Доклады МОИП. Серия «Геронтология». Том 66

Такой синдромный подход к воздействию на процессы естественного старения, при наличии хорошо известных влияющих на эти синдромы медицинских средств, дает практическому врачу в руки инструмент воздействия на собственно старение и делает такое воздействие правомерным и необходимым с научной, практической и юридической точек зрения.

Такой подход делает легитимным исследования и практическое внедрение в медицинскую практику т.н. геропротекторов – особого класса фармакологических средств и различных методов, главным эффектом применения которых является увеличение продолжи-тельности жизни (Spindler, 2012; Rattan, 2014; Krut’ko at al., 2016; Moskalev at al, 2016, 2017).

В связи с этим, геропротекторы могут в перспективе рассматриваться как средства, назначаемые по медицинским показаниям, и так и могут быть введены в Фармакопею.

Перспективы и пути воздействия на старение и значимость синдромного подхода

Влияния на главные механизмы старения ограничены.

Стохастическаягибель элементов является фундаментальным лимитирующим механизмом для старения биосистем и может быть скорректирована только протезированием (пример – в стоматологии).

Регуляторный механизм старения является наиболее доступным. Влияния на него осуществляются путем воздействия на конкретные регуляторные центры и факторы регуляции. Оптимальным является воздействие на механизмы самообновления клеток: на ростовые факторы крови и на центральные механизмы регуляции, например, на иммунные механизмы контроля клеточного роста и на гипоталамические механизмы контроля роста и развития. Влияния на токсический механизм старения сводятся к стимуляции систем выведения и метаболизма токсинов.

Гораздо более разнообразными и эффективными могут быть влияния на синдромы, развивающиеся закономерно при естественном старении. Синдромный принцип описания является одним из оснований медицины и подробно изучается в патофизиологии, где выделяются типичные патологические процессы.

Организм реагирует на любые внешние и внутренние воздействия, а также на изменения своих внутренних структур и функций, не бесконечным числом способов, а вполне определенным и ограниченным числом типовых реакций – синдромов.

Эти синдромы хорошо изучены в медицине, также как и лечебные влияния на них. Многие из этих синдромов являются характерными для естественного старения и в то же время хорошо знакомы врачам. Эти синдромы взаимосвязаны. Поэтому корректирующее воздействие на один синдром влияет позитивно на другие синдромы и всю картину старения. В большинстве случаев влияния на старение в экспериментах на животных, и, в отдельных случаях, в исследованиях на людях, сводятся к воздействию на самый низший уровень – на частные проявления старения.

Так, например, при снижении уровня ферментов в кишечнике назначают препараты ферментов для приема внутрь, при снижении уровня гормонов, назначают гормональные препараты и т. д.

Между тем, наиболее эффективными воздействиями на старение могли бы быть воздействия на более высоком уровне – уровне синдромов, так как синдромная терапия хорошо разработана в медицине и оперирует огромным количеством лечебных и профилактических средств.

Геропротекторы, как естественный раздел фармакопеи

Уже в настоящее время врачами используется целый ряд средств, главным показанием для которых являются нарушения, тесно ассоциированные с возрастом пациента: антиишемические, антиатеросклеротические, ноотропные, иммуностимуляторы и др. Они, однако, продолжают рассматриваться как лечебные средства, назначаемые при наличии диагноза того или иного заболевания. Возможные эффекты влияния данных средств на процессы старения выходят за пределы интересов практических врачей.

Между тем, для ряда популярных фармакологических средств в экспериментах на животных обнаружен специфический эффект – повышение продолжительности жизни (ПЖ), т.е. эффект торможения старения или «геропротекторный эффект» (Spindler, 2012; Gems, 2014; Krut’ko et al, 2016; Moskalev et al, 2016, 2017).. Этот эффект показан, в частности, для аспирина (Strong et al. 2008; Flurkey et al., 2010), метформина (Barzilai, 2016), рапамицина (Harrison et al. 2009) и ряда других средств (Spindler, 2012; Moskalev, 2015, 2016).

Повышение ПЖ и длительности репродуктивного периода у мышей показано при добавлении к корму предшественника катехоламинов ДОФА в больших дозах (500 мг/кг).

Имеются данные о том, что применение известного ингибитора моноаминооксидазы депренила увеличивает продолжительность жизни мышей, крыс и собак. Введение долгоживущим мышам Balb/c гормона роста (30 мкг/мышь 2 раза в неделю), с 17-месячного возраста в течение 13 недель увеличивало ПЖ и уменьшало смертность животных в течение всего периода инъекций с 67% в контроле до 7% в подопытной группе (Khansari and Gustad, 1991).

