Атеросклероз

При уменьшении скорости катаболизма данного липопро– теида и накоплении его в плазме крови в повышенном количестве (что считается антиатерогенным фактором) частота развития атеросклероза и соответственно заболеваемость ИБС и другими ишемическими формами снижена, т. е. повышение спектра данной фракции по сравнению с другими липопро– теидами рассматривается как фактор, способствующий здоровью и долголетию.

Итак, мы рассмотрели строение и функции липопротеидов основных групп, а также познакомились с первичными, генетически обусловленными гиперлипопротеинемиями, связанными с преобладанием в плазме крови определенного класса липопротеидов.

Теперь, убедившись в слаженной работе всех липидов организма, каждый из которых играет определенную роль в процессах жирового обмена, попробуем разобраться какие сбои в их деятельности приводят к изменениям, запускающим процесс атерогенеза.

Ранее уже отмечалось, что самая богатая холестерином фракция липопротеидов – это ЛПНП, и именно она наиболее связана с появлением атеросклеротических изменений в сосудах.

Однако в 80—90-е годы появились данные, уточняющие что среди неоднородной самой по себе группы ЛПНП можно выделить наиболее высокоатерогенные их подфракции, которые благодаря перекисному окислению их липидов приобретают более агрессивные свойства.

Выявлено, что эти так называемые модифицированные ЛПНП избирательно накапливаются внутри клеток артерий в зонах атеросклеротических поражений, но не выявляются в клетках здоровой ткани.

Перекисное окисление липидов в организме было обнаружено уже давно, и причины его разнообразны. Так, например, под влиянием различных метаболитов, образующихся в процессе жизнедеятельности органов и тканей может увеличиваться концентрация свободных радикалов, которые, в свою очередь, вступая с липопротеидами в реакцию, патогенно изменяют их. Известно также что организм человека имеет защиту от данного явления; и это большая группа соединений, оказывающая блокирующий эффект, на процессы свободно радикального окисления органических веществ в клетке, т. е. антиоксиданты. Антиоксиданты тормозят переход обычных ЛПНП в модифицированные, угнетая химическую реакцию окисления липидов. Известно, что к эндогенным антиоксидантом относят некоторые аминокислоты (цистеин, метионин, глутатион), белки, содержащие сульфгидрильные группы, фосфолипиды (лецитин, кефалин); а также многие витаминные препараты (токоферол, рутин, акскорбиновая кислота).

Из лекарственных средств сюда относятся радиопротекторы (меркамин, цистамин), противоопухолевый препарат дибунол и др.

Предполагалось, что модифицированные ЛПНП образуются в плазме крови, а затем, в силу своей токсичности, повреждая интиму артерий могут проникать в нее и там накапливаться. Но, учитывая что при опытах, в которых происходило иммуноспецифическое экстракорпоральное удаление липопротеидов и при аферезе, не было получено достаточного положительного эффекта на механизм блокировки атерогенеза, можно предположить, что процесс периоксидации ЛПНП скорее всего происходит в самой интиме сосудов. Это подтверждено тем фактом, что в первичной культуре эндотелия, взятого из пораженных атеросклерозом сосудов, блокирована внутриклеточная деградация модифицированных ЛПНП, в то время как катаболизм нативных ЛПНП осуществлялся нормально.

Таким образом, огромное значение в механизме атерогенеза играет сама сосудистая стенка. И здесь также предложен ряд теорий, пытающихся объяснить какие именно процессы стимулируют накопление в клетках интимы модифицированных ЛПНП, а следовательно и имеющегося в его комплексе холестерина.

В последние годы, когда интенсивно изучалась морфология артерий, было выявлено более 80 типов различных рецепторов, находящихся на поверхности клеток сосудистой стенки, воспринимающих действие на них различных медиаторов, гормонов, биологически активных веществ через внутриклеточные сигналы – посредники (такие как ионы кальция, ИТФ, ЦАМФ).

