Эндокринные синдромы и болезни. Руководство для врачей

Концентрация гормонов в большинстве случаев составляет 10–10 моль/л. При этом связывание одной молекулы с мембранным рецептором приводит к образованию 10 000 молекул цАМФ в клетке, и в этом отношении цАМФ выступает в качестве молекулярного усилителя гормонального сигнала (в 10 000 раз!). Фосфодиэстераза разрушает цАМФ, поэтому её ингибиторы – теофиллин и кофеин – действуют синергично с гормонами, у которых цАМФ является вторым мессенджером. цАМФ стимулирует катаболические процессы – липолиз, гликогенолиз (глюкагон), глюконеогенез и кетогенез, секрецию инсулина ?-клетками поджелудочной железы.

Глава 4

Типы саморегуляции эндокринной системы

Эндокринная система, с одной стороны, осуществляет регулирующее влияние на различные органы и ткани, а с другой – это достаточно сложная структура, которая для нормального функционирования должна обладать механизмами саморегуляции. Выделяют аутокринное, паракринное и эндокринное саморегулирование. В эндокринной саморегуляции выделяют прямую и обратную связи, причём каждая из них может быть положительной или отрицательной.

Функция эндокринной системы тесно связана с биологическими часами, т. е. она обычно циклическая. При этом биоритмическая активность эндокринной железы может быть разной – от нескольких минут до сезонных колебаний.

4.1. Аутокринное, паракринное и эндокринное саморегулирование

Молекулы гормонов относятся к большому семейству сигнальных молекул.

Аутокринные и паракринные сигнальные молекулы, вырабатываемые клеткой, секретируются в окружающую интерстициальную жидкость. Регулирующее действие этих молекул ограничивается или клеткой, которая секретировала сигнальную молекулу (аутокринное влияние), или соседними клетками (паракринное влияние).

Если эндокринная железа состоит из групп клеток, синтезирующих различные гормоны, то обычно наблюдается паракринное регулирование и между ними.

Если одна эндокринная железа (например, гипофиз) регулирует функцию другой железы (например, надпочечника), то это называется эндокринным саморегулированием.

Таким образом, термины «аутокринное», «паракринное» и «эндокринное» отражают расстояние действия молекулы гормона – от самого короткого (аутокринное) до самого длинного (эндокринное).

Пример аутокринного регулирования – секреция инсулина в зависимости от концентрации инсулина в окружающей ?-клетку среде. Чем больше концентрация инсулина в окружающей среде, тем меньше секреция инсулина ?-клеткой. Это свойство используют в клинической эндокринологии для диагностики инсулиномы, когда большую дозу инсулина вводят внутривенно и отслеживают секрецию инсулина на это введение. В норме секреция инсулина падает, а при инсулиноме (автономно функционирующей опухоли) она не меняется.

Пример паракринного регулирования – взаимодействие ?- и ?-клеток островка Лангерганса: инсулин, поступающий в интерстициальную жидкость островка из ?-клетки, тормозит секрецию глюкагона ?-клетками. В этом примере инсулин – паракринный регулятор.

Примером эндокринной саморегуляции в системе «гипофиз-кора надпочечников» служит стимуляция секреции кортизола надпочечниками под действием АКТГ гипофиза.

Комбинированное ауто-, пара– и эндокринное регулирование типично для гормонов: часто гормон регулирующе действует по всей длине своей системы регуляции – от короткой (аутокринной) до длинной (эндокринной).

4.2. Биоритмы

Биоритмы секреции гормонов – характерная черта функционирования эндокринной системы, и нарушение биоритма сопровождает ряд эндокринопатий. Частота ритма может составлять несколько минут или часов (пульсирующая секреция ЛГ и тестостерона), день (циркадный ритм секреции кортизола), недели (менструальный цикл) и даже более длительные периоды (сезонные изменения синтеза Т

).

