Миелопролиферативные новообразования

Диагностика и лечение пациентов в группе исследования проводилось по вновь разработанной программе. Всем больным после установления диагноза назначались ингибиторы тирозинкиназ: первого поколения – иматиниб 79 (87 %) пациентам и второго поколения – нилотиниб 9 (10 %) и дазатиниб 3 (3 %) больным. Для анализа эффективности таргетной терапии в группе сравнения использовались только результаты лечения пациентов, получавших ингибиторы тирозинкиназ.

Таблица II-16. Клинические показатели пациентов с ХМЛ на момент первичной диагностики

* сравнение между частотами ХФ и ФА+БК, **сравнение между частотами низкая+промежуточная и высокая

Группы пациентов значимо различались по срокам от установления диагноза до начала таргетной терапии: медиана составила 2,0 месяца для группы сравнения и 0,5 месяца для группы исследования.

Вторая линия терапии проводилась в группе сравнения 76 больным (нилотиниб – 54, дазатиниб – 19, бозутиниб – 2, иматиниб – 1); в группе исследования 46 пациентам (нилотиниб – 26, дазатиниб – 19, иматиниб – 1).

Сроки от установления диагноза до начала таргетной терапии второй линии статистически значимо различались между группами: медиана составила 49,5 месяцев для группы сравнения и 8,0 для группы исследования.

Третья линия таргетной терапии была использована в группе сравнения у 32 больных (нилотиниб – 6, дазатиниб – 25, бозутиниб – 1); в группе исследования у 19 пациентов (нилотиниб – 1, дазатиниб – 10, бозутиниб – 5, понатиниб – 3). Сроки от установления диагноза до начала таргетной терапии третьей линии статистически значимо различались между группами: медиана составила 81,3 месяца для группы сравнения и 26,4 месяцев – для группы исследования.

Методика ведения ремиссии без лечения была использована у 27 пациентов с диагнозом ХМЛ.

Причинами отмены терапии были: нежелательные явления у 16 больных, наличие глубокого молекулярного ответа у 11 пациентов, давших информированное согласие. Клинические данные пациентов представлены в таблице II-17.

Таблица II-17. Пациенты с хроническим миелолейкозом в фазе ремиссии без лечения

* сравнение между подгруппами

При использовании разработанной программы лечения ХМЛ в первой линии терапии частота достижения целевых суррогатных маркеров выживаемости составила: ПГО на 3 месяца терапии у 64 % пациентов в группе сравнения и у 74 % больных в группе исследования, ПЦО определялся на 12 месяцев терапии в 40 % случаев в группе сравнения и 48 % в группе исследования, БМО на 18 месяцев терапии был зарегистрирован в 16 % группы сравнения и 36 % группы исследования (табл. II-18). Статистически значимым различие было только в частоте достижения БМО (p=0,0002).

Таблица II-18. Лечение больных ХМЛ группы контроля и исследования – первая линия терапии

Общая выживаемость больных при проведении таргетной терапии первой линии статистически значимо была выше в группе исследования, чем в группе сравнения (p=0,0001): 5-летняя ОВ для группы исследования – 89 %, для группы сравнения – 75 % (рисунок II-3).

Рисунок II-3. Общая выживаемость больных со времени начала терапии первой линии в группе сравнения (n=208) и группе исследования (n=91).

Терапия второй линии значительно чаще назначалась в группе исследования – 46 (51 %) пациентам в сравнении с 76 (37 %) больных в группе сравнения (p=0,02). Причинами назначения второй линии терапии были: непереносимость терапии – статистически значимо чаще в группе исследования 13 (14 %), чем в группе сравнения 12 (6 %), (р=0,009); резистентность – одинаково часто в группе исследования 29 (32 %) и в группе сравнения 59 (28 %) (p=0,50); другие причины – со схожей частотой в группе исследования 4 (9 %) и в группе сравнения 5 (2 %) и (p=0,54).

Результаты терапии второй линии в группах пациентов представлены в таблице II-18.

Общая частота ПГО, частота достижения ПГО при его отсутствии на момент начала терапии второй линии и частота достижения ПГО в течение первых 3 месяцев терапии второй линии были выше, а медиана длительности достижения ПГО короче в группе исследования по сравнению с группой сравнения, однако, статистически значимых различий получено не было.

Общая частота достижения ПЦО, его частота при отсутствии ПЦО на момент начала терапии второй линии, а также частота ПЦО в течение первых 12 месяцев лечения второй линии были чаще в группе исследования по сравнению с группой сравнения, но без статистически значимых различий. Медиана длительности достижения ПЦО была значимо короче в группе исследования при сопоставлении с группой сравнения.

Большой молекулярный ответ достигался одинаково часто в группах исследования и сравнения как в общем по группам, так и в подгруппах пациентов, не имевших БМО на момент начала терапии второй линии, однако, медиана достижения БМО статистически значимо была почти три раза короче в группе исследования (3,7 месяцев) по сравнению с группой сравнения (10,6 месяцев).

Таблица II-18. Лечение больных ХМЛ группы сравнения и исследования – вторая линия терапии

Общая выживаемость была статистически значимо (p=0,0005) выше в группе исследования по сравнению с группой сравнения: 5-летняя ОВ составила соответственно 88 % и 63 % (рисунок II-4).