При исследовании базального уровня ЦАМФ в клетках артерий, где имелись липидные полоски или атеросклеротические бляшки, выявлено уменьшение его в 3 и 5 раз соответственно.

Это дает основание предположить, что первичные биохимические, морфологические и функциональные изменения в сосудистой стенке, которые классифицируются как проявление атеросклероза, имеют в своей основе дисбаланс передачи рецепторных сигналов через систему вторичных мессенджеров (Чазов Е. И.).

На долю внутриклеточного холестерина, как известно, приходится 93 % всего холестерина, находящегося в организме человека.

Последнее время удалось показать, что не сам холестерин, а продукты его метаболизма, играющие роль «диспетчеров» кругооборота клеточного холестерина в микромолярных концентрациях, регулируют приток, отток и внутриклеточное его депонирование. При этом в неповрежденных клетках поддерживается строгий гомеостаз холестерина, а при изменениях, имеющихся в клетках сосудов с атеросклеротическими поражениями, – холестерин накапливается в этих клетках, так как теряется согласованность синтеза и утилизация готового холестерина.

Но почему происходят изменения сигналов рецепторов, способствующих проникновению в эндотелий интимы сосудов модифицированных ЛПНП (или синтеза их внутриклеточно), несущих в себе холестерин, который затем откладывается там? На этот вопрос пока нет окончательного ответа. Предложены лишь некоторые варианты гипотез, пытающихся объединить такие факторы, как класс липопротеидов, взаимодействие патогенных и модифицированных форм этих липопротеидов с гладкомышечными клетками эндотелия сосудов через их пролиферацию и избирательное накопление холестерина там в результате действия определенных рецепторов этих клеток.

В настоящее время принято считать, что атерогенные изменения происходят в результате дисбаланса липопротеидов в плазме крови, т. е. преобладания фракций ЛПНП и ЛПОНП над противоатерогенной фракцией ЛПВП (особенно при значениях индекса ЛПНП + ЛПОНП / ЛПВП выше 3,5). Далее происходит вовлечение клеток эндотелия стенок сосудов во взаимодействие с патогенными ЛПНП.

До сего времени остается неясным, являются ли нарушения баланса липопротеидов первопричиной изменений сосудистой стенки, или же основным фактором проникновения избыточного холестерина в клетки интимы являются первоначальные изменения самих эндотелиальных клеток, в результате каких-либо повреждающих действий со стороны организма (например: гемодинамические удары или завихрения потоков крови в некоторых местах артерий – там, действительно, наблюдается раннее развитие атеросклероза; артериальная гипертензия и др.).

Многие авторы склоняются в пользу первичности изменений сосудистой стенки (так, очаговый характер нарушений утилизации ею холестерина указывает на это).

Итак, повреждение клеток эндотелия приводит к нарушению ряда процессов, происходящих в клетках интимы, и прежде всего пролиферация гладкомышечных клеток под влиянием так называемых факторов роста (тромбоцитарный, фибробластный и др.). Также, дополнительно, гладкомышечные клетки медии осуществляют миграцию в интиму, а увеличение концентрации модифицированных липопротеидов, как известно, ускоряет этот процесс. Новые гладкомышечные клетки интимы приобретают свойства быстрее и активнее синтезировать такие вещества, как эластин и коллаген, которые в последующем образуют соединительнотканный каркас атеросклеротической бляшки.

Предполагается, по некоторым гипотезам, что эти вновь образующиеся метаболически активные клетки не имеют рецепторов (либо их деятельность блокирована), способствующих удалению накопленного в них холестерина при помощи ЛПВП; т. е. в условиях инфильтрации интимы модифицированными липопротеидами низкой плотности и без механизма регуляции этого процесса данные клетки могут сами трансформироваться в так называемые «пенистые» клетки – клетки-предшественники будущей атеросклеротической бляшки.

