Микробиология с основами эпидемиологии и методами микробиологических исследований

В отличие от аминогликозидных антибиотиков БЛА проявляют оптимальное бактерицидное действие при создании в очаге инфекции концентрации, в 2 – 4 раза превышающей их минимальную подавляющую концентрацию (МПК).

К недостаткам БЛА относится отсутствие клинической эффективности в отношении факультативных или облигатных внутриклеточных микроорганизмов (риккетсии, хламидии, бруцеллы и др.). Это связано с их ограниченной способностью проникать внутрь фагоцитирующих клеток, в которых локализуется возбудитель инфекции. Однако истинной природной резистентностью к ?-лактамам обладают только микоплазмы и уреаплазмы ввиду отсутствия у них пептидогликана, который является мишенью для этих антибиотиков.

К группе пенициллинов относятся антибиотики природного происхождения и их биологически активные аналоги, полученные в результате химических превращений природных пенициллинов.

Природные пенициллины (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин и др.) в настоящее время достаточно широко используются в клинике, являясь препаратами выбора при инфекциях, вызванных стрептококками, менингококками, гонококками, облигатными анаэробами и пенициллиназоотрицательными стафилококками. Пролонгированные препараты пенициллина (бензатинпенициллин или бициллин) назначают для профилактики ревматизма и лечения сифилиса.

К полусинтетическим пенициллинам относятся изоксазолил-, амино-, карбокси- и уреидопенициллины.

Изоксазолилпенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин) применяют для лечения гнойно-воспалительных заболеваний, вызываемых продуцирующими ?-лактамазу стафилококками. Эти препараты, сохраняя основные преимущества бензилпенициллина, приобретают новые свойства, главными из которых являются резистентность к стафилококковым ?-лактамазам и кислотоустойчивость.

Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин и др.) относятся к антибиотикам широкого спектра действия, задерживающим рост и размножение менингококков, шигелл, сальмонелл и эшерихий.

По сравнению с аминопенициллинами карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) обладают меньшей активностью в отношении грамположительных бактерий, но более широким спектром действия в отношении энтеробактерий (за исключением клебсиелл, протеев) и псевдомонад.

Спектр действия уреидопенициллинов (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин) включает грамположительные (стрептококки, энтерококки) и грамотрицательные (эшерихии, протеи, шигеллы, иерсинии) аэробные бактерии, клостридии и неспорообразующие анаэробы.

Характерной особенностью карбокси- и уреидопенициллинов является их активность в отношении синегнойной палочки, поэтому их нередко называют «антисинегнойными пенициллинами». Наиболее эффективным является пиперациллин. Карбокси- и уреидопенициллины чувствительны к действию ?-лактамаз большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, поэтому госпитальные штаммы возбудителей часто резистентны к этим препаратам. Для профилактики быстрого развития устойчивости в процессе лечения антисинегнойные пенициллины рекомендуется назначать в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами. К недостаткам уреидопенициллинов относится их слабое антимикробное действие на стафилококки.

В настоящее время антибиотики группы цефалоспоринов чаще всего назначают в лечебных учреждениях для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и гнойно-септических инфекций. По своим свойствам они близки к полусинтетическим пенициллинам широкого спектра действия. Вместе с тем они имеют ряд преимуществ благодаря более высокой устойчивости к ?-лактамазам, способности проникать во многие ткани организма в терапевтических концентрациях, а также более низкой степени связывания с белками сыворотки крови. В отличие от пенициллинов эти химиопрепараты гораздо реже вызывают аллергические реакции. В зависимости от антимикробной активности, устойчивости к гидролитическому действию ?-лактамаз и клинической эффективности цефалоспорины делят на четыре поколения.

Спектр антимикробной активности цефалоспоринов первого поколения (цефалотин, цефазолин и др.) во многом обусловлен устойчивостью к гидролитическому действию стафилококковых ?-лактамаз и чувствительностью к ним грамотрицательных бактерий. Эти антибиотики характеризуются высокой активностью в отношении стрептококков, коринебактерий, пенициллиназопродуцирующих стафилококков, кишечной палочки, трепонем и клостридий. По уровню активности в отношении пневмококков они уступают аминопенициллинам и большинству цефалоспоринов II – IV поколений. Чувствительность гонококков и менингококков, шигелл и сальмонелл к этим препаратам in vitro клинического значения практически не имеет.

