Руководство по детской и подростковой андрологии (организационно-клинические аспекты)

Регуляция эндокринной функции яичек осуществляется гипоталамо-гипофизарной системой (рис. 2.11).

ГнРГ синтезируется и секретируется в нейронах аркуатных ядер гипоталамуса. Эти нейроны формируются за пределами гипоталамуса в области назальной пластинки вместе с обонятельными нейронами и в процессе эмбриогенеза мигрируют сначала в передние отделы мозга, где формируются обонятельные луковицы, а затем достигают места их окончательной локализации – аркуатных ядер. Нейроны секретируют ГнРГ под стимулирующим влиянием дофамина; серотонин, выделяемый эпифизом, тормозит продукцию ГнРГ.

У мужчин функционирует постоянный тонический центр секреции ГнРГ, у женщин – циклический. Многочисленные биологически активные вещества ЦНС (нейропептиды, опиаты, моноамины, половые гормоны) могут менять амплитуду импульсов, но не их частоту.

ГнРГ стимулирует продукцию гонадотропных гормонов гипофиза – ЛГ и ФСГ. ЛГ, ФСГ, а также ТТГ и плацентарный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) являются гликопротеидами, состоящими из общих для всех ?-субъединиц и специфичеких ?-субъединиц. Кроме того, ХГЧ и ЛГ имеют высокогомологичные ?-субъединицы, что позволяет использовать для лечения больных более дешевые препараты ХГЧ. В первом триместре беременности секреция Т и АМГ осуществляется автономно, со второго триместра – под влиянием ХГЧ плаценты. В 13 недель начинается синтез ЛГ и ФСГ гипофизом и созревание нейросекреторных ГнРГ-секретирующих нейронов, а к третьему триместру беременности биосинтез и секрецию половых гормонов контролируют и плацентарный ХГЧ, и гонадотропные гормоны гипофиза. При этом концентрация Т в крови плода к 20-й неделе внутриутробного развития сопоставима с его уровнем у взрослых мужчин и постепенно уменьшается к концу беременности.

Рис. 2.11. Регуляция эндокринной функции семенников (по: Шабалов Н. П., 2003)

ЛГ и ФСГ являются стимуляторами эндокринной и сперматогенной функций яичка. ЛГ регулирует продукцию и секрецию Т в клетках Лейдига, а ФСГ индуцирует процессы сперматогенеза. В связи с тем, что у мужчин рецепторы ЛГ находятся на клетках Лейдига, его иногда называют гормоном, стимулирующим интерстициальные клетки. ЛГ стимулирует синтез и секрецию половых стероидов клетками Лейдига, а также дифференцировку и созревание этих клеток. ФСГ способствует созреванию сперматогенного эпителия и, по всей вероятности, усиливает реактивность клеток Лейдига по отношению к ЛГ, индуцируя появление ЛГ-рецепторов на клеточных мембранах. ЛГ и ФСГ, взаимодействуя со специфическими рецепторами на мембранах клеток Лейдига и Сертоли, активируют аденилатциклазу, что ведет к повышению содержания в них цАМФ, который активирует фосфорилирование различных клеточных белков. Интенсивность образования гонадотропинов в гипофизе зависит от функционального состояния гонад (от уровня секреции андрогенов и ингибина), поскольку в регуляции тестикулярных функций важнейшее значение имеют обратные связи, замыкающиеся на различных уровнях. Так, наблюдается четкая обратная связь уровней ЛГ и Т: Т ингибирует секрецию ЛГ. По-видимому, эта обратная связь опосредуется лишь свободным Т, а не связанным с ССГ. Существует предположение, что в механизме ингибирующего влияния Т на ЛГ участвует не сам Т, а другие стероиды, в которые он трансформируется. В этом процессе может принимать участие и внутриклеточное превращение Т в ДГТ либо в Е

. Известно, что экзогенный Е

подавляет секрецию ЛГ в гораздо меньших дозах, нежели Т или ДГТ. Ингибирующее влияние эстрогенов на секрецию ЛГ играет важную роль в снижении секреции Т при ожирении, когда за счет повышения активности ароматазы в жировой ткани возрастает содержание эстрогенов. Однако, поскольку экзогенный ДГТ также обладает ингибирующим действием и при этом сам не подвергается ароматизации, ароматизация, очевидно, не является необходимым процессом для проявления ингибирующего эффекта андрогенов на секрецию ЛГ. Более того, сам характер изменения импульсной секреции ЛГ под действием Е

, с одной стороны,иТиДГТ – сдругой, различен, что может указывать на разницу в механизме действия этих стероидов (Дедов И. И., Калинченко С. Ю., 2006).

Большие дозы Т способны ингибировать и ФСГ, хотя физиологические концентрации Т и ДГТ таким эффектом не обладают. Эстрогены подавляют секрецию ФСГ даже более интенсивно, чем секрецию ЛГ.

Обратная связь между тестикулами и центрами регуляции их функций замыкается и на уровне гипоталамуса, в клетках которого найдены рецепторы Т, ДГТ и Е

, а также имеются ферменты превращения Т в ДГТ (5?-редуктаза) и Е

(ароматаза).

Дополнительное значение в регуляции андрогенеза в мужском организме имеет пролактин (ПРЛ). Исследования последних лет показали, что ПРЛ является гормоном широкого спектра действия, в том числе и регулятором половой функции у мужчин. ПРЛ потенцирует действие ЛГ и ФСГ, направленное на восстановление и поддержание сперматогенеза, увеличивает массу яичек и семенных канальцев, усиливает обменные процессы в яичке. Совместное назначение ЛГ и ПРЛ значительно больше повышает содержание Т в плазме крови, чем при назначении только ЛГ. ПРЛ подавляет образование ДГТ в предстательной железе за счет торможения активности 5?-редуктазы. Изменяя, таким образом, обмен андрогенов, ПРЛ стимулирует секрецию предстательной железы, по сравнению с ее ростом. У мужчин отчетливо прослеживается зависимость между содержанием ПРЛ в эякуляте и числом подвижных сперматозоидов. В зависимости от степени снижения концентрации ПРЛ отмечаются низкая подвижность сперматозоидов, олиго- и азооспермия. Высокие концентрации ПРЛ также замедляют спермато- и стероидогенез. Кроме того, ПРЛ стимулирует стероидогенез в надпочечниках и чувствительность андрогензависимых тканей к тестостерону. Однако повышенный уровень ПРЛ оказывает отрицательное влияние на секреторную функцию клеток Лейдига. Отмечено тормозящее действие гиперпролактинемии и на секрецию гонадотропинов.

Процесс сперматогенеза у человека и животных прекращается после выключения гипофиза. В таких случаях сперматогенез блокируется уже на этапе сперматоцитов 1-го порядка еще до редукционного деления. Ученые считают, что ФСГ стимулирует рост семенных канальцев и функцию сустентоцитов, а также инициирует митотическую фазу сперматогенеза (от сперматогоний до сперматоцитов). Под влиянием ЛГ функционируют гландулоциты, вырабатывая Т, который обеспечивает заключительную фазу сперматогенеза (спермиогенез) – превращение сперматоцитов в сперматиды и созревание их в сперматозоиды.

Хотя гипоталамо-гипофизарная регуляция половой функции осуществляется по классической схеме, основанной на принципах прямой и обратной связи, она имеет уникальную особенность – волнообразный характер активности. Первый пик повышенной активности относится к эмбриональному периоду, и у плодов мужского пола повышенный уровень андрогенов и АМГ обеспечивает нормальную дифференцировку семенников, внутренних и наружных половых органов.

В течение первой недели жизни из организма новорожденного интенсивно выводятся гормоны плацентарного происхождения (прогестерон, эстрогены, плацентарный лактоген, ХГЧ, ПРЛ), в результате чего уровни гонадотропных гормоновиТвкрови снижаются, а затем начинают повышаться. С 12-го дня и примерно до 6-месячного возраста наблюдают 2-й период повышенной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. У мальчиков уровни ЛГ и ФСГ повышаются постепенно, достигая максимальных значений к 3-месячному возрасту, и постепенно снижаются к 6 месяцам. Уровень Т в крови в этот период достигает нижней границы нормы для взрослых мужчин. Именно в этом возрасте в результате высокой чувствительности клеток Лейдига к экзогенному ХГЧ наиболее эффективно консервативное лечение крипторхизма.

Период постнатальной активации гипоталамо-гипофизарной системы сменяется длительным периодом торможения. Со второго полугодия жизни снижается активность центров гипоталамуса, контролирующих секрецию гонадотропинов, в результате снижаются уровни ЛГ, ФСГиТвкрови. Период физиологического покоя, или ювенильной паузы, продолжается до конца препубертатного периода (примерно до 9 – 10 лет).

Период полового созревания начинается с постепенного снижения сдерживающего влияния ЦНС и чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к отрицательному влиянию половых стероидов, что сопровождается увеличением секреции ЛГ и ФСГ, формированием связанной со сном импульсной секреции ЛГ и повышением продукции андрогенов семенниками. Одновременно увеличивается секреция андрогенов корой надпочечников.

В пубертатном периоде под влиянием андрогенов происходит рост внутренних и наружных половых органов и придаточных желез, формируются вторичные и третичные половые признаки, повышается продукция СТГ, ускоряется линейный рост и развитие мышц, изменяется распределение жировой ткани. Кроме того, начинают созревать зародышевые клетки и формируются зрелые сперматозоиды.