Рисунок II-4. Общая выживаемость пациентов, получавших вторую линию таргетной терапии в группе сравнения (n=76) и в группе исследования (n=46).

Назначение терапии третьей линии одинаково часто проводилось в группе исследования – 19 (41 %) и в группе сравнения 32 (42 %) больных (p=0,99). Частоты встречаемости причин, по которым назначалась терапия третьей линии, статистически значимо не различались:

– непереносимость – в группе исследования 9 (20 %) и в группе сравнения 12 (16 %), (р=0,77);

– резистентность – в группе исследования 9 (20 %) и в группе сравнения 16 (21 %) и (p=0,97);

– другие причины – в группе исследования 1 (2 %) и в группе сравнения 3 (4 %) и (p=0,66).

Результаты лечения пациентов с ХМЛ, получавших таргетную терапию третьей линии, представлены в таблице II-19.

Таблица II-19. Лечение больных ХМЛ группы сравнения и исследования – третья линия терапии

Общая частота ПЦО, частота его достижения при отсутствии ПЦО на момент начала терапии третьей линии, а также частота достижения ПЦО в течение первых 12 месяцев лечения были выше в группе исследования по сравнению с группой сравнения, но без статистической значимости. Медиана длительности достижения ПЦО была значимо короче в группе исследования чем группе сравнения. Большой молекулярный ответ достигался одинаково часто в группах исследования и сравнения, как в общем, так и при анализе подгрупп пациентов, не имевших БМО на момент начала терапии третьей линии. Медиана длительности достижения БМО была короче в группе исследования (3,7 месяцев) по сравнению с группой сравнения (10,6 месяцев), однако, без статистической значимости различий.

Смена терапии на четвертую линию несколько чаще, но статистически незначимо, проводилась в группе исследования – у 6 (32 %) и в группе сравнения у 7 (22 %) больных (p=0,66). Различий в причинах, по которым назначалась терапия четвертой линии между группами больных не было:

– непереносимость – в группе исследования у 2 (11 %) и группе сравнения у 3 (9 %), р=0,62;

– резистентность – в группе исследования у 4 (21 %) и в группе сравнения у 4 (13 %), p=0,33.

Общая выживаемость была значимо (p=0,0001) выше в группе исследования по сравнению с группой сравнения: 3-летняя ОВ составила в группе исследования 100 % и 64 % – в группе сравнения (рисунок II-5).

При анализе выживаемости пациентов с ХМЛ в общей группе, были получены следующие результаты:

– летальные исходы наступили у 90 (43 %) пациентов в группе сравнения, только треть из них (29 случаев) была связана с прогрессированием заболевания, в остальных случаях неблагоприятные исходы были обусловлены сопутствующими заболеваниями (58 больных) и 3 пациента погибли вследствие осложнений алло-ТКМ;

– в группе исследования умерло 7 (8 %) больных, 4 смерти были связаны с прогрессированием ХМЛ, остальные 3 летальных исхода были обусловлены сопутствующими заболеваниями;

– риск смерти был статистически значимо выше (p=0,00007) в группе сравнения (0,0041 случая/лет наблюдения) при сопоставлении с группой исследования (0,0024 случая/лет наблюдения).

Рисунок II-5. Общая выживаемость больных, получавших таргетную терапию третьей линии в группе сравнения (n=32) и в группе исследования (n=19).

Применение методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ. Доля больных с отменой терапии и стабильным уровнем BCR::ABL, не требующем терапии после 3 лет наблюдения, составила 36 % при отмене терапии в связи с нежелательными явлениями и 38 % при прекращении лечения по желанию пациентов.

Увеличение уровня экспрессии BCR::ABL, требующее возобновления терапии, происходило только в течение первых 2,5 лет наблюдения, в большинстве случаев – в течение первых 6 месяцев прекращения лечения.

Результаты применения методики ведения ремиссии ХМЛ без лечения приведены в таблице II-19.

Таблица II-19. Результаты использования методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ

* сравнение между подгруппами

Продолжительность сохранения ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ статистически значимо не зависела от причины отмены терапии (p=0,59) (рисунок II-6).

Рисунок II-6. Сохранение ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ при отмене терапии в связи с нежелательными явлениями (n=16) и при длительном глубоком молекулярном ответе (n=11).

Разработанная программа лечения ХМЛ позволяет чаще и быстрее достигать ответов на терапию и значительно увеличивает общую выживаемость при проведении таргетной терапии первой, второй и третьей линий. Апробация ведения пациентов с ХМЛ с применением методики ведения ремиссии без лечения показала её безопасность и эффективность, позволив добиться у существенной части больных клинического излечения – состояния, когда у пациентов отсутствовали признаки активности заболевания и необходимость продолжения терапии.

Также для оценки экономической целесообразности использования методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ было проведено фармакоэкономическое моделирование диагностики и лечения ХМЛ. С использованием метода Марковских цепей были разработаны два варианта модели:

– постоянная терапия при сохранении оптимального ответа и переносимости лечения;

– отмена терапии после трех лет лечения при длительном наличии глубокого молекулярного ответа (ГМО) – МО4,0 (уровень BCR-ABL менее 0,01 %) – фаза ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ.