Реабилитация при болезни Паркинсона

Важным фактором, влияющим на вероятность развития флуктуаций, является возраст начала заболевания. У молодых больных (при начале заболевания до 50 лет) флуктуации развиваются быстрее и чаще. Через 6 лет от начала заболевания они отмечаются практически у всех больных, принадлежащих к этой возрастной категории. Поэтому именно у этой категории больных назначение препаратов леводопы целесообразно отложить на более длительный срок, а при необходимости их назначения ограничиться минимальной эффективной дозой.

Помимо центральных фармакодинамических факторов на развитие флуктуаций могут оказывать влияние и периферические фармакокинетические факторы, которые играют решающую роль в замедленном наступлении эффекта (45—90 мин) или эпизодическом отсутствии эффекта принятой дозы леводопы. Их причиной может быть замедление опорожнение желудка вследствие нарушения вегетативной регуляции или стимуляции дофаминовых рецепторов в желудке, приводящей к ослаблению его моторики. В результате уровень леводопы не достигает критического порога. Этому способствует и прием леводопы вместе с пищей, содержащей аминокислоты, конкурирующие с ней за переносчики.

Развитие флуктуаций связывают и со способностью леводопы оказывать токсическое воздействие на культуру дофаминергических нейронов, выявленное в эксперименте. При окислении леводопы или образовавшегося из нее дофамина продуцируются свободные радикалы, которые могут спровоцировать перекисное окисление липидов и нарушить функционирование дыхательной цепи митохондрий и тем самым ускорять дегенеративный процесс. Однако доказательств, что этот эффект имеет место in vivo, получить не удалось. Более того, в эксперименте показано, что длительное назначение препаратов леводопы может оказывать и трофическое действие.

Своеобразным вариантом флуктуаций являются застывания – внезапная кратковременная блокада осуществляемого движения, чаще всего локомоторного, которая бывает спровоцирована началом ходьбы, поворотом, проходом через узкое пространство, столкновением и может быть преодолена с помощью различных внутренних или внешних стимулов (например, внутренними командами, напеванием мелодии и т.д.). Застывания могут возникать как в периоде «выключения», но и независимо от фазы действия леводопы. Застывания при БП чаще возникают на поздней стадии, их раннее развитие обычно указывает на иной диагноз (например, прогрессирующий надъядерный паралич).

Изменение реакции на леводопу проявляется и в снижении порога развития дискинезий. Через 5—7 лет лечения леводопой дискинезии выявляются у 50—80% больных, хотя тяжелые инвалидизирующие дискинезии встречаются реже. Дискинезии могут возникать в различные фазы действия леводопы: в период «выключения» (чаще в виде болезненной дистонии), на пике дозы (чаще в виде хореиформного гиперкинеза) или в начале и конце действия разовой дозы (двухфазные дискинезии – в виде баллистических или стереотипных движений ногами).

Гипотеза, связывающая развитие флуктуаций с пульсовой стимуляцией дофаминовых рецепторов, обусловленной коротким периодом полужизни препаратов леводопы, послужила основой для разработки препаратов леводопы с медленным (контролируемым) высвобождением, при применении которых колебания леводопы в плазме уменьшаются. Если обычные (стандартные) препараты леводопы растворяются в желудочно-кишечном тракте в течение 30 мин, то препарат с замедленным высвобождением – в течение 3 ч. В результате удлиняется период, течение которого в крови поддерживается терапевтическая концентрация леводопы, а в мозге – эффективная концентрация дофамина, что позволяет уменьшить выраженность феномена «истощения» действия конца дозы. Однако для препаратов с замедленным высвобождением характерна более низкая биодоступность леводопы, поэтому при переходе со стандартного препарата на препарат с замедленным высвобождением суточную дозу леводопы иногда приходится увеличивать на 20—30%, особенно на поздней стадии заболевания. Из-за замедленного наступления или отсутствия эффекта утренней дозы препарата с замедленным высвобождением у больных с поздней стадией заболевания может потребоваться дополнительный утренний прием стандартного препарата, содержащего леводопу. Предполагают, что раннее назначение препаратов с замедленным высвобождением леводопы может замедлять развитие флуктуаций за счет более длительной стимуляции дофаминовых рецепторов, однако это мнение не удалось пока подтвердить в контролируемых испытаниях. Тем не менее, препараты с замедленным высвобождением можно применять как на ранней, так и на поздней стадии заболевания.

При замедленном наступлении эффекта леводопы применяют также быстродействующую лекарственную форму леводопы, предполагающую растворение в жидкости непосредственно перед употреблением внутрь. Подобная форма позволяет быстро корригировать усиление симптомов паркинсонизма в ночные и ранние утренние часы (ночная акинезия, ранняя утренняя акинезия), связанное с истощением эффекта принятой накануне вечером дозы леводопы и нередко сопровождающееся затруднением глотания.

Агонисты дофаминергических рецепторов.

Агонисты дофаминергических рецепторов (АДР) способны непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы на стриарных нейронах в обход дегенерирующих нигростриарных клеток, имитируя действие эндогенного медиатора.

Первоначально АДР использовались как дополнение к леводопе на поздней стадии заболевания. Но в настоящее время АДР чаще используют в качестве монотерапии на ранней стадии БП, чтобы отсрочить назначение леводопы. Современные препараты АДР, назначаемые на ранней стадии БП, способны оказывать терапевтический эффект, сопоставимый с действием леводопы и тем самым позволяют отсрочить ее назначение на несколько лет. Исследования показывают, что монотерапия АДР практически не вызывает дискинезий и позволяет отсрочить развитие флуктуаций, но обычно ценой более низкой эффективности и более частых побочных эффектов (тошноты, отека голеней, повышенной сонливости, зрительных галлюцинаций).

Способность отодвигать момент развития флуктуаций может быть связана с тем, что, обладая длительным действием, агонисты дофаминергических рецепторов обеспечивают длительную квазифизиологическую стимуляцию дофаминовых рецепторов в полосатом теле.

С увеличением длительности лечения эффективность агонистов дофаминергических рецепторов снижается, что требует дополнительного назначения препараты леводопы. Через 2 года от момента начала лечения не менее чем двум третям больным приходится дополнительно назначать препараты леводопы, через 5 лет на монотерапии агонистов дофаминергических рецепторов обычно остаются не более 10—15% больных. При добавлении леводопы к агонистам дофаминергических рецепторов риск осложнений (таких, как дискинезии и флуктуации) повышается.

У больных с поздней стадией БП назначение агонистов дофаминергических рецепторов позволяет ослабить феномен «истощения» конца действия дозы, уменьшить длительность периода «выключения» и выраженность связанных с ним дискинезий, снизить дозу препарата леводопы. В тех случаях, когда добавление агонистов дофаминергических рецепторов позволяет снизить дозу препарата леводопы, это приводит и к ослаблению дискинезий «пика дозы», но этот эффект менее стойкий и не подтвержден в контролируемых исследованиях.

Агонисты дофаминергических рецепторов подразделяют на два класса – эрголиновые (бромокриптин, перголида мезилат, каберголин) и неэрголиновые (апоморфин, прамипексол, пирибедил). Достоинством неэрголиновых агонистов дофаминергических рецепторов является узкий спектр побочных эффектов, не включающий вазоспазм, эритромелалгию, плевропульмональный и забрюшинный фиброз.

Сравнительных исследований различных агонистов дофаминергических рецепторов проведено недостаточно, что затрудняет выбор препаратов. В целом, можно сделать вывод, что в эквивалентных дозах различные агонисты дофаминергических рецепторов оказывают сопоставимый эффект, но отличаются различной переносимостью. Например, из-за побочных эффектов дозу бромокриптина часто не удается повысить до эффективной. Поэтому в большинстве проведенных сравнительных исследований бромокриптин оказывается менее эффективен, чем другие агонисты дофаминергических рецепторов, особенно нового поколения (такие, как прамипексол).

Экспериментальные данные показывают, что агонисты дофаминергических рецепторов могут оказывать нейропротекторный эффект. О наличии этого эффекта косвенно свидетельствуют данные функциональной нейровизуализации, выявляющей более низкую скорость утраты маркеров дофаминергических окончаний в стриатуме на фоне приема агонистов дофаминергических рецепторов, чем на фоне приема леводопы, что, возможно, отражает замедление дегенеративного процесса. Тем не менее, на данный момент нейропротекторный эффект агонистов дофаминергических рецепторов не может считаться доказанным – до тех пор, пока он не будет подтвержден в контролируемых клинических испытаниях.