Пенистые клетки найдены в большом количестве в липидных пятнах артерий. При микроскопии там же обнаружены моноциты, лимфоциты и другие факторы, показывающие вовлечение в данный процесс иммунной системы.

Как известно, моноциты имеют способность захватывать и удалять модифицированные липопротеиды из эндотелия сосудов. И в целом, участие этих клеточных элементов можно трактовать как защитную реакцию со стороны артериальной стенки на начинающийся процесс атерогенеза. Но, по неясным до сих пор причинам, часть моноцитов, вместе с захваченными им модифицированными липопротеидами, не выходя из пространства эндотелия гибнет, оставляя в клетках интимы так и не удаленные патогенные липиды, а вместе с ними и холестерин.

Количество пенистых клеток увеличивается; и, учитывая продолжающуюся пролиферативную реакцию гладко-мышечных клеток, а следовательно, и синтез ими соединительнотканных факторов (эластин, коллаген) начинает формироваться фиброзная ткань – будущая фиброзная бляшка.

При микроскопии в фиброзной бляшке находят уже значительное количество холестерина (как эстерифицированного холестерина, так и неэстерифицированного), так, концентрация эстерифицированного холестерина в клетках фиброзной бляшки примерно в 24–25 раз превышает его количество в соседних, не пораженных атероматозом участках.

Фиброзная бляшка, как известно, имеет покрышку. Считается, что различные повреждения покрышки способствуют началу следующей стадии атеросклеротического процесса – тромбообразованию. Чаще всего, изъязвления на поверхности фиброзной бляшки становятся местом образования пристеночного тромба.

Причины, активизирующие тромбообразование, пока до конца не ясны. Предполагается, что активация и агрегация тромбоцитов происходит под действием вещества, называемого фактором, активизирующим тромбоциты (ФАТ). Он запускает ряд патогенных процессов, усиливающим аллергические и воспалительные реакции в организме. В сосудистой стенке он способен вырабатываться как самими эндотелиальными клетками, так и теми моноцитами, лимфоцитами и лейкоцитами, которые находят в скоплениях различных элементов, имеющихся в зоне атерогенных формирований.

Способствует тромбообразованию и сужение артерий. Известно, что в норме клетки эндотелия способны образовывать вещество, действующее на гладкую мускулатуру артерий расслабляюще, т. е. расширяющее, при необходимости, суженные сосуды. Но накопление модифицированных липопротеидов может подавлять этот защитный механизм, т. е. потенцировать сосудосуживающий эффект.

Таким образом, ряд факторов, действие которых активируется в процессе атерогенеза, помогают переходу более легкой стадии атеросклеротического процесса в более тяжелую.

Завершающий момент патогенеза – обызвествление фиброзной бляшки (отложение солей кальция в нее) – можно расценивать как доведенный до конечного этапа процесс всех патологических звеньев организма, не сумевшего противостоять данным изменениям.

Известно, что обызвествлению подвергаются именно фиброзные бляшки (на стадии липидных полосок и пятен этого не случается). Таким образом, устраняя причины, способствующие атерогенезу на стадии липоидоза, можно благоприятствовать регрессу начавшихся атеросклеротических изменений, тем более что известно немало случаев спонтанного исчезновения липидных пятен практически в любом возрасте (видимо, факторы, способствующие этому процессу, многообразны).

В заключение этого раздела хочется еще раз вернуться к роли ЛПВП.