К недостаткам цефалоспоринов первого поколения относятся отсутствие антимикробной активности против целого ряда грамотрицательных возбудителей (серраций, провиденций, морганелл, цитробактеров, бактероидов), плохое проникновение через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, а также в ткани предстательной железы.

Цефалоспорины второго поколения (цефамандол, цефуроксим и др.) включают подгруппу цефамицинов (цефокситин, цефотетан, цефметазол) и обладают, по сравнению с предыдущей группой, несколько большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Haemophilus spp., Neisseria spp.). Расширение спектра действия обусловлено стабильностью к действию некоторых ?-лактамаз и улучшением проникновения через клеточную стенку бактерий.

Наиболее высокой антистафилококковой активностью обладает цефамандол. Характерной особенностью цефамицинов является выраженная активность в отношении неспорообразующих анаэробов (особенно Bacteroides fragilis), превосходящая активность многих цефалоспоринов третьего поколения. В связи со специфичностью спектра действия этих препаратов они особенно показаны при лечении перитонитов.

К пероральным препаратам относятся цефуроксим аксетил и цефаклор. Из многочисленных представителей цефалоспоринов третьего поколения наибольшее распространение в России получили цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефтазидим (фортум), моксалактам и некоторые другие препараты. Эти антибиотики хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Спектр действия цефалоспоринов III поколения, который включает семейство энтеробактерий, нейссерии, гемофилы, оксациллинчувствительные стафилококки, стрептококки и другие возбудители, во многом определяет устойчивость этих препаратов к некоторым ?-лактамазам (плазмидным ?-лактамазам стафилококков, ?-лактамазам широкого спектра грамотрицательных бактерий, хромосомным ?-лактамазам класса А). Основным показанием к их назначению являются тяжелые гнойно-септические осложнения, вызванные полирезистентными грамотрицательными бактериями.

Цефалоспорины третьего поколения обладают различной активностью в отношении псевдомонад. При инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, препаратом выбора является цефтазидим (фортум). Несколько меньшей активностью обладает цефоперазон.

Цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефсулодин слабо действуют на неспорообразующие анаэробы. Поэтому при неклостридиальной инфекции необходимо сочетание этих антибиотиков с метронидазолом. Наибольшей активностью в отношении анаэробов среди цефалоспоринов третьего поколения обладает моксалактам. Кроме того, этот препарат высокоэффективен против многих энтеробактерий, поэтому его часто рекомендуют для лечения еще до получения результатов бактериологических исследований при перитонитах, развивающихся после перфорации кишечника, резекции толстой кишки и др. Пенициллинрезистентные стрептококки (пневмококки, зеленящие стрептококки и др.) сохраняют чувствительность к цефалоспоринам III поколения.

Вместе с тем антибиотики этой группы имеют определенные недостатки. Их действие не распространяется на микроорганизмы, продуцирующие плазмидные ?-лактамазы расширенного спектра. Кроме того, при длительном применении эти антибиотики угнетают нормальную микрофлору организма и с целью своевременной профилактики вторичной инфекции требуют контроля колонизационной резистентности. По сравнению с цефалоспоринами I – II поколений они оказывают более слабое действие на стафилококки. Эмпирическое назначение цефалоспоринов III поколения без тщательного бактериологического контроля, особенно при монотерапии, может привести к селекции мультирезистентных штаммов бактерий.

Характерными особенностями цефалоспоринов четвертого поколения (цефпиром, цефепим) являются относительная устойчивость к гидролизу хромосомными ?-лактамазами класса С и плазмидными ?-лактамазами расширенного спектра, а также более выраженная способность проникать через клеточную стенку грамотрицательных бактерий. Эти антибиотики обладают высокой активностью в отношении стрептококков, стафилококков (за исключением оксациллинрезистентных штаммов), энтеробактерий, псевдомонад и других неферментирующих микроорганизмов, умеренно активны в отношении энтерококков.

За последние десятилетия наблюдается отчетливое увеличение количества инфекций, вызываемых продуцирующими ?-лактамазы микроорганизмами. Эти микробные ферменты являются главными факторами, определяющими резистентность к антибиотикам большинства бактерий. В связи с этим одним из методов преодоления микробной устойчивости является комбинирование антибиотиков с ингибиторами ?-лактамаз (сульбактам, клавулановая кислота, тазобактам), что позволяет преодолевать инактивацию химиопрепаратов ферментами бактерий. Такие комбинированные препараты получили название «защищенных» ?-лактамов.

Большое распространение получили «защищенные» аминопенициллины: амоксиклав, который является сочетанием амоксициллина и клавулановой кислоты (аугментин), и уназин, в котором ингибитор ?-лактамазы сульбактам потенцирует антибактериальный эффект ампициллина. Не меньшей популярностью в практике антимикробной терапии пользуются «защищенные» карбоксипенициллины (тикарциллин/клавуланат), «защищенные» уреидопенициллины (пиперациллин/тазобактам) и «защищенные» цефалоспорины (цефоперазон/сульбактам). Благодаря устойчивости к действию стафилококковых ?-лактамаз, плазмидных ?-лактамаз широкого и расширенного спектров, хромосомных ?-лактамаз класса А «защищенные» ?-лактамы обладают выраженной активностью в отношении многих «проблемных» возбудителей (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter diversus, Proteus spp., Bacteroides fragilis, Neisseria spp. и др.).

Широкое распространение среди госпитальных штаммов возбудителей-продуцентов хромосомных ?-лактамаз класса С ограничивает использование ингибиторзащищенных ?-лактамов. Наличие в составе препаратов различных ингибиторов ?-лактамаз не дает преимуществ в отношении микроорганизмов, устойчивость которых не связана с продукцией разрушающих антибиотики ферментов (пневмо-, энтерококки, псевдомонады и др.).

Показаниями для применения «защищенных» ?-лактамов являются вызванные чувствительными к этим антибиотикам микроорганизмами инфекции дыхательных, мочевыводящих путей, смешанные аэробно-анаэробные, гнойно-воспалительные поражения кожи и мягких тканей, а также использование в целях профилактики гнойно–септических осложнений при хирургических вмешательствах.

Из монобактамных антибиотиков наиболее широкое распространение получил азтреонам (азактам). Он относится к синтетическим антибиотикам, обладающим бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных возбудителей (семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Neisseria spp.). Обладает резистентностью к большинству микробных ?-лактамаз. При парентеральном введении азтреонам хорошо проникает в большинство жидкостей и тканей организма (в том числе в спинномозговую жидкость), обеспечивая создание в них лечебных концентраций.

К недостаткам монобактамов следует отнести перекрестную резистентность с аминогликозидами, дефекты в спектре действия против грамположительных кокков, слабую активность в отношении многих анаэробов.

Карбапенемом первого поколения является имипинем. Он характеризуется широким спектром действия, распространяющимся практически на все основные возбудители гнойно-септических инфекций, включая пенициллинрезистентные стафило- и стрептококки. По активности в отношении возбудителей анаэробной инфекции имипенем сравним с метронидазолом и превосходит линкозамиды и цефамицины. В связи с клинической эффективностью в отношении большинства бактериальных патогенов карбапенемы иногда называют антибиотиками «ультраширокого спектра». Имипенем высокоустойчив к действию большинства микробных ?-лактамаз.

В последние годы в практику внедрен представитель второго поколения карбапенемов — меропенем, который не разрушается почечными ферментами. В отличие от имипенема он обладает более высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий и несколько меньшей в отношении стафило- и стрептококков.

К недостаткам карбапенемов следует отнести слабую активность в отношении микроорганизмов родов Proteus, Serratia, Haemophilus и устойчивость оксациллинрезистентных стафилококков.

Основными показаниями к применению карбапенемов являются тяжелые госпитальные инфекции различной локализации, вызванные мультирезистентными штаммами возбудителей.