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы.

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (энтакапон, толкапон) блокируют периферический метаболизм леводопы, удлиняют период ее полужизни в крови на 30—50% и тем самым увеличивают количество леводопы, поступающей в мозг. Соответственно удлиняется время, в течение которого уровень леводопы остается в терапевтическом диапазоне, и продолжительность эффекта каждой принятой дозы леводопы.

Основное показание к назначению ингибитора катехол-О-метилтрансферазы – наличие феномена «истощения» действия конца дозы. Наиболее частый побочный эффект – усиление дискинезий, при этом ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы не столько увеличивают их интенсивность, сколько удлиняют их. Возможно также появление тошноты, ортостатической гипотензии, зрительных галлюцинаций, нарушения сна, изменение окраски мочи, диареи. При приеме толкапона отмечены случаи тяжелого лекарственного гепатита с летальным исходом, поэтому при его назначении необходим регулярный контроль уровня печеночных ферментов. При приеме энтакапона повышения активности ферментов печени не отмечено, однако его доза должна быть уменьшена при печеночной недостаточности, при которой биодоступность препарата повышается.

В последние годы предпринимаются попытки раннего назначения ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы в комбинации с препаратами леводопы – с тем, чтобы в максимальной степени сгладить колебания уровня леводопы в крови и отсрочить развитие флуктуаций. Хотя получены экспериментальные данные, свидетельствующие о возможной эффективности такого подхода, в контролируемых клинических испытаниях этот эффект не доказан.

Ингибиторы моноаминоксидазы В.

Моноаминооксидаза типа В способствует распаду дофамина на дегидроксифенилацетат и перекись водорода. Последняя может участвовать в окислительном повреждении дофаминергических нейронов. Блокада моноаминооксидаза типа В увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели и за счет торможения окислительного стресса может оказывать нейропротекторное действие, которое в клинических испытаниях доказать не удалось. В настоящее время в клинической практике применяется лишь один препарат, избирательно ингибирующий моноаминооксидаза типа В – селегилин. Помимо торможения моноаминооксидаза В, селегилин тормозит обратный захват дофамина из синаптической щели. В целом противопаркинсонический эффект селегилина невелик, хотя и способен отсрочить назначение леводопы на 8—10 месяцев. При монотерапии селегилин почти не оказывает побочного действия, хотя его метаболит метамфетамин иногда вызывает инсомнию (если препарат принимают позже 13 ч). Добавление селегилина к леводопе позволяет снизить ее дозу на 10—15%. При этом возможно ослабление феномена «истощения» действия конца дозы. В то же время селигилин способен провоцировать или усиливать, как периферические, так и центральные побочные эффекты леводопы (ортостатическую гипотензию, нарушение сердечного ритма, дискинезии, галлюцинации).

Препараты амантадина.

Препараты амантадина (амантадина хлорид, амантадина сульфат) казывают умеренное положительное действие на все проявления болезни и хорошо переносятся. Однако улушение при приеме амантадина нередко бывает кратковременным из-за развития толерантности. Механизм действия амантадина преимущественно связан с блокадой глутаматных NMDA-рецепторов, блокадой обратного захвата дофамина и норадреналина (амфетаминоподобным действием), мягким холинолитическим действием. В связи с малой эффективностью и недоказанностью нейропротекторного эффекта на ранней стадии амантадин в последние годы используют реже. Однако сравнительно недавно оказалось, что препарат эффективно подавляет дискинезии, вызванные леводопой, на поздней стадии БП, хотя и этот эффект в среднем сохраняется около 6 месяцев. Как и приеме холинолитиков, при применении амантадина возможны существенные центральные побочные эффекты в виде спутанности сознания, беспокойства, галлюцинаций, сухости во рту. У части больных развиваются отеки лодыжек и livedo reticularis (ретикулярная асфиксия – пурпурный сетчатый сосудистый рисунок на поверхности кожи).

Установлено, что улучшение при приеме амантадина имеет место у двух третей больных с ранней стадией. На поздней стадии добавление амантадина к леводопе оказывает дополнительное положительное действие.

Холинолитические препараты.