2.3. Исследование функции гонад у мальчиков

Исследование функции гонад у мальчиков осуществляется по следующей схеме.

1. Оценка состояния тестикул, наружных половых органов, стадии полового развития, типа телосложения, роста и «костного возраста». 2. Исследование содержания гонадотропных и половых гормонов в крови и экскреции их метаболитов с мочой с учетом суточных ритмов.

3. Проведение функциональных проб для оценки стероидогенеза в гонадах и состояния гипоталамо-гипофизарной системы.

4. Визуализация тестикул и простаты у мальчиков (ультрасонография). Этот метод может быть использован у мальчиков с крипторхизмом, а также у детей с неясным полом.

5. Диагностическая лапароскопия или лапаротомия (должна проводиться у пациентов с подозрением на брюшную ретенцию яичка, страдающих гермафродитизмом и врожденным крипторхизмом).

6. Исследование спермы у подростков старше 16 лет (проводится при необходимости).

7. Цитогенетическое исследование (показано всем детям с аномальным строением наружных гениталий и задержкой полового развития). Определяют кариотип и (или) X- и Y-хроматин. В ряде случаев показано молекулярно-генетическое исследование половых хромосом.

8. Биопсия тестикул (проводится при подозрении на опухоль и дисгенезию яичек).

Спермограмма (критерии ВОЗ)

Спермограмма – важнейший метод оценки функционального состояния половых желез, фертильности мужчин и подростков. Относительно высокая стабильность показателей сперматогенеза для каждого индивидуума позволяет ограничиться одним анализом спермы при условии нормозооспермии. При патозооспермии анализ выполняют дважды с интервалом 7 – 21 дней с половым воздержанием в течение 3 – 5 дней. Кроме того, не допускается в течение данного периода времени прием алкоголя и других токсичных веществ и осмотр уролога. Если результаты двух исследований резко отличаются друг от друга, проводят третий анализ. Сбор спермы осуществляют с помощью мастурбации в стерильный пластмассовый контейнер, проверенный фирмой-изготовителем на токсичность для сперматозоидов, или в специальный кондом (фирма «Ferti pro N. V.», Бельгия). Применение прерванного полового сношения или обычного латексного презерватива для получения эякулята недопустимо. Пробу, собранную не полностью, не анализируют. Все манипуляции с хранением и транспортировкой спермы осуществляют при температуре 20 – 36 °C. Для правильной интерпретации фертильности пациента из двух спермограмм оценке подлежит результат с более высокими показателями. При этом учитывают, что самым высоким дискриминационным показателем фертильности спермы является подвижность сперматозоидов.

Подвижность сперматозоидов оценивают по четырем категориям:

А – быстрое линейное прогрессивное движение;

В – медленное линейное и нелинейное прогрессивное движение;

С – прогрессивного движения нет или движение на месте;

D – сперматозоиды неподвижны.

Нормативные показатели, принятые в настоящее время для оценки спермы, представлены в табл. 2.5 (Кулаков В. И., 2006).

При отсутствии спермы и наличии оргазма проводят исследование осадка посторгазменной мочи, полученного при центрифугировании в течение 10 мин со скоростью 1500 об/мин для выявления в ней сперматозоидов. Их наличие свидетельствует о ретроградной эякуляции.

Таблица 2.5

Нормативные показатели фертильности спермы (Методические указания ВОЗ, 1999)

Биохимическое исследование спермы проводят для изучения морфологических и физиологических свойств семенной жидкости, что важно при оценке патологии сперматогенеза. Для оценки секреторной функции предстательной железы возможно определение в сперме концентрации лимонной кислоты, кислой фосфатазы, ионов цинка, фруктозы. Однако поскольку между этими четырьмя показателями отмечена четкая корреляция, целесообразно определять только два из них: концентрацию лимонной кислоты и содержание ионов цинка.

Функцию семенных пузырьков оценивают по содержанию фруктозы. Это исследование особенно важно выполнять при азооспермии, когда низкий уровень фруктозы, рН и повышенное содержание лимонной кислоты указывают на врожденное отсутствие семенных пузырьков.

В руководстве ВОЗ по диагностике и лечению бесплодия в браке рекомендована следующая терминология при оценке анализа спермы:

• Нормозооспермия – показатели спермы соответствуют нормальным.

• Олигозооспермия – концентрация сперматозоидов менее 20 ? 10

/мл.

• Тератозооспермия – нормальных форм сперматозоидов менее 30 % при неизмененных показателях общего количества и доли подвижных форм.

• Астенозооспермия – подвижность сперматозоидов менее 25 % категории А или менее 50 % категорииА+Впринормальных показателях количества и морфологии сперматозоидов.

• Олигоастенотератозооспермия – сочетания трех вариантов патозооспермии.

• Азооспермия – сперматозоиды в сперме отсутствуют.