Натуральные антибиотики. Природная альтернатива фармакологическим препаратам

Модификация мишени

Бактерии научились менять свою внутреннюю структуру, чтобы не дать антибиотику нанести удар по намеченной цели. Вот что пишет об этом Дэвид Хупер, врач-инфекционист Массачусетской больницы общего профиля: «Резистентность с использованием общих механизмов модификации мишени может осуществляться самыми разными способами, что, как мы видим на практике, и делают клинически значимые бактерии. Такая модификация обычно приводит к изменению структуры мишени антибиотика, в результате чего антибиотик связывается с ней очень слабо или не связывается вообще» (11).

Если говорить проще и понятнее, бактерии меняют структуру таким образом, что те их части, которые должны были подвергнуться нападению антибиотиков, этому нападению не подвергаются. Антибиотик внедряется в бактериальную клетку и ничего не может с ней сделать.

Модификация антибиотика

Бактерии научились разрушать и уничтожать антибиотик, даже если он уже проник внутрь. Чаще всего деактивация антибиотика осуществляется за счет действия специальных «обезоруживающих» соединений – обычно это ферменты, такие как бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Вот что пишет Гарри Табер из Департамента здравоохранения штата Нью-Йорк: «Нас нисколько не удивляет наличие деактивирующих антибиотики ферментов в защитной оболочке бактериальных клеток. Бета-лактамазы и аминогликозид-модифицирующие ферменты – яркий тому пример» (12).

Новичком в этой группе является NDM-1 (металло-бета-лактамаза из Нью-Дели). Это самый опасный из всех известных на сегодняшний день ферментов. Он потенциально активен против карбапенемов, класса бета-лактамных антибиотиков, которые ранее были устойчивы к действию БЛРС. Ген NDM-1 находится в плазмидах и легко передается другим бактериям. «Больше всего нас пугает то, что он очень быстро распространяется, – признается Тимоти Уолш, профессор факультета микробиологии и антибиотикорезистентности Кардиффского университета (Cardiff University) Великобритании (13).

Эффлюксные насосы

Бактерии научились удалять антибиотики из собственных клеток сразу же после их проникновения. Для этих целей они используют механизм, который называется эффлюксный насос. Бактерии обзавелись чем-то вроде дренажного насоса, который выкачивает то, что они хотят из себя выкачать. Эффлюксные насосы бывают самые разные – каждый приспособлен под конкретные вещества. Есть насосы, которые выводят какой-то один конкретный вид токсичных веществ, а есть многофункциональные насосы, которые предназначены для большого спектра токсинов. Как правило, опасные для бактерий соединения не имеют между собой ничего общего, поэтому ученые до сих пор не понимают, как один насос способен справляться сразу со множеством веществ.

Как только антибиотик идентифицирован, сразу же активизируется насос, который изгоняет его вон из бактерии. По словам ученых, «эти насосы способны распознавать и удалять положительно, отрицательно и нейтрально заряженные молекулы, гидрофобные вещества (такие как органические растворители и липиды) и гидрофильные соединения (такие как аминогликозидные антибиотики)» (14).

За долгий период эволюции бактерии создали целый ряд насосов, чтобы защитись себя от великого множества антимикробных веществ, существующих на планете. Всего выделяют пять основных типов эффлюксных насосов.

• Суперсемейство MFS (Major Facilitator Superfamily)

• Суперсемейство ABC (APT-Binding Cassette Superfamily)

• Семейство SMR (Small Multidrug Resistance Family)

• Суперсемейство RND (Resistance-Nodulation-Cell Division Superfamily)

• Семейство MATE (Multi-Antimicrobial Extrusion Protein Family)

В качестве базового эффлюксного механизма большинство грамположительных[5 - По своей способности воспринимать окраску по Граму бактерии разделяются на две большие группы – грамположительные и грамотрицательные, см. далее в книге. – Прим. науч. ред.] бактерий используют суперсемейство MFS, а большинство грамотрицательных бактерий – суперсемейство RND. Эти насосы имеют множество назначений; среди прочего они защищают микроорганизмы от таких веществ, как соляная кислота желудка и желчные кислоты, которые обладают определенным антимикробным действием.

