Инфекционные болезни

Холера распространяется с большей легкостью, чем другие кишечные инфекции. Наиболее интенсивным источником возбудителей являются больные с явно выраженной клинической картиной холеры, которые в первые 4 – 5 дней болезни выделяют во внешнюю среду в сутки до 10 – 20 л испражнений, содержащих в1мл10

– 10

вибрионов. Больные легкой и стертой формами холеры выделяют небольшое количество испражнений, но остаются в коллективе, что делает их эпидемически очень опасными.

Реконвалесценты-вибриононосители выделяют возбудителей в среднем в течение 2 – 4 нед., транзиторные носители – 9 – 14 дней. Интенсивность выделения вибрионов у них меньше: 10

– 10

вибрионов в 1 г фекалий.

Эпидемии обычно связаны с употреблением загрязненной воды, но в быту распространению болезни способствует прямое загрязнение пищи инфицированным калом и рвотными массами, причем при холере они не имеют запаха и окраски, в результате чего у окружающих исчезает естественное стремление быстро очистить загрязненные предметы. Доказано заражение через рыбу, раков, выловленных в загрязненных водоемах и не подвергшихся должной термической обработке, так как в них вибрионы способны длительное время не только сохраняться, но и размножаться.

Характерна высокая восприимчивость людей к холере, заражению способствует сниженная кислотность желудочного содержимого, что происходит при обильном питье.

Заболеть холерой человек может в любом возрасте и в любое время года. Особенно подвержены заболеванию лица, отягощенные другими, прежде всего хроническими, болезнями, люди пожилого возраста, легко заражаются и заболевают лица, страдающие алкоголизмом.

Подъем заболеваемости холерой, как и другими кишечными инфекциями, происходит летом и в начале осени Употребление загрязненных овощей, фруктов, появление мух, использование инфицированной воды способствуют распространению болезни.

В 2011 г. Всемирная ассамблея здравоохранения признала эпидемиологическую обстановку по холере на современном этапе седьмой пандемии как серьезную проблему для мирового здравоохранения. С начала ХХI в. во многих странах мира существуют потенциальные и реальные риски возникновения различных по происхождению чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения, имеющих международное значение, проявляющихся в виде интенсивных и масштабных эпидемий и вспышек холеры. Так, в 2010 г. на Гаити разразилась эпидемия холеры, за 2,5 мес. унесшая свыше 2,5 тыс. жизней. Анализ динамики заболеваемости на глобальном уровне свидетельствует, что в последние годы причиной роста заболеваемости явились заносы инфекции в результате миграции населения, являющейся косвенным регулятором эпидемического процесса.

В СНГ за последнее десятилетие (2002 – 2011) тенденция к нарастанию заболеваемости связана со вспышкой холеры на Украине.

Начало седьмой пандемии холеры в России и все последующие вспышки и спорадические случаи были в основном связаны с приезжими из-за рубежа. В дальнейшем происходило распространение возбудителя инфекции с формированием местных очагов. В настоящее время существует реальная угроза заноса холеры всеми видами международного транспорта на любую административную территорию независимо от типа по эпидемическим проявлениям. Подтверждением этому являются заносы холеры в Башкортостан (2004, 2008), в Мурманскую область (2006) и в Москву (2010) из Индии; в Тверскую область, в Москву, а также в Ростовскую область – из Таджикистана (2005).

Вопрос о возможности развития 8-й пандемии холеры, вызванной V. cholerae 0139 (Бенгал), остается открытым, как и само происхождение этого вибриона, зарегистрированного в Северной Америке, Европе, в том числе и в России, в Азии, хотя и без последующего распространения. Эксперты ВОЗ высказывали точку зрения, что глобальная угроза распространения холеры маловероятна.

Патогенез и патологоанатомическая картина. Воротами инфекции является пищеварительный тракт. Попав в желудок, холерные вибрионы часто погибают вследствие наличия там соляной кислоты. Заболевание развивается в случаях, когда вибрионы преодолевают желудок и достигают тонкой кишки.

