Зачем мы стареем. Наука о долголетии: как продлить молодость

Еще раньше Кирквуд размышлял над идеями Августа Вейсмана о разнице между половыми и соматическими клетками. И тем февральским вечером в ванне ему вдруг открылась связь между этими двумя догадками. «Имеет смысл вкладываться [в хорошую систему подавления ошибок] на уровне зародышевой линии. В самом деле, ее просто необходимо было бы внедрить в первичных половых клетках… Если бы в ходе эволюции у нас не появилась такая система, нас бы сейчас здесь не было, – пояснил он. – Но для остальных клеток тела затраты, может быть, чересчур велики. Подавляющее большинство животных в природе гибнут молодыми. Мало кто из них доживает до возраста, когда старение само по себе становится проблемой, так что природа ограничивается тем, что поддерживает тело в приличном состоянии [до производства потомства]».

Так родилась концепция одноразовой сомы. Взволнованный Кирквуд вылез из ванны и нацарапал свою мысль на бумажке, чтобы не забыть в командировке в Швецию, куда отправлялся на следующий день. По возвращении он развил эту мысль, а потом оформил как статью для научного журнала, предлагая новую теорию. «Я в науке был совсем новичок и без положенной ученому подготовки, – объяснял Кирквуд. – Так что я решил сперва показать ее кое-кому, кто не постеснялся бы сказать, что я полный дурак или что это всем давно известно!» Он поделился ею с Робином Холлидеем, Лесли Орджелом – британским химиком, известным своими теориями происхождения жизни, и Джоном Мэйнардом Смитом, которого Кирквуд уже немного знал и почитал как «величайшего биолога-эволюциониста своего времени».

«Им всем моя догадка понравилась, поэтому статья появилась в печати в 1977 году и вызвала довольно интересную реакцию, – продолжал Кирквуд. – Через пару лет я был на первой моей международной конференции по вопросам старения в Штатах. Один американский геронтолог там слегка набрался в баре, подошел ко мне, ткнул меня пальцем в грудь и сказал: „Том, та твоя статья в Nature – мы со студентами разбирали ее в нашем журнальном клубе пару месяцев назад. Давненько мы так не смеялись!“ Так что, можно сказать, идея принялась не вдруг…»

Теория Кирквуда наводит на тривиальный вопрос: если старение и смерть – результат стратегии намеренного износа, то есть нежелания природы вкладывать в поддержку клеток тела больше, чем нужно для более-менее удачного производства следующего поколения, то не тратятся ли долгоживущие виды на содержание своих тел серьезнее? В 1977 году такие вещи нельзя было проверить. Но технологии развивались стремительно, и сегодня ученые могут наблюдать, что творится в отдельно взятых клетках в реальном времени. Один из аспирантов Кирквуда по имени Панкадж Капаи (которого мы еще встретим в этой книге) в 1999 году решил испытать теорию одноразовой сомы для своей диссертации. Взяв образцы кожи восьми видов млекопитающих с самой разной продолжительностью жизни, он вырастил их клетки в чашке Петри и обрушил на них самые разные напасти. Ожидалось, что клетки видов-долгожителей будут успешнее противостоять этим бедам, чем клетки более короткоживущих организмов. Что Капаи и увидел.

«Теория была подтверждена наилучшим образом, – рассказывает Кирквуд с улыбкой. – Работа Капаи стала стандартом для целого ряда дальнейших исследований, которые со временем проверили эту теорию различными способами. Они раз за разом подтверждали существование фундаментального свойства – приобретение долголетия осуществляется за счет затрат на более качественные механизмы поддержания и починки».

В 2004 году группа исследователей эмбриональных стволовых клеток сделала очень интересное открытие, ставшее дополнительным доводом в пользу теории одноразовой сомы. Эмбриональные стволовые клетки можно запрограммировать на превращение в любой тип специализированных клеток, необходимый телу. Ученые обнаружили, что эти ранние родоначальники всех прочих клеток бессмертны подобно половым клеткам. Они тоже могут делиться неограниченное число раз. Но Кирквуд и сторонники теории одноразовой сомы больше всего вдохновились данными, что за считаные дни после запуска программы превращения в специализированную клетку (процесс известен как дифференциация) весь набор обслуживающих ее механизмов разрушается. Эти механизмы включают инструменты починки ДНК и антиоксидантную защиту, предохраняющую наши клетки от вредных побочных продуктов обмена веществ (сжигающего сахара для получения энергии). «Для меня это был чрезвычайно радостный момент, – говорит Кирквуд, – потому что в той первой статье о теории одноразовой сомы я предсказал, что энергосберегающая стратегия, ограничивающая вложения в механизм исправления ошибок, [должна включиться] где-то в начале дифференциации соматических клеток из зародышевой линии». Минуту он помолчал, вспоминая прошлое, и затем хихикнул: «Вы знаете, в науке очень редки случаи, когда ты можешь сказать: „Я же говорил!“»