Превосходное умение адаптироваться

Порой бактериям удается научиться жить и даже благоденствовать в совершенно немыслимых условиях, например, в чистящих средствах, которые используются в больницах. Вот что я прочел в одной из научных статей: «Зараженными – преимущественно грамотрицательными бактериями – оказались десять свежих растворов и двадцать один из двадцати двух приготовленных на утилизацию» (15). Бывает и такое, что бактерии начинают питаться антибиотиками.

Передача резистентности

Как только бактерии удается разработать метод противодействия антибиотику, она начинает систематически передавать свои умения другим бактериям. И делает она это с неимоверной скоростью. Под давлением антибиотиков бактерии начинают максимально активно взаимодействовать со своими «сородичами». По сути, между бактериальными видами происходит самое настоящее общение – процесс, о котором никто даже не подозревал до появления искусственных антибиотиков. В первую очередь, они делятся информацией о резистентности, и происходит это несколькими способами.

Кодирование плазмид

Бактерии кодируют некоторые виды плазмид, – главным образом, внехромосомные кольцевые нити ДНК, каждая из которых содержит информацию о резистентности, – и передают их другим бактериям. Плазмиды – это высокомобильные генетические элементы, которые широко распространены в мире бактерий. Рассмотрим для примера аминогликозиды. На сегодняшний день это самые эффективные антибактериальные препараты. Они были выделены из бактерий рода актиномицетов. Эти бактерии вырабатывали и использовали аминогликозиды, чтобы убивать чужеродные или конкурирующие виды. Аминогликозиды могли уничтожить в том числе и самих актиномицетов, поэтому те выработали деактивирующий механизм и сохранили эту информацию на плазмидах. Любая форма резистентности к аминогликозидам, в том числе у псевдомонад и ацинетобактеров, берет начало от этих древних плазмид, созданных актиномицетами. Когда врачи стали направо и налево прописывать пациентам аминогликозиды, плазмиды актиномицетов «разлетелись» повсюду, как семена одуванчика на ветру.

Транспозоны и интегроны

Бактерии используют транспозоны, уникальные подвижные участки ДНК, которые являются неотъемлемым компонентом их генома. Транспозоны еще называют «прыгающими генами». Это название обусловлено тем, что они легко перемещаются между хромосомами и плазмидами. Транспозоны быстро интегрируются в ДНК, и когда это происходит, меняется генетический состав, а значит, и физическая форма микроорганизма. С помощью транспозонов бактерии передают большое количество информации о резистентности. Как правило, они высвобождают транспозоны в свободной форме в окружающую среду, чтобы затем их могли подхватить другие бактерии.

Также бактерии используют интегроны, мобильные элементы ДНК, которые интегрируются в определенные участки генома. Интегроны играют ключевую роль в передаче информации о резистентности и вирулентности.

Вирусы

В передаче информации о резистентности между различными бактериями также участвуют бактериальные вирусы, или бактериофаги. На сегодняшний день известно, что в процессе размножения бактериофаги не только воспроизводят себе подобных, они делают копии участков хромосом хозяина, содержащих информацию о резистентности, а затем передают ее другим инфицированным бактериям. Говоря проще, вирусы, которые заражают бактерию (да, бактерии тоже болеют), учат ее не поддаваться действию антибиотиков.

Бактерии передают информацию о резистентности напрямую или просто извлекают ее из своих клеток, чтобы потом ее могли подхватить другие бактерии. Микроорганизмы не прочь поэкспериментировать. Очень часто они повышают свою устойчивость за счет того, что объединяют информацию о резистентности, полученную из разных источников. Они ищут новые пути резистентности и даже развивают резистентность к антибиотикам, с которыми раньше никогда не встречались. Даже будучи в спящем и полуживом состоянии, бактерии не перестают делиться информацией о резистентности со своими «сородичами». Когда бактерия подхватывает кодированную информацию о резистентности, она встраивает ее в свою ДНК. В результате приобретенная резистентность становится генетической характеристикой, которая затем будет передаваться всем последующим поколениям, – вот он, ламаркизм в действии! Ученые указывают на то, что усиление бактериальной устойчивости, произошедшее за последние пятьдесят лет, напрямую связано с производством и использованием антибиотиков и что механизмы резистентности не только передаются от одних бактерий к другим, но и сохраняются в рамках вида.