Хорошо известны явления конкуренции патогенных микробов кишечной группы за экологические ниши с представителями аутофлоры. В кишечнике имеется целый ряд неспецифических барьеров на пути холерного вибриона, как и других представителей энтеропатогенов. Важная роль принадлежит микрофлоре тонкого отдела кишечника, которая находится в тесной морфологической, экологической и функциональной связи с эпителием кишечного тракта. Как показали опыты на мышах, гнотобиотических или лишенных патогенной микрофлоры, обычные для данного вида животных микробы, заселяющие кишечник, оказывают супрессорный эффект на рост холерных вибрионов. Зато организм в условиях стерильности оказывается благоприятной средой для реверсии авирулентных форм холерного вибриона в вирулентные. Но после введения обычной кишечной микрофлоры беспрепятственный рост холерных вибрионов прекращается и их число в 4,7 – 61,15 раза уменьшается. Интересно, что оральная или парентеральная иммунизация приводила к сокращению числа вибрионов не более чем в 1,5 – 2,8 раза. Данные опыты in vivo согласуются с установленным in vitro подавлением роста вибрионов и снижением их концентрации при одновременном внесении в среду холерных вибрионов и кишечной палочки.

При наличии благоприятных условий за 12 – 24 ч происходит колонизация бактериями слизистой оболочки тонкого отдела кишечника. Вибрионы проникают в слизистый гель, покрывающий энтероциты, и адгезируют к поверхности этих клеток. Адгезия имеет вначале неспецифический характер, затем происходит специфическое взаимодействие адгезина бактерий и рецептора энтероцитов. Что касается природы адгезинов и рецепторов, то этот вопрос в настоящее время еще не решен и нуждается в дальнейшей разработке.

В тонкой кишке микробы размножаются и вырабатывают токсин, который вызывает интенсивное выделение тканевой жидкости в просвет тонкой кишки, достигающее 1 л в течение часа. В результате происходит сгущение крови и обезвоживание тканей организма.

Интенсивное размножение и разрушение вибрионов сопровождается выделением большого количества эндо- и экзотоксичных субстанций. Воспалительная реакция не развивается. Проведенные в последние годы в США исследования по выделению генов холерного вибриона во многом объяснили механизм заболевания. Оказалось, что холерная бактерия становится смертельной лишь в комбинации с неким еще не найденным вирусом. Результатом их взаимодействия является выработка токсина. Именно этот токсин, действуя на стенки пищеварительной системы, вызывает смертельный симптом холеры – непрекращающуюся диарею, которая приводит к обезвоживанию организма. Ученые обнаружили, что одна из хромосом обладает так называемой системой «захвата генов», которая предположительно может участвовать в процессе преобразования безобидной бактерии холеры в смертоносный патоген. Основная патогенетическая роль отводится продуктам жизнедеятельности микробов и прежде всего экзотоксину. Действие энтеротоксина на рецепторы энтероцитов сходно с гормональным влиянием. Экзотоксин – холероген, проникая в энтероциты через рецепторные зоны, активирует аденилатциклазу, которая способствует усилению синтеза циклического 3S,5S-аденозинмонофосфата (цАМФ). Это приводит к повышению секреции энтероцитами электролитов и воды в просвет тонкой кишки в довольно постоянном соотношении: 135 ммоль/л натрия, 18 ммоль/л калия, 48 ммоль/л гидрокарбоната и 100 ммоль/л хлора (или 5 г натрия хлорида, 4 г натрия гидрокарбоната и 1 г калия хлорида в 1 л испражнений). В механизме тонкокишечной гиперсекреции определенная роль отводится простагландинам, стимулирующим синтез цАМФ, и фосфодиэстеразе, ингибирующей стимулированный цАМФ транспорт воды и электролитов в просвет кишки. Наряду с повышением секреции жидкости в тонкой кишке возникает понижение реабсорбции воды в толстой кишке, что обусловливает появление характерной водянистой диареи и впоследствии – рвоты, объем которых при тяжелом течении болезни может достигать 30 л и более в сутки. Все это ведет к развитию внеклеточной изоосмотической дегидратации, гиповолемии со сгущением крови и нарушением микроциркуляции, повышением канальцевой реабсорбции воды и солей. Поэтому при тяжелом течении холеры на первый план выступают тканевая гипоксия, метаболический ацидоз и респираторный алкалоз, недостаточность функции почек, печени, миокарда, а также выраженная гипокоагуляция крови, которые определяют неблагоприятный исход болезни. Одновременно с дегидратацией возникает деминерализация, в особенности выражена гипокалиемия, которая проявляется резкой мышечной слабостью, нарушением функции миокарда, парезом кишечника и поражением почечных канальцев.