Теория Кирквуда предлагает ответ и на другой интригующий вопрос: раз все животные образованы из одних и тех же клеток, из одинаковых кирпичиков, почему так велик разброс в продолжительности жизни среди видов? Согласно теории одноразовой сомы, размер вложений в поддержание тела любого существа, а значит, и в продолжительность его жизни зависит от среды обитания. Когда выживание дается туго, естественный отбор будет предпочитать варианты генов, форсирующие взросление и размножение, вариантам, замедляющим эти жизненно важные события. Так, мыши, которые очень уязвимы для хищников, в природе обычно живут лишь считаные месяцы, в то время как такие же крохотные нетопыри – летучие мыши, которые могут уклониться от хищников, выписывая в воздухе фигуры высшего пилотажа, – живут до 16 лет.

Хотя в этой дискуссионной области науки у теории Кирквуда по-прежнему есть свои оппоненты, его теория одноразовой сомы (с доработками и поправками, появившимися за прошедшие годы) дает убедительное объяснение, почему происходит старение, а также стала основой многих идей о его механизмах. В 2013 году ряд ученых, специализирующихся на самых разных аспектах геронтологии, договорились для ясности и в помощь всем исследователям составить список «критериев старости», то есть свойств пожилых тел, «являющих общие признаки старения организмов, прежде всего млекопитающих». Они последовали примеру двух онкологов, которые в 2000 году, устав от разброда, создали перечень из шести определяющих «признаков рака» (в 2011 году их стало 10), что дало важный импульс для развития их дисциплины.

Что касается признаков старости, то геронтологи во главе с Карлосом Лопесом-Отином из Университета Овьедо в Испании поставили три условия: признак должен проявляться при нормальном старении; усиленный в экспериментальных условиях, он должен ускорять нормальное старение; нейтрализованный экспериментально, должен, наоборот, замедлять нормальное старение и увеличивать продолжительность жизни.

Оказалось, что этим условиям соответствуют девять признаков:

1. Нестабильность генома. Причина – накопление генетических повреждений на протяжении всей жизни; вредные факторы могут быть самые разные, внутриклеточные и внеклеточные, например ошибки копирования ДНК при делении, действие токсичных отходов при производстве энергии в клетках или физические, химические и биологические воздействия извне.

2. Изнашивание теломер. Постепенное укорачивание теломер – защитных колпачков на концах хромосом, которые часто сравнивают с пластмассовыми наконечниками шнурков. Каждый раз при делении клетки и копировании хромосом теломеры теряют немного материала на концах и укорачиваются. Когда они становятся слишком короткими для стабильности хромосомы, клетка прекращает деление и ее природа и функции меняются.

3. Эпигенетические изменения. В каждой клетке содержится полный комплект генов нашей ДНК, но отдельные гены активируются только тогда и там, где для них есть работа. В остальное время они просто спокойно сидят в ДНК. Работа генов управляется сложными химическими соединениями и белками, которые могут прикрепляться к ДНК и включать-выключать гены, а также регулировать их работу. Все вместе эти соединения и белки образуют эпигеном, который в течение жизни накапливает изъяны. Эти изъяны, в свою очередь, влияют на работу генов.

4. Потеря протеостаза. Клетки содержат огромное количество белков, являющихся продуктами активации генов и исполняющих почти все биологические функции в наших организмах. Протеостаз – процесс, которым клетка упорядочивает эту потенциально неуправляемую массу отдельных белков, каждый из которых в противном случае следовал бы собственным интересам.

5. Разбалансировка распознавания питательных веществ. В ходе эволюции клетки выработали изощренные механизмы для того, чтобы сделать максимальное количество питательных веществ доступными для получения энергии и в качестве материала для роста. Эти механизмы полагаются на датчики, постоянно подающие сигналы о текущем пищевом балансе организма.

6. Митохондриальная дисфункция. Митохондрии – «батарейки» клеток. Эти органеллы присутствуют в больших количествах во всех клетках млекопитающих, кроме зрелых красных кровяных телец. Они заняты в основном поглощением питательных веществ (сахаров и жиров) из клеток и расщеплением их для получения энергии.

7. Клеточное старение. После определенного числа делений клетки теряют эту способность, что измеряется сокращением теломер на концах их хромосом, и погружаются в стадию постоянного покоя, известную как старение (сенесценция). Кроме укорочения теломер, другие факторы, в частности необратимые повреждения ДНК или эпигенетические изменения, тоже способны приводить клетки к биологическому старению.