Холинолитики существенно менее эффективны, чем леводопа, и их применение оправдано главным образом при наличии тремора покоя. Применение холинолитиков ограничивают их побочные эффекта. Они вызывают мидриаз (и поэтому противопоказаны при закрытоугольной глаукоме), сухость во рту, провоцируют задержку мочи (особенно у мужчин с гиперплазией предстательной железы). Но наиболее серьезные побочные действия – усиление когнитивных нарушений и способность вызывать состояние спутанности и зрительные галлюцинации. Эти осложнения чаще возникают у лиц пожилого возраста.

Лечение вегетативных нарушений.

При клинически значимой ортостатической гипотензии лечение включает оптимизацию противопаркинсонической терапии со снижением избыточной дозы дофаминергических средств, ношение эластичных чулок, увеличение потребления поваренной соли (до 2 г в день) и жидкости (до 2 л в день) в отсутствие сердечной недостаточности; больным рекомендуют избегать резких изменений позы, спать на кровати с изголовьем, приподнятым на 15—20 см. При неэффективности этих мер назначают флудрокортизон (0,1—0,4 мг/сут) (противопоказан при сердечной, почечной и печеночной недостаточности) и (или) агонист альфа1-адренорецепторов мидодрин (15—30 мг/сут в 3—4 приема). При неэффективности этих средств возможно применение индометацина, кофеина, дигироэрготамина, десмопрессина (на ночь).

При клинически значимом нейрогенном нарушении мочеиспускания по типу гиперрефлексии детрузора по согласованию с урологом применяют трициклические антидепрессанты (мелипрамин, 10—50 мг/сут) или антихолинергические средства (оксибутинин, 5—30 мг/сут, или толтеродин, 2—4 мг/сут) в виде стандартных препаратов или препаратов длительного действия. Лечение проводится под контролем объема остаточной мочи, который не должен превышать 100 мл. При диссинергии детрузора и сфинктера или при наличии сопутствующей гиперплазии предстательной железы после урологического обследования у мужчин назначают антагонисты альфа-адренорецепторов (альфузозин, 5—7,5 мг/сут, доксазозин, 1—16 мг/сут, празозин, 1—10 мг/сут, тамсулозин, 0,4—0,8 мг/сут, или теразозин, 1—10 мг/сут). При выраженной никтурии возможно применение десмопрессина (под контролем уровня натрия в крови).

При ослаблении моторики желудочно-кишечного тракта рекомендуются модификация диеты с увеличением потребления пищевых волокон, отмена антихолинергических средств, назначение домперидона или цизаприда, эпизодическое применение слабительных.

Лечение когнитивных нарушений.

При прогрессировании когнитивного дефекта необходима оптимизация противопаркинсонической терапии, снижение дозы или постепенная отмена препаратов, способных оказывать отрицательное действие на познавательные функции. Эффективность ни одного из препаратов, усиливающих когнитивные функции, у больных болезнью Паркинсона не доказана в контролируемых клинических испытаниях. Тем не менее, в некоторых открытых исследованиях показан благоприятный эффект ингибиторов холинэстеразы (ривастигмина, донепезила, галантамина). На практике для лечения когнитивных нарушений применяют также мемантин, ипидакрин, холина альфосцерат, пирацетам, однако доказательств их эффективности при БП нет.

Лечение аффективных нарушений.

При наличии депрессии оптимизация противопаркинсонической терапии с назначением противопаркинсонических препаратов, обладающих антидепрессивным действием, прежде всего агонистов дофаминовых рецепторов (таких, как пирибедил или прамипексол) наряду с психотерапевтическим воздействием позволяет иногда добиться необходимого эффекта. Однако при выраженной депрессии становится необходимым назначение антидепрессантов. При БП эффективность ни одного антидепрессанта к настоящему времени не доказана, что позволяет использовать широкий спектр антидепрессантов, в том числе трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы норадреналина, моноаминооксидаза типа А.

Лечение психотических нарушений.