Теперь, когда известно патогенное действие модифицированных ЛПНП в механизме атерогенеза, особый эффект приобретает «антиоксидентная» роль ЛПВП, т. е. способность этих липопротеидов защищать ЛПНП от перикисного окисления, а также противодействовать их агрегации, блокируя активность тромбоцитов (помимо уже отмеченного ранее важного значения переноса избыточного холестерина из клеток интимы сосудов с током крови обратно в печень). В связи с этим возникает вопрос, какие факторы способны задействовать эти компенсаторные механизмы организма, чтобы увеличить образование антиатерогенных ЛПВП, способствующих как профилактике, так и борьбе с уже начавшимся атеросклерозом? Оказывается есть определенные условия, при которых организм человека способен вырабатывать большее количество ЛПВП, это, например, регулярная физическая тренировка или занятия спортом, умеренное потребление жиров и углеводов, снижение до нормы массы тела (т. е. физиологическое похудание за счет правильного образа жизни, но ни в коем случае при стрессе), достаточный уровень женских половых гормонов – эстрогенов, как уже давно было известно, которые до менопаузы защищают представительниц женского пола от развития атеросклероза.

И, напротив: ожирение, высокое потребление жиров и углеводов (превосходящее естественные энергетические потребности организма), гиподинамия; а также некоторые заболевания – сахарный диабет, гипотиреоз – способствуют уменьшению концентрации ЛПВП в плазме крови, тем самым помогая запуску патологической цепочки, в финале которой образование атеросклероза, т. е. всех выше перечисленных изменений сосудов.

Роль иммунитета в развитии атеросклероза

Иммунологический аспект в развитии атеросклероза последнее время приобретает большое значение. И прежде всего, это связано с тем, что иммунология – относительно новая, но довольно перспективная дисциплина в медицине, которая последние десятилетия развивается очень бурно, открывает совершенно новые горизонты видения проблем, связанных с болезнями человека, затрагивает практически все клинические формы самых разнообразных нозологических единиц.

Иммунология – это наука о тех процессах, с помощью которых организм поддерживает постоянство своей внутренней среды при соприкосновениях с веществами, распознаваемыми как чужеродные независимо от того образуются ли они внутри организма, или проникают из внешней среды. Соответственно, иммунитет – это невосприимчивость организма к внешним или внутренним агентам, которые трактуются как антигены, т. е. вещества, несущие чужеродную, не характерную для нормального функционирования это организма, информацию. Таким образом, через ряд действий, иммунные образования организма освобождаются от патогенных факторов, нарушающих внутреннее постоянство, защищая и обеспечивая нормальный состав собственных, специфичных для них, антигенов данного индивидуума.

Как известно, существует неспецифическая иммунная защита организма и специфическая.

К гуморальным неспецифическим факторам относятся лизоцим, трансферрин, С-реактивный белок, белки системы комплемента. Сюда также входят разнообразные клетки, способные к фагоцитозу и обладающие цитотоксической активностью. Это – циркулирующие в крови клетки крови (лейкоциты, моноциты), и клетки различных органов и тканей (гистиоциты, тканевые макрофаги, клетки эндотелия капилляров). Сюда же относятся и так называемые «киллеры» (естественные убийцы), чаще всего представленные гранулярными (большинство) и агранулярными лимфоцитами.

Длительная иммунная защита связана со значительной перестройкой организма, которая приобретается при накоплении в крови антигенспецифических лимфоцитов и антител. Так называемые B-лимфоциты образуются из предшествующих им плазматических клеток, в результате иммунного ответа образуют антитела в виде иммуноглобулинов. Тимусзависимые клетки (Т-клетки) – в основном являются малыми лимфоцитами, играют исключительно важную роль основных медиаторов клеточного иммунитета.

Последнее время появилось немало исследований, подтверждающих аутоиммунные реакции гуморального и клеточного типов против собственных антигенов при атеросклерозе. Сообщения о наличии антител к тканям аорты у больных с данным диагнозом, а также у животных при экспериментальном атеросклерозе дают повод предположить, что в развитии атеросклероза может играть роль аутоаллергический компонент.

