес»), относятся парестезии (ощущение ползания мурашек, онемение дистальных отделов конечностей), опоясывающие боли, гипотония и понижение рефлексов вплоть до арефлексии, нарушение вибрационной и глубокой чувствительности, сенсорная атаксия и расстройство функции тазовых органов. У больных могут быть различные психические нарушения, которые варьируют от легкой раздражительности до глубокой деменции и выраженного психоза. Описаны также редкие случаи атрофии зрительного нерва. Необходимо заметить, что выраженность психических нарушений у пожилых больных с дефицитом витамина В

может иметь самостоятельное, не связанное с анемией значение и хорошо устраняется на фоне терапии витамином В