За популярным антидиабетическим лекарством – метформином прочно утвердилось представление как о средстве, миметирующем калорий-ограниченную диету, которая остается наиболее признанным в геронтологии средством продления жизни (Nikolai et al, 2015; Kalra et al, 2016; Roth and Ingram, 2016).

Повышение ПЖ показано нами при введении старым мышам альфа-фетопротеина (Krut’ko at el., 2016).

Заключение

Развиваемая нами общая системная теория старения позволяет выделить 4 уровня общности/детальности описания его причин и механизмов:

1) фундаментальная причина старения живых и неживых систем – закон возрастания энтропии в не полностью открытых системах;

2) главные общие механизмы старения (стохастическая гибель не обновляемых структур организма, неполное выведение внешних и внутренних интоксикантов, ухудшение качества регуляции функций организма и регуляторное снижение самообновления);

3) уровень возрастных синдромов;

4) уровень конечных частных проявлений процессов старения. Чем выше уровень воздействия, тем масштабнее и больше эффект сдерживания старения.

Наиболее эффективными являются влияния на синдромы старения, т.к. естественное старение проявляется рядом типичных синдромов, которые в то же время типичны для современной клинической медицины. Для них имеются стандартизированные средства диагностики и коррекции.

К естественному старению можно относиться как к обычному полисиндромному заболеванию, что открывает возможность своевременной профилактики и коррекции старения официально разрешенными средствами, доступными обычному врачу.

Подход к естественному старению как к полисиндромному заболеванию дает основания для ввода наиболее эффективных средств коррекции этого заболевания – геропротекторов в современную Фармакопею.

Литература

Babaeva A.G. Reparative processes and immunity. Izv Akad Nauk Ser Biol. 1999. 3: 261—269. Review. Russian.

Babaeva A.G., Zuev V.A. Transfer of signs of aging to young mice by splenic lymphoid cells from old syngeneic donors..Bull. exp. biol. med. 2007. 1441: 89—90.

Barzilai N., Crandall J.P., Kritchevsky S.B. and Espeland, M.A. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metab. 2016. 236: 1060—1065.

Blumenthal H.T. The aging-dise as e dichotomy: true or false J. Gerontol. Med. Sci. 2006. 58A: 138—145.

Bulterijs S. The future of longevity. Pan Eur. Netw. 2012. 5: 116—117.

Bulterijs S., Hull R.S., Bjork V.C. et al. It is time to classify biological aging as a disease. Front. Genet. 2016. 6: 205.

Donmez G., Guarente L. Aging and disease: connections to sirtuins. Aging Cell. 2010. 9, 285—290.

Dontsov V.I. Lymphocyte regulation of cellular growth in somatic tissues and a new immune theory of aging. Fiziol Cheloveka. 1998. 241: 82—87. Russian.

Dontsov V.I., Krut`ko V.N. Biological age as a method for systematic assessment of ontogenetic changes in the state of an organism. Russian journal of developmental biology. 2015. 465: 246—253.

Flurkey K., Astle C.M., Harrison D.E. Life Extension by Diet Restriction and N-Acetyl-L-Cysteine in Genetically Heterogeneous Mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2010. 65A: 1275—1284

Gems D. What is an anti-aging treatment? Exp. Gerontol. 2014. 58: 14—18.

Harrison D.E., Strong R., Sharp Z.D. et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009. 460, 392—395.

Hayflick L. Entropy explains aging, genetic determinism explains longevity, and undefined terminology explains misunderstanding both. PloS. Genet. 2007. 3: 220—224.

Jones, D. P. Redox theory of aging. Redox Biol. 2015. 5: 71—79.

Kalra S., Jacob J.J., Gupta Y. Newer antidiabetic drugs and calorie restriction mimicry. Indian J Endocrinol Metab.2016. 201: 142—146.

Khansari D.H., Gustad T. Effect of long-term, low-dose growth hormone therapy on immune function and life expectancy of mice. Mech. Ageing Dev. 1991. 57: 87—100.

Khalyavkin A.V., Krut’ko V.N. Early Thymus Involution-Manifestation of an Aging Program or a Program of Development? Biochemistry Moscow. 2015. 8012: 1622—1625.

Khokhlov A.N. Impairment of regeneration in aging: appropriateness or stochastics?// Biogerontology. 2013. 146: 703—708.

Kirkwood T.B., Melov S. On the programmed/non-programmed nature of ageing within the life history. 2011. Curr. biol. 2118: 701—707.

Krut’ko V.N, Dontsov V.I., Zakhar’iashcheva O.V. The system theory of aging: methodological principles, basic tenets and applications. Aviakosm Ekolog Med. 2009. 431: 12—19. Review. Russian.

Krut’ko V.N., Dontsov V.I., Khalyavkin A.V. Effect of alphafetoprotein on lifespan of old mice. Biochemistry Moscow. 2016. 8112: 1477—1479.