А. Н. Климов в 1988 г. выделил из плазмы крови больных ишемической болезнью сердца иммунный комплекс липопротеид-антитело. В дальнейшем уточняется, что антигенном этого комплекса оказался липопротеид, подвергнувшийся модификации, что таким образом явилось причиной образования антител к нему (как к патогенному, чужеродному агенту) и привело к возникновению аутоимунной ситуации. Данный аутоимунный комплекс: модифицированный липопротеид – антитело – является атерогенной частицей, так как при столкновении с макрофагами в сосудистой стенке не происходит уничтожение или инактивация его, а наоборот, трансформация макрофагальной клетки в «пенистую» с отложением и накоплением в ней холестерина. В дальнейшем, как известно, пенистые клетки превращаются в атеросклеротические бляшки.

Ключевой системой иммунитета, ответственной за возникновение такой ситуации, как уже говорилось ранее, являются тимусзависимые лимфоциты, важной функцией которых является способность реагировать на клеточные аномалии в органах и тканях (в данном случае – в интиме сосудов). Исследования, однако, показали, что в этих ситуациях происходили значительные отклонения в системе вилочковой железы и Т-лимфоцитах как функционального, так и морфологического характера.

В-лимфоциты также участвуют в ответе на появление модифицированных липопротеидов. Были найдены антитела в виде некоторых иммуноглобулинов (IgA IgG, IgM), которые образовывались на комплекс модифицированный липопротеид-антитело, что, по-видимому, отражает реакцию со стороны иммунитета, т. е. попытку предотвратить или блокировать аутоимунный процесс.

Таким образом, участие макрофагов, Т и b-лимфоцитов (а также клеток-киллеров) в процессах, происходящих в интиме сосудов при появлении там модифицированных липопро– теидов, свидетельствует, что иммунная система задействовала все звенья иммунитета для предотвращения дальнейшего каскада патологических реакций, приводящих в конечном итоге к развитию атеросклероза. Почему же, несмотря на усилия организма в борьбе с нарушениями, происходящими в сосудистой стенке, часто они все же прогрессируют, приводя к финальной стадии – возникновению атеросклероза?

По-видимому, ряд дополнительных факторов (о которых уже говорилось частично в разделе этиологии атеросклероза): стрессы, сопутствующие заболевания, курение, авитаминоз, неправильный образ жизни, а также продолжающиеся нарушения питания – приводят к снижению иммунологической защиты организма в целом, что усиливает все патогенные звенья, приводящие к развитию атеросклероза.

Так, известно, что на иммунитет малые дозы триглицеридов (т. е. пищевых жиров) действуют раздражающе, а больших доз – угнетающе.

Итак, учитывая активность иммунной системы в процессе развития атеросклероза, можно сделать вывод, что при прекращении действия различных патогенных факторов (желательно, на как можно более ранних этапах его), а также при повышении иммунологической защиты различными средствами, можно добиться стабилизации или регресса начавшихся атеросклеротических изменений в сосудах.

Много уделялось внимания вопросу аллергической настроенности организма при атеросклерозе. И. М. Ганджа и Н. К. Фуркало отмечают, что несмотря на результаты экспериментальных исследований, свидетельствующих об участии аутоиммунных реакций в развитии атеросклероза и об усилении его при сочетании сенсибилизации с атерогенной диетой у животных, клинические наблюдения о взаимосвязи последнего с аллергическими заболеваниями не свидетельствуют в пользу синергизма указанных патологических механизмов. Так, при поражении коронарных сосудов у больных ревматизмом не возникают атеросклеротические поражения. Оказалось, что у больных, страдающих ревматоидным артритом и системной красной волчанкой, несмотря на имеющиеся признаки деструкции соединительной ткани и повышенную проницаемость сосудов, что казалось бы, должно предрасполагать к атеросклерозу, последний не установлен. Значительно меньшая степень развития атеросклероза обнаружена и у тех умерших от пневмосклероза, которые страдали бронхиальной астмой.

По-видимому, все эти факты подтверждают гипотезу, что аутоиммунные сдвиги, описанные ранее, отражают защитную реакцию иммунологической системы организма.