Способность к обучению

Действие антибиотиков, к большому сожалению для нас, схоже с действием феромонов. Они выступают в роли химических аттрактантов и в буквальном смысле слова притягивают к себе бактерии. В присутствии антибиотика скорость обучения бактерий возрастает в разы. Тетрациклин, даже в очень малых дозах, – а лучше сказать, особенно в малых дозах – в 100, а то и в 1000 раз ускоряет подвижность, мобилизацию и процесс передачи транспозонов и плазмид. (Кстати, при лечении акне и в промышленном скотоводстве как раз используются малые дозы тетрациклина; причем очень часто этот антибиотик применяется годами). По мнению Уэнди Пауэлл, «это значит, что антибиотики создают бактериям стресс и тем самым стимулируют обмен плазмидами, которые могут содержать гены резистентности» (16).

Относительно недавно выяснилось, что в промышленно развитых странах вся пресная вода заражена антибиотиками (результат их попадания в систему водоснабжения). Да, их там крайне мало, но ввиду этого обстоятельства получается, что бактерии подвергаются повсеместному и постоянному воздействию малых доз антибиотических веществ. Такое воздействие заставляет бактерии формировать резистентность; и чем больше антибиотиков попадает в воду, тем быстрее происходит процесс формирования резистентности.

Больше всего ужасает то, что, когда бактерия приобретает устойчивость, она передает свои способности всем окружающим бактериям. Бактерии не конкурируют между собой за ресурсы, как предрекала распространенная теория эволюции, а наоборот – делятся друг с другом секретами выживания. «Самое удивительно, – признаются ученые, – это перенос генов, таких как tetQ и ermB, между представителями нормальной микрофлоры человека и животных, между популяциями бактерий, которые отличаются по видовому составу» (17). Анаэробные и аэробные, грамположительные и грамотрицательные бактерии, спирохеты и плазмодии делятся информацией о резистентности – явление, которое до распространения антибиотиков казалось немыслимым (еще одно свидетельство в пользу того, что природа – это не поле боя, а место, где все взаимосвязано и ценятся взаимовыгодные отношения»).

И все же, насколько умны бактерии?

Когда ученые поместили бактерии разных видов в питательный раствор с сублетальной дозой нового и довольно редкого антибиотика, за короткий период времени у них развилась резистентность, причем не только к этому антибиотику, но и к двенадцати другим, с которыми они никогда ранее не встречались, – некоторые из этих препаратов имели совершенно иную структуру. «Такое впечатление, что при столкновении с одним препаратом бактерии, как хорошие стратеги, предугадывают действие других», – признается Стюарт Леви (18).

По сути, бактерии предчувствуют появление антибиотиков будущего. Они учатся быть более вирулентными, т. е. пытаются увеличить свою болезнетворную силу. Для этого посредством тех же механизмов, которые задействованы при передаче информации о резистентности, бактерии делятся между собой факторами вирулентности. Они так слаженно действуют в ответ на нашу борьбу с болезнями, что невольно соглашаешься с мнением Леви, который однажды заметил: «Ты вдруг начинаешь рассматривать бактерии не как отдельные виды, а как составные части единого мира микробов» (19). То же самое когда-то сказал бывший комиссар FDA Дональд Кеннеди: «Имеющиеся факты указывают на то, что кишечные микроорганизмы животных и человека, их R-плазмиды и патогены образуют собственную экосистему, где действие, совершенное в какой-то одной точке, влияет на все другие» (20).