8. Истощение запаса стволовых клеток. Взрослые стволовые клетки – это недифференцированные клетки, хранящиеся в запасе для починки и поддержания функций тела. Они припрятаны в большинстве тканей и органов и могут быть запрограммированы на замену погибших или поврежденных клеток окружающей ткани. С годами эти резервы снижаются.

9. Изменение коммуникации клеток тела. Это главным образом результат хронического слабовыраженного воспаления тканей.

Перечисленные здесь признаки описывают распространенные универсальные свойства старения, и они снабжают исследователей четкими ориентирами, когда те, закатав рукава, приступают к исследованию. Но что все ученые, следующие по любому из этих путей, разделяют со своими коллегами, так это желание узнать, с чего начинается старение в целом и где искать «главный рубильник», которым природа запускает этот процесс.

Блестящий английский химик Лесли Орджел как-то заметил о поисках истоков жизни, чем сам занимался всю свою жизнь, что это «территория интеллектуального хаоса». Примерно то же можно сказать о старении. Но союз пламенных, а порой и гениальных умов и быстро развивающихся технологий приоткрывает нам кое-какие удивительные тайны процессов, происходящих глубоко внутри наших тел, и начинает приближать нас к пониманию великой загадки старения и смерти.

2

Жизнь на износ?

Идея, что наши тела изнашиваются и сдаются перед силами энтропии, как и всё остальное вокруг – наши машины, дома, мебель, одежда, электроника, равно как и наши собаки, кошки, канарейки, цветы и деревья в садах, – кажется естественной и очевидной большинству из нас, тем, кто не учился специально исследовать такие вещи. Это представление в том или ином виде было господствующим в геронтологии со времен Августа Вейсмана и его теории старения 1880-х годов. Но как именно это происходит?

В 1954 году американский биохимик Дэнхем Харман задался этим вопросом. Его ответом стала теория свободных радикалов (известная также как теория окислительного повреждения, она же – теория оксидативного стресса). По этой теории, свободные радикалы – побочные продукты химических процессов внутри тел, в том числе обмена веществ, который отвечает за превращение пищи в энергию с участием кислорода, – ядовиты и буквально разрушают клетки. У нас есть крепкая защита от свободных радикалов. Большую их часть деактивируют или подбирают мусорщики-макрофаги, а поврежденные клетки умирают и уничтожаются. Но по мере снижения эффективности выработки энергии и нарушений системы вывода отходов свободные радикалы умножаются в числе и наносят все больший вред.

Харман родился в Сан-Франциско в 1916 году, выучился на химика и несколько лет проработал в лаборатории нефтяного концерна Shell. Однако он питал глубокий интерес к науке о жизни и в 33 года вернулся в университет изучать медицину. Особенно ему хотелось знать, почему все умирает. Подсказку дали последствия атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки в августе 1945 года. Когда сбрасывали бомбы, почти ничего не было известно о действии несмертельных доз радиации на человеческий организм. Так что по окончании Второй мировой войны Америка и Япония подписали соглашение об изучении эффектов облучения на переживших бомбардировку, в которой и через несколько месяцев после которой погибло порядка 130–230 тысяч японских граждан. США особенно интересовались, как защитить военных и штатских от последствий возможных будущих столкновений с применением атомного оружия.

Ученые выяснили, что организм лабораторных мышей после высоких доз радиации захлестнул поток свободных радикалов, прямо-таки затопивший нормальные механизмы защиты; отсюда и токсичные последствия облучения. Любопытным им показалось, что эти ядовитые частицы заодно и мигом состарили мышей. По работе в нефтяной отрасли Харману было известно, как влияют свободные радикалы на неорганические материалы. Занявшись их воздействием на живые существа, он пришел к выводу, что свободные радикалы, появляющиеся вследствие наших собственных нормальных биологических процессов, и вызывают старение. Идея была революционная: до того считалось, что свободные радикалы слишком токсичны, чтобы естественным образом встречаться внутри живых организмов.

Так что же они такое? Свободные радикалы – это атомы, которые потеряли сколько-то электронов в результате химических реакций, поддерживающих жизнь клеток. Из-за этого они стали крайне нестабильными. Атомы-хулиганы носятся по клеткам, пока не восстановят свое электромагнитное равновесие, вырвав электроны еще где-нибудь, что нередко вызывает цепную реакцию. Как выразился российский генетик Михаил Щепинов в интервью журналу New Scientist, свободные радикалы «горят как порох, пока не повредят сотни тысяч [атомов]». Они рушат мембраны и содержимое клеток. А из-за неправильного электрического заряда они как магнитом притягиваются к ДНК, липнут к ленте генетического материала и вызывают случайные мутации.