8.4. Аминогликозиды

Аминогликозидные антибиотики на протяжении многих лет широко используются в клинической практике. Они обладают бактерицидным типом действия и по частоте применения в лечебных учреждениях занимают второе место после ?-лактамов. В отличие от последних аминогликозиды очень редко вызывают аллергические реакции. Механизм действия препаратов этой группы связан с подавлением синтеза белка путем необратимого связывания с бактериальными рибосомами.

Резистентность микроорганизмов к этим препаратам связана с продукцией бактериями аминогликозидмодифицирующих ферментов (фосфо-, ацетил- и аденилилтрансфераз). Аминогликозидные антибиотики применяют преимущественно при инфекционно-воспалительных процессах, вызванных грамотрицательными бактериями. Бактерицидный эффект усиливается при сочетании этих препаратов с аминопенициллинами (против листерий, стрепто- и энтерококков), прочими ?-лактамами и фторхинолонами (против грамотрицательных бактерий), гликопептидами (против стрептои энтерококков), линкозамидами и цефамицинами (против облигатных анаэробов) и котримоксазолом (против нокардий). При энтеральном применении аминогликозиды практически не всасываются и оказывают только местное действие. В связи с этим, а также с учетом антимикробного спектра препараты канамицин и неомицин используют в предоперационном периоде для селективной деконтаминации кишечника (при подготовке больных к операциям на желудочно-кишечном тракте).

Общими недостатками аминогликозидов являются отсутствие антимикробной активности в отношении внутриклеточно расположенных возбудителей, плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер (увеличение проницаемости при воспалении мозговых оболочек), а также наличие потенциальных ото- и нефротоксического эффектов.

Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин, неомицин) в настоящее время относительно редко используются в связи с тем, что большинство «проблемных» возбудителей выработало к ним устойчивость. К стрептомицину сохраняют чувствительность Yersinia pestis, Francisella tularensis, Mycobacterium spp. и Brucella spp., поэтому его применяют для лечения опасных инфекций (чумы, туляремии, бруцеллеза) и туберкулеза. Канамицин назначают внутрь при стафилококковых, шигеллезных и коли-энтеритах, а парентерально – при лечении туберкулеза. Неомицин в связи с выраженной токсичностью применяется только местно.

Аминогликозиды II (гентамицин) и III поколений (сизомицин, тобрамицин, амикацин и др.) высоко эффективны в отношении большинства грамотрицательных бактерий и стафилококков. Гентамицин, как правило, назначают при инфекциях, вызванных условно-патогенными энтеробактериями, синегнойной палочкой и другими неферментирующими микроорганизмами. Основным отличием тобрамицина является его более высокая активность в отношении псевдомонад. Амикацин сохраняет активность в отношении большинства гентамицинрезистентных грамотрицательных бактерий и стафилококков. Он реже, чем другие аминогликозиды, дает побочные эффекты, обладает выраженной устойчивостью к аминогликозидмодифицирующим ферментам и хорошими фармакокинетическими свойствами (легко проникает в ткани организма, в центральную нервную систему, слабо связывается с белками сыворотки крови и др.). Устойчивые к амикацину грамотрицательные бактерии, как правило, устойчивы и к другим аминогликозидам.

Сизомицин применяют по тем же показаниям, что и названные выше препараты, однако он превосходит последние по степени антибактериальной активности в отношении ряда грамотрицательных возбудителей (Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Proteus spp., Citrobacter spp.). Гента-, тобра- и сизомицин в клинически значимых концентрациях неактивны в отношении Mycobacterium tuberculosis, а амикацин обладает высокой активностью в отношении атипичных микобактерий.

Основными показаниями для назначения аминогликозидов II – III поколений являются антимикробная профилактика и терапия инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями.