Зрительные галлюцинации в большинстве случаев возникают на фоне сохранной ориентации и критики (так называемый «доброкачественный галлюциноз») и требуют планомерной коррекции схемы лечения. В первую очередь снижают дозу или отменяют недавно назначенное или наименее полезное средство, часто в следующем порядке – холинолитик – селегилин – амантадин – агонист дофаминовых рецепторов. Даже если возникновение психотического расстройства связано с добавлением нового препарата, для устранения этого осложнения может потребоваться отмена другого средства. Например, если психотическое расстройство возникло при присоединении к комбинации леводопы и холинолитика агониста дофаминовых рецепторов, то постепенная отмена холинолитика может привести к нормализации психического статуса больного. Важно лишь своевременно выявлять «доброкачественный галлюциноз», поскольку многие больные в силу ряда причин не склонны сразу сообщать врачам о возникших у них необычных симптомах. В подобных случаях важно обращать внимание на предвестники психотических нарушений, в роли которых могут выступать: ночные кошмары, акатизия, психомоторное возбуждение, расторможенность, эпизоды пространственно-временной дезориентации, «пандинг» (бессмысленное перебирание предметов), миоклония, эйфория. Если коррекция противопаркинсонической терапии не будет своевременно произведена, то может галлюцинации могут приобрести угрожающий характер, критика снижается, присоединяются бредовые нарушения. В конечном итоге может развиться делирий, требующий госпитализации больного и тщательного поиска иных (помимо лекарственных) причин развития психотического эпизода.

Лечение нарушений сна и бодрствования.

У значительного числа больных с БП нарушается сон, что часто требует коррекции схемы противопаркинсонической терапии. Иногда затруднение засыпания вызвано препаратами леводопы, агониста дофаминовых рецепторов или амантадина (обычно это наблюдается лишь в начале лечения) – в этом случает временно снизить или отменить вечернюю дозу препарата, оставив суточную дозу неизменной. Но значительно чаще нарушения сна и, прежде всего ночные пробуждения вызваны усилением симптомов паркинсонизма в ночное время (ночной акинезией), из-за чего, например, больным трудно повернуться в постели. В этом случае, наоборот, следует увеличить вечернюю дозу леводопы, или, лучше, заменить стандартный препарат леводопы средством пролонгированного действия либо назначить агонист дофаминовых рецепторов непосредственно перед сном. Удлинить действие леводопы можно также с помощью антагониста катехол-О-метилтрансферазы или селегилина. Если действие дофаминергических средств не удается «растянуть» на всю ночь, то больному рекомендуется дополнительно принять при пробуждении стандартный или быстродействующий препарат леводопы. В то же время, если расстройство сна обусловлено ночной акатизией, которая обычно провоцируется избыточным приемом леводопы, то необходимо уменьшить вечернюю дозу леводопы, а если эта мера оказывается недостаточной, то назначить на ночь клоназепам или небольшую дозу клозапина (6,25—12,5 мг), который может к тому же уменьшить ночной тремор, иногда являющийся причиной ночных пробуждений.

Если коррекция противопаркинсонической терапии не устранило инсомнию, то показано дополнительное назначение антидепрессантов с седативным действием (например, тразодона, амитриптилина, доксепина и др.). Снотворные бензодиазепинового ряда можно назначать лишь на очень короткий срок или эпизодически – не только из-за угрозы лекарственной зависимости или привыкания, но и из-за опасности усиления двигательных нарушений и возникновения спутанности сознания (особенно у больных с деменцией). При возникновении спутанности сознания в ночное время следует отменить назначенные ранее седативные препараты, бензодиазепины, особенно длительного действия (например, диазепам, феназепам и др.) и перераспределить суточную дозу дофаминергических средств, уменьшив дозу, назначаемую на ночь. При недостаточной эффективности этой меры на ночь можно назначить хлорметиазол, 300—600 мг на ночь. Ночные кошмары, вызываемые дофаминергическими средствами, могут быть предвестниками психотических нарушений при БП и требуют снижения дозы леводопы, назначаемой в вечернее время и на ночь. Если сон нарушается из-за необходимости часто вставать в туалет, то могут помочь умеренные дозы оксибутинина, 2,5—5 мг на ночь, толтеродина, 2 мг на ночь или трициклических антидепрессантов (амитриптилина, мелипрамина, 12,5—25 мг на ночь).

При повышенной дневной сонливости следует попытаться нормализовать ночной сон, выявить и провести коррекцию синдрома апноэ во сне, установить оптимальный для больного режим дневной активности, скорректировать ортостатическую гипотензию и гипотензию после приема пищи. Если гиперсомния связана с приемом избыточной дозы леводопы или АДР, следует рассмотреть возможность ее снижения. По возможности следует отменить другие препараты с седативным действием. Если указанные выше меры неэффективны или невозможны из-за угрозы усиления двигательных нарушений, то могут быть назначены селегилин или антидепрессанты со стимулирующим действием.