Скопление бактерий и скорость их обучения всегда высоки там, где высок процент применения антибактериальных средств. Активное использование антибиотиков приводит к мгновенной конгрегации бактерий, быстрой адаптации и запуску каскада информации о резистентности по всей мембране микроорганизма, где эта информация может быть доступна в любое время. «Генофонд [информация о резистентности] доступен бактериям, когда они подвергаются сильному селективному давлению антибиотиков в больницах, ветеринарной практике, сельском хозяйстве и животноводстве, где эти препараты активно используют для ускорения роста птиц и скота», – признается ученый Дж. Дэвис (21).

Там, где много людей или животных, или где не жалеючи используют антибиотики, передача резистентности неминуема. Речь идет о домах престарелых, детских садах, приютах для бездомных, тюрьмах, бедных микрорайонах, ветеринарных клиниках и животноводческих фермах. И это еще не самые опасные места на планете. Несмотря на видимую чистоту, белые халаты, приглушенные голоса и высоту служения, с уверенностью можно сказать, что нигде на Земле нет такого количества резистентных бактерий, как в больницах.

Заблуждения о природе генома остались в прошлом. Научный мир наконец-то признал, что генетические элементы у всех микроорганизмов нестабильны и могут перемещаться. Барбара МакКлинток, которая раньше других заявила о существовании транспозонов, в своей нобелевской речи в 1983 году сказала о том, что геном – «это высокочувствительный клеточный орган; в стрессовых ситуациях он способен инициировать собственную реструктуризацию и обновление» (22). Она указала на то, что инструкции относительно сборки генотипа поступают не только от самого микроорганизма, но также продиктованы условиями окружающей среды. Чем больше стресс, тем специфичнее и пластичнее ответное поведение генома.

Современные исследования (с момента первого издания книги их прибавилось еще больше) подтверждают изыскания МакКлинток. Геном живого организма хранится в виде ДНК. Как оказалось, очень часто антибиотики повреждают ДНК бактерий, стимулируя внутри нее выработку молекул кислорода, т. е. свободных радикалов. Иными словами, этот высокопластичный клеточный орган частично выходит из строя под действием антибиотиков. В таком случае микроорганизм бросается устранять поломку. Бактерия начинает восстанавливать ДНК, в том числе закодированную внутри нее структуру генома. Часть данных, которая используется в ходе восстановительного процесса, – это факторы, вызвавшие повреждение. То есть получается, что бактерия реструктурирует геном таким образом, чтобы в дальнейшем можно было противостоять разрушительному воздействию. А так как в данном случае разрушительное воздействие было спровоцировано возникновением свободных радикалов, то получается, что бактерии развивают устойчивость ко всем антибиотикам, которые способствуют их выработке.

Распространение резистентных заболеваний

Что касается инфицирования органов и частей тела, то здесь у всех резистентных бактерий своя специализация. Энтерококки, псевдомонады, стафилококки и клебсиеллы тут как тут при проведении хирургических процедур. Они заражают хирургические раны и кровь пациентов больниц.

Оказывается, стафилококковым бактериям необходимо железо, которое присутствует в кровяных клетках, а еще они предпочитают только один вид крови – нашу с вами. Эти микроорганизмы в больших количествах скапливаются там, где доступна человеческая кровь. Стафилококки – «основная причина образования гнойных масс и развития инфекции мягких тканей, главная внутрибольничная инфекция и одна из ведущих причин микробных пищевых отравлений» (23). И останавливаться на достигнутом они не планируют.

Сточные воды, наполненные экскретированными антибиотиками и резистентными стафилококками, сбрасываются в окружающие города моря. Резистентные стафилококки обнаруживаются во всех океанах, примыкающих к сухопутным массивам, – в том числе, и на прилегающих берегах. Эти микроорганизмы не перестают учиться. К примеру, они научились передаваться от человека к человеку во время полового акта. Вот оно, еще одно заболевание, передающееся половым путем.