4.3. Принципы прямой и обратной связи

Влияние гормона регулирующей железы на секрецию гормона регулируемой железы называют прямой связью. Влияние гормона регулируемой железы на секрецию гормона регулирующей железы – обратная связь. Если это влияние стимулирующее – связь положительная, а если подавляющее – отрицательная (рис. 4.1).

Рис. 4.1. Регулирующая железа гипофиза синтезирует адренокортикотропный гормон (АКТГ), который стимулирует образование кортизола в регулируемой железе надпочечнике (прямая положительная связь), а кортизол надпочечников подавляет секрецию АКТГ гипофиза (обратная отрицательная связь)

Отрицательная обратная связь направлена на снижение уровня гормона регулирующей железы. Так, в ответ на стресс повышается уровень АКТГ, который стимулирует секрецию кортизола надпочечниками (прямая положительная связь). В свою очередь, повышение уровня кортизола в крови подавляет секрецию АКТГ гипофизом (обратная отрицательная связь), а это, в свою очередь, ведёт к снижению концентрации кортизола в крови до предстрессового уровня. В итоге уровень управляемого гормона (в нашем примере – кортизола) всегда возвращается после значительного отклонения в некоторый заданный диапазон (базальное состояние). Почти все системы гормональной регуляции поддерживают гомеостаз гормонов путём отрицательной обратной связи. С физиологической точки зрения это очень целесообразный механизм, исключающий, с одной стороны, беспредельную стимуляцию секреции гормона регулируемой железы, а с другой – атрофию регулируемой железы.

Положительная обратная связь усиливает любую первичную стимуляцию регулируемой железы – феномен самовозбуждения системы, который встречается редко. Важный пример такой связи – повышение в крови уровня эстрадиола в середине менструального цикла. Если высокое содержание эстрадиола поддерживается более 35 ч, то активируется положительная обратная связь между яичниками и гипофизом и в результате стимулируется секреция ЛГ и ФСГ гипофиза, что, в свою очередь, приводит к дополнительной стимуляции секреции эстрадиола яичниками и т. д. В противоположность этому, более низкий уровень эстрадиола, наблюдаемый в другие моменты менструального цикла, активирует отрицательную обратную связь между яичниками и гипофизом.

Обратную связь также подразделяют на длинную (например, между надпочечниками и гипофизом), короткую (например, между гипофизом и гипоталамусом), а также авторегулирующую (секретируемый гормон влияет на синтез гормона клеткой, которая его же и производит).

Глава 5

Патофизиология эндокринной системы: клинический аспект

5.1. Причины эндокринопатий

Причины эндокринопатий могут быть разделены на пять основных категорий:

• недостаточный или избыточный синтез гормона;

• синтез патологического гормона;

• резистентность к биологическому действию гормона;

• нарушение транспорта или обмена гормона;

• множественные гормональные нарушения.

Клинические проявления этих нарушений достаточно характерны и отражают усиление или снижение физиологического действия гормона. К примеру, изменение массы тела в ту или иную сторону связано с влиянием гормонов на метаболизм – анаболизм или катаболизм. АД также регулируется гормонами: кортизолом, альдостероном и катехоламинами. Повышенная секреция этих гормонов при синдроме Иценко – Кушинга, первичном альдостеронизме или феохромоцитоме проявляется артериальной гипертензией. С другой стороны, артериальная гипотензия наблюдается у больных с гипокортизолизмом, гипоальдостеронизмом или симпатической дисфункцией. Гормоны влияют на энергетический потенциал и функцию мышц, поэтому их недостаток сопровождается такими симптомами, как быстрая утомляемость и мышечная слабость. Поскольку менструальный цикл регулируется гонадотропинами и другими гормонами, то при ряде эндокринопатий развивается менструальная дисфункция.

Указанные в предыдущем разделе физиологические модели саморегуляции эндокринной системы трансформируются в определённые патофизиологические модели, которые и служат основой для интерпретации отклонений содержания гормонов в крови от нормы. Разберем их в этом разделе.