В патогенезе холеры представляет интерес и дерматонекротический фактор вибриона, который может оказывать и общетоксическое действие.

Выделяют четыре степени обезвоживания организма: I – потеря жидкости в объеме 1 – 3 % массы тела; II – потеря 4 – 6 %; III – потеря 7 – 9 %; IV – потеря жидкости в объеме 10 % массы тела и более. При дегидратации I степени нет заметных физиологических нарушений. Дегидратация II степени проявляется незначительным уменьшением объема циркулирующей крови и тканевой жидкости. Для дегидратации III степени характерно существенное уменьшение объема циркулирующей крови, снижение пульсового давления, некоторое уменьшение почечного кровотока, умеренные расстройства периферического кровообращения, сопровождающиеся преходящими метаболическими сдвигами. Дегидратация IV степени (алгидный период) характеризуется развитием дегидратационного шока со значительным уменьшением объема циркулирующей крови, венозного возврата и систолического объема, с увеличением гематокрита и резким нарушением периферической гемодинамики, тканевой гипоксией, декомпенсированным метаболическим ацидозом и респираторным алкалозом. При дегидратации IV степени наблюдается выраженная гипотензия, практически полное прекращение клубочковой фильтрации, азотемия, мышечные фибрилляции, кожная гипотермия (от лат. algor – холод). При отсутствии своевременной и адекватной терапии дегидратация и метаболические расстройства становятся необратимыми.

У умерших от холерного алгида вследствие резкого обезвоживания и деминерализации отмечается характерное «лицо Гиппократа» с запавшими глазами и заострившимися чертами, землистым цветом кожи, иногда принимающей синюшный оттенок. Крупные багрово-фиолетовые пятна, судорожное сокращение мышц конечностей напоминают «позу бойца или боксера», морщинистость и синюшность кожи, особенно пальцев рук, – «руки прачки». Кожа, подкожная клетчатка и мышечная ткань на разрезе плотные, выступающая кровь имеет дегтеобразную консистенцию, напоминая «смородинное желе».

У умерших больных отмечается перераспределение крови, скопление ее в крупных венах и запустение капиллярной сети. Однако наряду с ишемическими участками встречаются и участки стазового капиллярного полнокровия. Особенно это характерно для желудочно-кишечного тракта, легких и печени. Часто наблюдаются дистрофические изменения в миокарде и печени. Закономерны изменения в почках. Почки уменьшены в размерах, капсула их легко снимается, клубочки переполнены кровью, отмечается жировая и вакуольная дистрофия извитых и проксимальных канальцев. Кишечник переполнен мутной жидкостью. На основании прижизненных цитоморфологических исследований показано, что во всех участках пищеварительного тракта наблюдается выраженный экссудативный процесс, однако десквамации эпителия ворсинок тонкой кишки нет, структура и функция его не нарушены.