8.5. Тетрациклины

Тетрациклины относятся к антибиотикам широкого спектра действия, однако в последние годы в связи с широким распространением тетрациклиноустойчивых штаммов применение этих препаратов существенно снизилось. Практический интерес представляют лишь полусинтетические тетрациклины — доксициклин (вибрамицин), метациклин (рондомицин) и миноциклин, которые вытеснили остальные антибиотики этой группы. Тетрациклиновые антибиотики обладают активностью в отношении грамположительных (Bacillus anthracis, Clostridium spp.) и грамотрицательных (Brucella spp., Campylobacter spp., Francisella tularensis, Neisseria meningitidis, Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia spp., Helicobacter pylori) микроорганизмов.

Характерной особенностью препаратов этой группы является эффективность в отношении внутриклеточно расположенных возбудителей (хламидий, микоплазм и риккетсий). Механизм действия данных антибиотиков заключается в ингибиции биосинтеза белка путем связывания с бактериальными рибосомами. Синергетическое действие на микробную клетку наблюдают при сочетании тетрациклинов с макролидами, линкозамидами и рифампицином.

К недостаткам тетрациклинов следует отнести бактериостатический тип действия на микробную клетку и отсутствие антимикробной активности ко многим важным возбудителям. Основной причиной возрастания антибиотикорезистентности бактерий к тетрациклинам является селекция естественно существующих устойчивых вариантов. Чаще всего резистентные к тетрациклинам штаммы обнаруживают среди стафило-, пневмо-, энтерококков, пиогенных стрептококков и грамотрицательных бактерий. Устойчивостью к тетрациклинам обладают многие энтеробактерии, псевдомонады, микобактерии туберкулеза, бактероиды. Резистентность к тетрациклинам чаще всего связана с активным выведением антибиотиков из микробной клетки. Гены, кодирующие систему активного выведения, локализуются на плазмидах.

При аллергии к антибиотикам пенициллиновой группы тетрациклины используют как альтернативные препараты. Наибольшее клиническое применение среди тетрациклинов получил доксициклин. Он обладает активностью в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, характеризуется пролонгированным действием и хорошим проникновением в ткани и жидкости организма, однако оказывает только бактериостатический эффект. Самым активным представителем этой группы антибиотиков является миноциклин, но в России он применяется пока редко.

Основными показаниями для назначения тетрациклинов являются опасные инфекции, риккетсиозы, лептоспирозы, хламидиозы, боррелиозы, мико- и уреаплазмозы, сифилис (при аллергии к пенициллинам), хеликобактериозы, глазные и кишечные инфекции.

8.6. Макролиды

В группу макролидных антибиотиков входят природные и полусинтетические препараты, основу химической структуры которых составляет лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце их делят на 14-членные (эритро-, олеандо-, рокситро-, кларитро-, диритро- и флуритромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные макролиды.Кмакролидным антибиотикам I поколения («старые» макролиды) относятся эритромицин, олеандомицин и спирамицин, а к препаратам II поколения («новые» макролиды) – кларитромицин, диритромицин, флуритромицин, азитромицин, мидекамицин, джозамицин и рокитамицин. Преимущества препаратов II поколения заключаются прежде всего в большей продолжительности антимикробного действия и лучшей переносимости больными.

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антибиотиков, обладают низкими токсичностью и способностью накапливаться в тканях человеческого организма, слабыми аллергизирующими свойствами, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на некоторые стрептококки. По способности проходить через гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического) макролиды превосходят ?-лактамные и аминогликозидные антибиотики.

Механизм действия макролидов заключается в подавлении биосинтеза белка в результате связывания антибиотиков с рибосомами. Макролидные антибиотики характеризуются узким спектром действия и эффективны преимущественно в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных аэробных бактерий, а также облигатных анаэробов (клостридий и неспорообразующих анаэробов, за исключением Bacteroides fragilis).

Наиболее ценным качеством макролидов является высокая активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов, что связано с хорошим проникновением этих антибиотиков в фагоциты. Макролиды обладают способностью накапливаться в микро- и макрофагах и таким образом попадать в очаг воспаления, где под действием бактериальных и клеточных энзимов происходит выделение антибиотиков в инфицированные ткани.

Синергитический антимикробный эффект наблюдается при комбинации макролидных антибиотиков с тетрациклинами, фторхинолонами и фузидином, антагонистический – при сочетании с линкозамидами и хлорамфениколом.