5.2. Одноуровневая (автономная) регуляция

Если функция эндокринной железы не регулируется другой железой, т. е. она работает автономно, тогда для интерпретации результатов исследования её гормонов не используют модели саморегуляции эндокринной системы. В частности:

• пониженная концентрация гормона в крови свидетельствует о поражении эндокринной железы со сниженной секрецией гормона (например, железа удалена);

• повышенное содержание гормона в крови свидетельствует о заболевании железы с повышенной секрецией гормона (например, опухоль, секретирующая большое количество гормона).

Регуляция такого типа – одноуровневая, или автономная, поскольку она не управляется другой железой.

Если секреция гормона какой-то железы не управляется какой-либо другой железой, то это не значит, что её секреция не регулируется вовсе. К примеру, секреция инсулина поджелудочной железой не управляется другой железой, однако она зависит от концентрации глюкозы в крови, т. е. регуляция всё равно существует.

5.3. Двухуровневая регуляция

Для интерпретации результатов исследования гормонов крови двух эндокринных желёз – регулирующей и регулируемой – используют модель двухуровневой регуляции, где первый уровень – регулируемая железа, второй – регулирующая железа (рис. 5.1). Такую регуляцию осуществляет исключительно гипофиз, поэтому регулирующую железу называют центральной, а регулируемую – периферической.

Рис. 5.1. Патофизиологическая двухуровневая модель развития гипокортицизма вследствие поражения надпочечника (периферической железы), вызвавшего гипосекрецию кортизола и повышенную секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ, первичное поражение периферической железы, первичная надпочечниковая недостаточность)

В этой системе регуляции главный объект исследования – функция периферической железы, так как клинические проявления эндокринной болезни являются результатом нарушения секреции её гормона, а не гормона управляющей железы. Его используют для полноценной интерпретации результата исследования гормона периферической железы, в частности топической диагностики болезни – на первом (периферическом) или втором (центральном) уровне.

Итак, исследование гормона периферической железы может дать один из двух результатов: пониженное (гипосекреция) или повышенное (гиперсекреция) его содержание в крови/моче. Рассмотрим интерпретацию этих данных с учётом двухуровневой модели регуляции.

5.3.1. Гипосекреция

В качестве примера патофизиологической двухуровневой модели рассмотрим регуляцию гипофизом функции надпочечников, которую используют для интерпретации сниженного уровня кортизола крови (см. рис. 5.1). В норме АКТГ гипофиза стимулирует секрецию кортизола надпочечниками, а повышение уровня кортизола в крови, в свою очередь, подавляет секрецию АКТГ гипофизом, т. е. прямая связь между гипофизом и надпочечниками положительная, а обратная (надпочечники гипофиз) – отрицательная.

Пример 1. У больного снижение секреции кортизола надпочечниками связано с их полным разрушением (например, при аутоиммунном процессе). Вследствие этого уровень кортизола в крови снижен. Низкое содержание кортизола в крови снимает его тормозящее влияние на секрецию АКТГ гипофизом, и концентрация АКТГ в крови значительно повышается. Эта реакция гипофиза на низкий уровень кортизола не патологическая: при временном снижении содержания кортизола высокий уровень АКТГ стимулирует надпочечники, способствуя быстрой нормализации концентрации кортизола крови. Однако в примере поражение надпочечников необратимо, потому высокий уровень АКТГ не может восстановить секрецию кортизола. Так как содержание кортизола в крови постоянно снижено, то, в соответствии с двухуровневой моделью регуляции, концентрация АКТГ будет постоянно высокой (см. рис. 5.1).

В примере поражённая периферическая (регулируемая) железа – надпочечники – не секретирует кортизол, потому его содержание в крови снижено. В ответ на сниженную концентрацию кортизола в крови секреция АКТГ гипофизом значительно повышается вследствие отрицательной обратной связи между надпочечниками и гипофизом.