Клиническая картина. Инкубационный период длится от нескольких часов до 5 сут. Развивается болезнь остро с внезапного безболезненного поноса. У большинства больных испражнения с самого начала носят водянистый характер, представляя собой мутновато-белую жидкость с плавающими хлопьями, они не имеют запаха и по внешнему виду напоминают рисовый отвар. В тяжелых случаях начальный объем стула может превышать 1 л. Уже в первые часы от начала заболевания потери жидкости могут составить несколько литров, что быстро ведет к тяжелому состоянию больного. Вслед за поносом внезапно появляется рвота (важное дифференциально-диагностическое отличие от острых ОКИ), она не сопровождается каким-либо напряжением и ощущением тошноты, очень быстро становится водянистой и также похожей по виду на рисовый отвар. Вскоре появляются сильные мышечные судороги, чаще в области икр.

В результате обезвоживания черты лица заостряются, глаза западают, кожа становится холодной на ощупь, легко собирается в складки и медленно расправляется. Голос становится сиплым и исчезает, появляется одышка, температура тела падает ниже нормы.

Наряду с тяжелыми случаями болезни бывают легкие, протекающие с умеренными потерями жидкости, и бессимптомные, при которых зараженный остается как бы здоровым, но с калом выделяет холерные вибрионы.

При типичном течении холеры различают легкую, средней тяжести и тяжелую формы болезни в соответствии со степенью дегидратации. При атипичном течении различают стертую и молниеносную формы. При холере Эль-Тор часто наблюдается субклиническое течение инфекционного процесса в виде вибриононосительства.

В случае легкого течения болезни может быть от 3 до 10 дефекаций в сутки. У больного снижается аппетит, быстро появляются жажда и мышечная слабость. Температура тела обычно остается нормальной, у ряда больных выявляется субфебрилитет. При осмотре можно выявить учащение пульса, сухость языка. Живот втянут, безболезнен, определяется урчание и переливание жидкости по ходу тонкой кишки. При благоприятном течении болезни диарея продолжается от нескольких часов до 1 – 2 сут. Потеря жидкости не превышает 1 – 3 % массы тела (I степень дегидратации). Физико-химические свойства крови не нарушаются. Заболевание заканчивается выздоровлением.

При прогрессировании болезни отмечается нарастание частоты стула (до 15 – 20 раз в сутки), испражнения обильные, водянистые, в виде рисового отвара. Обычно к этим симптомам присоединяется многократная обильная рвота без тошноты и болей в эпигастрии. Рвотные массы быстро становятся водянистыми с желтоватым прокрашиванием из-за примеси желчи. Профузный понос и многократная обильная рвота быстро, в течение нескольких часов, приводят к выраженному обезвоживанию (II степень дегидратации) с потерей количества жидкости, составляющего до 4 – 6 % от массы тела больного. Состояние больного ухудшается, нарастают мышечная слабость, жажда, сухость во рту. Вследствие тканевой гипоксии, нарушения водно-электролитного обмена, развития ацидоза и накопления молочной кислоты у некоторых больных появляются кратковременные судороги икроножных мышц, стоп и кистей, снижается диурез. Температура тела остается нормальной или субфебрильной. Кожа больных сухая, тургор ее снижен, часто наблюдается нестойкий цианоз. Слизистые оболочки также сухие, часто появляется осиплость голоса. Характерно учащение пульса, снижение артериального давления, преимущественно пульсового. Нарушения электролитного состава крови непостоянны. Отмечается компенсированный метаболический ацидоз.

При своевременной адекватной терапии исчезают рвота, диарея, восстанавливаются диурез и физико-химические показатели крови, состояние больного улучшается и в течение 2 – 3 дней наступает выздоровление.

Тяжелое течение чаще связано с отсутствием своевременной терапии, у больного в течение нескольких часов потеря жидкости достигает 7 – 9 % массы тела (III степень дегидратации). Состояние больных прогрессивно ухудшается, развиваются признаки выраженного эксикоза: заостряются черты лица, западают глаза, усиливается сухость слизистых оболочек и кожи, она на кистях сморщивается («руки прачки»), усиливается также мышечный рельеф тела, выражена афония, появляются тонические судороги отдельных групп мышц. Отмечаются резкая артериальная гипотензия, тахикардия, распространенный цианоз. Кислородная недостаточность в тканях усугубляет ацидоз и гипокалиемию. В результате гиповолемии, гипоксии и потери электролитов снижается клубочковая фильтрация в почках, возникает олигурия. Температура тела при этом нормальная или снижена. Относительная плотность крови повышается до 1,030 – 1,035, индекс гематокрита до 0,55 – 0,65 и выше, нарастает метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипохлоремия, появляется компенсаторная гипернатриемия, возможна азотемия.