Гемофилюсы, псевдомонады, стафилококки, клебсиеллы и стрептококки заражают легочные ткани, проникая внутрь по инфицированной эндотрахеальной (трахеостомической) трубке, аккуратно вставленной в трахею больного. У пожилых пациентов больниц и домов престарелых эти бактерии вызывают пневмонию, которая очень часто не поддается лечению. Эта разновидность пневмонии, некогда получившая название «помощницы стариков» (потому что она облегчала им переход в мир иной), была практически побеждена благодаря использованию антибиотиков. Но, увы, заболевание снова вернулось и не просто вернулось, а стало одной из ведущих причин гибели людей старшего поколения.

Псевдомонады и клебсиеллы, проникающие в мочевыделительную систему при введении мочевого катетера, вызывают у пациентов серьезные мочеполовые инфекции. Также по причине плохой гигиены эти бактерии могут попадать в мочевыделительную систему медсестер, где они быстро мутируют под действием антибиотиков, с которыми постоянно соприкасается больничный персонал. (Как ни стараются врачи и медсестры мыть руки, на них все равно остаются резистентные бактерии, мытье рук и их дезинфекция – это не одно и то же).

Гемофилюсы и стрептококки становятся причиной тяжелых ушных инфекций (которые иногда приводят к развитию менингита) у маленьких пациентов, у которых довольно сложные отношения с антибиотиками. Также эти микроорганизмы могут спровоцировать серьезные инфекции пищеварительного тракта, сопровождающиеся изнурительной диареей. Они не единственные виновники таких страданий пациентов. Новым и еще более опасным патогеном, вызывающем инфекции ЖКТ, является Клостридиум диффициле, или C. difficile. Вот что сообщают специалисты Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA): «В США в период с 2000 по 2003 год процент внутрибольничных инфекций, вызванных C. difficile, увеличился вдвое. О вспышке острых C. difficile-индуцированных заболеваний в стенах больниц и среди пациентов, ранее отнесенных к группе малого риска, сообщается во многих штатах. Ряд изменений в поведении этой инфекции обусловлен распространением эпидемического штамма C. difficile, обладающего повышенной вирулентностью и устойчивостью к широко применяемым в таких случаях фторхинолоновым антибиотикам» (24).

По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США, в период с 1999 по 2004 год смертность от этого заболевания возросла в четыре раза. C. difficile практически не поддается действию антибиотиков, поэтому западные эскулапы стали прибегать к новому виду лечения: фекальной трансплантации. Да, вы все правильно поняли. Врачи берут чужие какашки и вводят их в ваш кишечник в надежде, что здоровая микрофлора возьмет верх над «врагом». Фекальная суспензия поступает в организм пациента по трубке через нос. (Вот она, современная медицина!)

Возвращение побежденных заболеваний

Бактерии туберкулеза становятся все более и более резистентными. Это заболевание особенно распространено в бедных микрорайонах, приютах для бездомных и тюрьмах. По мнению специалистов, в мире носителями латентного туберкулеза являются два миллиарда человек, т. е. каждый третий. У двухсот миллионов туберкулез перейдет в открытую форму (если говорить о США, то это 15 миллионов американцев), из них ежегодно будут умирать три миллиона человек. Примерно у 80 % инфицированных отмечаются те или иные признаки устойчивости к антибиотикам. 2 % населения Земли, т. е. примерно сорок миллионов человек, уже являются носителями резистентного штамма, не поддающегося лечению. Если признаться честно, то для медиков туберкулез представляет все большую и большую сложность, поэтому многие старые методы лечения, например, удаление пораженного легкого, постепенно уходят из практики.

С новой силой вернулось еще одно инфекционное заболевание – гонорея. Во вьетнамских борделях, где проституткам регулярно давали антибиотики, вызывающие гонорею бактерии научились быть более устойчивыми. В США ежегодно регистрируется около 700 тысяч инфекций с возбудителями-гонококками. Малярия, разносчиками которой являются комары и которая некогда считалась болезнью тропиков, каждый год убивает по миллиону жителей планеты. В 85 % случаях заболевание устойчиво к действию фармацевтических препаратов.