Это их влияние на ДНК – палка о двух концах. Свободные радикалы мешают работе генов и могут вызывать рак и прочие болезни. Но они также являются важнейшими агентами эволюции, потому что к изменениям окружающей среды мы приспосабливаемся с помощью естественного отбора среди мутаций. Свободные радикалы способствуют сообщению клеток, в определенных обстоятельствах защищают клетки от стресса и даже могут играть роль в борьбе с бактериями и вирусами. И все же в общем и целом вреда от них больше, чем пользы, и наши тела развили надежные механизмы защиты. Клетки-макрофаги иммунной системы сгребают почти все свободные радикалы. Причина старения, по Харману, – накопление ущерба от тех, кто все-таки ускользнул.

Свою гипотезу он подкрепил наглядным примером: он увеличивал продолжительность жизни лабораторных мышей на 30 %, вводя им противорадиационные препараты. Ему удавалось продлить им жизнь и с помощью антиоксидантов, хотя и не настолько. Сравнительно невысокая эффективность антиоксидантов долгое время смущала Хармана. В итоге он заключил, что большая часть свободных радикалов образуется внутри митохондрий, «батареек» клетки, где сжигаются калории, чтобы получить из них энергию, и куда нет дороги введенным извне веществам. В 70-е годы Харман изменил свою теорию, предположив, что митохондрии могут быть тикающими часами клетки и что срок нашей жизни может зависеть от нагрузки на наши «батарейки» и степень их износа.

Его идеи медленно завоевывали сторонников, а Хармана раздражал фатализм, притуплявший интерес как ученых, так и широких масс к старению как к заслуживающему внимания биологическому феномену. В 1970 году он основал Американскую ассоциацию изучения старения (American Aging Association, AGE), чтобы подстегнуть серьезные исследования в этой области, а в 1985-м стал одним из учредителей Международной ассоциации биомедицинской геронтологии (International Association of Biomedical Gerontology, IABG). Мало-помалу научное сообщество поверило в перспективы изучения старения, очередные доводы в пользу хармановских идей поступали с внедрением все более сложных биотехнологий, теория повреждения свободными радикалами вышла на первый план и начала оказывать большое влияние на работу ученых (в том числе и в XXI веке).

Харман проникся тем, что узнал в лаборатории о здоровом старении: он никогда не курил, умеренно употреблял алкоголь, следил за весом и поддерживал физическую активность – пробегал 3,2 километра каждый день до 82 лет и перешел на ходьбу лишь после травмы спины. Он умер в 2014 году в возрасте 98 лет и успел увидеть свержение с пьедестала своей теории свободных радикалов.

«20 лет назад, когда я только пришел в эту область науки, впечатление было такое, что теория окислительного повреждения – давно решенный вопрос, – рассказывает генетик Дэвид Джемс, которого я посетила в его кабинете в Университетском колледже Лондона, где он – профессор биогеронтологии. – Всем как будто казалось, что, раз про нее уже опубликовано столько статей, значит, мы все согласны, что так оно и есть. Но я подозреваю, что это сказки».

Джемс широко известен как посягатель на научные устои, равно как и обладатель яркой биографии (друзья рассказывают про бывшего панка, который работал на исландском рыбоперерабатывающем заводе, водился с сандинистами в Никарагуа, рыл могилы в Гватемале и бродяжничал где-то в СССР в 80-е). Он считает, что теория окислительного повреждения так упорно держалась потому, что в нее легко верится, она кажется интуитивно понятной, – примерно как столь долго господствовавшая идея, будто Солнце вращается вокруг Земли, ведь в противном случае нас вместе со всем содержимым Земли мотало бы в космосе вверх тормашками. «Только к XV веку разобрались, – поясняет Джемс. – Но так устроена наука. Начинаешь с очевидного и интуитивно понятного и, только поставив эксперименты, обнаруживаешь, что все эти очевидности, вообще говоря, неверны».

Джемс не отрицает теорию свободных радикалов начисто, но утверждает, что с начала 2000-х лаборатории по всему миру, включая его собственную, «испытывали на прочность» эту теорию и ее предсказания и результаты не оправдали надежд. В поисках истины ученым пришлось пробиваться сквозь настоящую кутерьму данных, полученных на дрожжах, микроскопических червях, плодовых мушках и мышах (традиционных модельных объектах биологических исследований), у которых антиоксидантная защита была устранена или усилена с помощью медикаментов или генетических модификаций. «Главное, что, если вы варьируете степени окислительного повреждения, вы должны видеть, как это отражается на старении и продолжительности жизни, – говорит Джемс. – И многие исследования не подтверждают такую теорию. В том числе исследования на людях… эксперименты с людьми, принимающими антиоксидантные добавки, и наблюдение уровня смертности, и разницы нет никакой. В некоторых случаях прием антиоксидантов даже слегка повышал смертность».