Несмотря на выраженную гиповолемию, неустойчивую компенсацию, адекватная терапия быстро, в течение 1 – 3 сут, восстанавливает нарушенное равновесие всех видов обмена в организме больного.

В случаях прогрессирующего течения болезни у нелеченых больных количество теряемой жидкости достигает 10 % от массы тела и более (IV степень дегидратации), развивается дегидратационный шок. В тяжелых случаях холеры шок может развиться в течение первых 12 ч болезни. Состояние больных неуклонно ухудшается: обильная диарея и многократная рвота, наблюдаемые в начале болезни, в этом периоде урежаются или полностью прекращаются. Характерен выраженный диффузный цианоз, нередко кончик носа, ушные раковины, губы, маргинальные края век приобретают фиолетовую или почти черную окраску. Черты лица еще больше заостряются, появляется синюшность вокруг глаз (симптом «темных очков»), глазные яблоки глубоко западают, повернуты кверху (симптом «заходящего солнца»). На лице больного выражены страдание, мольба о помощи — facies cholerica. Голос беззвучный, сознание длительное время сохранено. Температура тела снижается до 35 – 34 °C, в связи с чем эту форму болезни в прошлом называли холерным алгидом (от лат. algus – холодный). Кожные покровы холодные на ощупь, легко собираются в складки и длительное время (иногда в течение часа) не расправляются – «холерная складка». Пульс аритмичный, слабого наполнения и напряжения (нитевидный), почти не прощупывается. Выражена тахикардия, тоны сердца почти не слышны, артериальное давление практически не определяется. Нарастает одышка, дыхание аритмичное, поверхностное (до 40 – 60 дыханий в минуту), неэффективное. Больные часто дышат открытым ртом из-за удушья, в акте дыхания участвует мускулатура грудной клетки. Судороги тонического характера распространяются на все группы мышц, в том числе на диафрагму, что приводит к мучительной икоте. Живот западает, болезнен во время судорог мышц живота, мягкий. Обычно наступает анурия. В гемограмме вследствие сгущения крови определяется увеличенное количество эритроцитов до 6 – 8 % 10

/л крови и лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом. Относительная плотность крови повышается до 1,038 – 1,050, индекс гематокрита достигает 0,60 – 0,70, нарастает азотемия, резкий дефицит ионов калия, хлора, гидрокарбонатов, развивается декомпенсированный метаболический ацидоз и респираторный алкалоз. Продолжительность этой формы холеры от нескольких часов до нескольких суток. При отсутствии своевременного и полноценного лечения утрачивается сознание, наступает кома и асфиксия. Летальность при этой форме холеры достигает 60 %.

Холера может протекать без поноса и рвоты («сухая холера»), характеризуется острым началом, быстрым развитием дегидратационного шока, резким падением артериального давления, учащением дыхания, афонией, анурией, судорогами всех групп мышц, менингеальными и энцефалитическими симптомами. Смерть наступает в течение нескольких часов. Эта форма холеры встречается очень редко у ослабленных больных.

При молниеносной форме холеры наблюдается внезапное начало и бурное развитие дегидратационного шока с резким обезвоживанием организма.

Особо тяжелое течение холера приобретает у детей первых лет жизни. Ввиду несовершенства физиологических механизмов адаптации у детей быстро возникают декомпенсированные формы обезвоживания, однако вследствие гидрофильности тканей детского организма клинические признаки эксикоза могут быть выражены нерезко. Быстро нарастает гипокалиемия, сопровождающаяся судорогами, циркуляторная и дыхательная недостаточность, анурия, часто развиваются признаки энцефалопатии и кома.