Ранняя стадия

Начало лечения.

Поскольку в настоящее время отсутствуют средства с доказанным нейропротекторным эффектом, лечение преимущественно имеет симптоматический характер, однако поскольку оно влияет на некоторые звенья патогенеза БП (например, дефицит дофамина в стриатуме), некоторые специалисты рассматривают его и как патогенетическое. Стратегическая цель лечения, которая во многом диктует его тактику, заключается в обеспечении оптимального уровня повседневной активности больного в течение максимально длительного периода. Врач, диагностировавший у своего пациента БП, должен решить, следует ли ему немедленно начинать терапию или отложить ее до развития более существенного двигательного дефекта; если начинать лечение, то каким препаратом.

Решение принимается с учетом не только чисто медицинских факторов (тяжесть заболевания и степени инвалидизации, психические статус, сопутствующие заболевания), но и социально-психологических факторов – социального статуса больного, особенностей его работы, его ожиданий.

Лечение принято начинать тогда, когда двигательный дефект существенно ограничит функциональные возможности больного: затруднит продолжение работы или ограничит бытовую независимость больного (рис. 21).

Леводопа – самое эффективное средство, дающее наиболее гарантированный эффект, однако ее терапевтический ресурс ограничен, прежде всего, в связи с почти неизбежным развитием моторных флуктуаций и дискинезий. Отсюда стремление по возможности отсрочить момент назначения леводопы, заменив ее другими средствами. В любом случае следует выбрать – что важнее для данного конкретного больного: более высокая двигательная активность в ближайшей перспективе или снижение риска развития флуктуаций в долгосрочной перспективе. В идеале это решение следует принять вместе с больным. Отсюда важность разъяснения больному цели лечения и формирования у него адекватных ожиданий и рационального отношения к болезни.

Исключительно важное значение при определении начальной терапии имеют возраст больного и состояние психических функций. У молодых больных (до 50 лет) в силу особенностей течения заболевания и большей длительности предстоящей жизни вероятность развития флуктуации и дискинезии существенно выше, поэтому лечение леводопой надо максимально отсрочить. Лечение в этой возрастной группе может быть начато с агонистов дофаминергических рецепторов, селегилина, амантадина или холлинолитика. Если максимальная терапевтическая доза агонистов дофаминергических рецепторов не обеспечивает достаточного эффекта, то к нему последовательно добавляют другие препараты, переходя на комбинированную терапию. И только если агонисты дофаминергических рецепторов и их комбинация с другими средствами не обеспечивает оптимальный уровень функционирования больного, к лечению добавляют малые дозы леводопы (в виде стандартного препарата или препарата с замедленным высвобождением).

При начале заболевания после 70 лет проблема флуктуаций и дискинезий стоит не столь остро – у пожилых флуктуации развиваются позднее и бывают слабее, к тому же у них короче период предстоящей жизни. Следует также учитывать, что пожилые хуже переносят комбинацию препаратов, а из-за когнитивных нарушений предрасположены к психическим осложнениям. Иногда выбор препарата ограничивают и сопутствующие заболевания. В этой возрастной категории лечение целесообразно начинать с леводопы (в виде стандартного препарата или препарата с замедленным высвобождением). Холинолитики, ухудшающие когнитивные функции и способные вызвать спутанность сознания, обычно не назначают, а агонисты дофаминергических рецепторов, амантадин или селегилин с осторожностью присоединяют в последующем (обычно лишь при развитии флуктуаций и дискинезий).

В возрасте 50—70 лет лечение начинают с агонистов дофаминергических рецепторов при малой или умеренной выраженности двигательного дефекта и в отсутствие выраженных когнитивных нарушений, предрасполагающих к развитию побочных эффектов. В остальных случаях лечение начинают с препаратов леводопы (стандартных или с замедленным высвобождением) либо с комбинации агонистов дофаминовых рецепторов и леводопы. Если лечение начато с монотерапии препаратом леводопы, то в том случае, когда сравнительно небольшие ее дозы (300—400 мг/сут) не приносят достаточного эффекта, во избежание дальнейшего повышения ее дозы к ней добавляют агонисты дофаминергических рецепторов.