Осложнения. Возникающие при холере осложнения обусловлены развитием дегидратационного шока и присоединением вторичной микрофлоры. У ослабленных больных могут наблюдаться абсцессы, флегмоны различной локализации, сепсис, который в прошлом был описан как холерный тифоид.

Прогноз. При своевременной и адекватной терапии благоприятный, летальность близка к нулю, однако она может быть значительной при молниеносной форме и запоздалом лечении.

Диагностика. Первые случаи холеры в местности, где ее раньше не было, обязательно должны быть подтверждены лабораторно. Для исследования берут испражнения и рвотные массы. Материал собирают в индивидуальные, отмытые от дезинфицирующих растворов судна, на дно которых помещают меньший по размерам, обеззараженный кипячением сосуд или листы пергаментной бумаги. Исследования в полном объеме проводятся по определенной схеме и направлены на выделение чистой культуры вибриона и ее идентификацию на основании изучения морфобиологических свойств.

Первым этапом исследования является первичная бактериоскопия фиксированных этанолом, смесью Никифорова и окрашенных по Граму или разведенным карболовым фуксином мазков из каловых и рвотных масс. При микроскопии холерные вибрионы выявляются в скоплениях в виде стайки рыб. Однако это исследование имеет лишь ориентировочное значение.

Основной метод специфической диагностики холеры – бактериологический, направленный на выделение культуры возбудителей из каловых и рвотных масс, а при смертельных исходах болезни – из отрезков тонкой кишки. В период реконвалесценции, а также у вибриононосителей для контроля санации производят посевы дуоденального содержимого. Материал для исследования следует брать до назначения антибиотиков и не ранее 24 – 36 ч после их отмены. Пробы каловых масс берут с помощью резиновых катетеров и стеклянных трубочек или алюминиевой петли, а также ватного ректального тампона.

Посевы нативного материала должны проводиться в течение 3 ч с момента его взятия на жидкие (1 % щелочная пептонная вода, 1 % таурохолаттеллуритная пептонная вода, среда Монсура и др.) и твердые (среда Дьедонне, агар Хоттингера, холерная среда Оксоида, TCBS) питательные среды. При исследовании в более поздние сроки нужно применять среды-консерванты (среда Монсура, щелочная пептонная вода, среда Кэри – Блека, щелочная консервирующая жидкость с морской солью) из расчета 10 мл среды на 1 – 3 мл испражнений. Идентификация чистой культуры производится по результатам изучения ее морфобиологических свойств.

Вид и биовар возбудителя определяют с помощью развернутой реакции агглютинации с противохолерной OI-сывороткой и типовыми OI-сыворотками Инаба и Огава. Положительной считается реакция до

/

титра сыворотки. Биовар вибрионов определяется по лизабельности типовыми фагами C (IV Мукерджи) и Эль-Тор II, а также по реакции гемагглютинации куриных эритроцитов, по результатам пробы с полимиксином В и др.

Положительный ответ при описанном ходе исследования можно получить через 18 – 24 ч, а отрицательный – через 36 ч.

Наряду с «классическими» имеются и ускоренные методы бактериологической диагностики холеры: метод иммобилизации и микроагглютинации вибрионов под влиянием противохолерной О-сыворотки с использованием фазово-контрастного микроскопа. Диагноз можно верифицировать через несколько минут. При помощи метода макроагглютинации под влиянием специфической противохолерной О-сыворотки при подращивании нативного материала на пептонной воде результат можно получить через 3 – 4 ч. Иммунофлюоресцентная диагностика, основанная на специфическом свечении комплекса антиген – антитело, позволяет дать ответ через 1,5 – 2 ч. Производят также реакцию адсорбции фага и др.

В последнее время получены данные о высокой чувствительности и специфичности ПЦР при исследовании испражнений больных.

Вспомогательное диагностическое значение могут иметь серологические методы (реакция нейтрализации, иммуноферментный метод и др.), направленные на выявление антитоксических и вибриоцидных антител.