Остеопороз

Наиболее важной клинико-практической стороной приведенных сведений является КРАЙНЕ НЕ ДОСТАТОЧНАЯ РУТИННАЯ ДИАГНОСТИКА ОСТЕОПОРОЗА.

Это свидетельствует об отсутствии «нацеленности» у практикующих врачей на скрининг и профилактику этого социального заболевания. Вероятно, именно в этом и кроется сложность проблемы остеопороза в практической медицине.

Столь высокий рейтинг остеопороза по медико-социальной значимости обусловлен, в первую очередь, его высокой распространенностью и тяжестью исходов. Эти два обстоятельства сопряжены с увеличением продолжительности жизни и, соответственно, нарастанием инволюционных изменений в организме.

Сегодня мы являемся свидетелями существенного разрыва между теоретическими знаниями о проблеме остеопороза и его последствий и практической реализации этих знаний.

В самом деле, в 2006 г. опубликованы первые, а в 2009-м пересмотренные и дополненные клинические рекомендации Российской ассоциации остеопороза по ведению больных с данным заболеванием, этому предшествовали материалы других Европейских и международных обществ, изучающих вопросы диагностики, профилактики и лечения ОП.

Однако в реальной практике диагноз остеопороза в 98 % случаев появляется у пациента после случившегося атравматического перелома, и более чем в 75 % случаев – после повторных (Беневоленская Л.И., 1998), т. е. уже тогда, когда риск повторных переломов в течение ближайшего года увеличивается в 5 раз.

По мнению экспертов Международного фонда остеопороза, главной причиной столь неутешительной ситуации является отсутствие своевременной диагностики (2005).

Сходная проблема существует и в Российской системе здравоохранения, современный тренд в первичном звене которого направлен лишь на кардиоваскулярную патологию.

Остеопороз в последнее время приобретает не только характер эпидемии, но и входит в число наиболее частых заболеваний, приводящих к смерти пациентов. Это противоречит известному положению, что данная патология является приоритетом узких специалистов – ревматологов и эндокринологов.

Сегодня ОП рассматривается в фокусе интересов врачей первичного звена, где сконцентрирован основной поток потенциальных больных. Однако за рутинной работой с пациентами с кардиоваскулярной патологией, хроническими заболеваниями легких и желудочно-кишечного тракта проблема ОП зачастую отступает на второй и нередко сводится только назначением обезболивающих лекарственных средств.

Данных официальной статистики по распространенности остеопороза в России нет. Однако, учитывая повсеместное отсутствие методов диагностики, более низкий социальный уровень федеральных мероприятий профилактики и лечения, можно полагать, что в стране распространенность остеопороза значительно выше, чем в Европе и Америке. Известны лишь выборочные эпидемиологические исследования в Москве, Ярославле, Тюмени, которые показывают, что показатели распространенности остеопороза в России соответствуют таковым в ряде европейских стран: Англии, Чехии, Словакии, Германии, Италии.

Остеопороз выявлен у 75 миллионов лиц в Европе, США и Японии. По прогнозам экспертов ВОЗ, к 2050 году увеличение переломов проксимального отдела бедренной кости составит у мужчин 310 %, а у женщин 240 %.

Общепринятой глобальной стратегией профилактики и снижения смертности при остеопорозе считаются профилактика и раннее выявление заболевания. Это положение сформулировано экспертами ВОЗ, IOF (2001–2007) на основании клинического факта – отсутствия симптомов заболевания до возникновения первых переломов.

В парадигме российской системы здравоохранения проблема скрининга остеопороза должна быть приоритетной задачей врачей первичного звена (Л.И. Беневоленская, 2007), в первую очередь в связи c большим количеством пациентов у врачей терапевтических специальностей.

N.B!

Следует акцентировать внимание, что термины «ОСТЕОПЕНИЯ» и «ОСТЕОПОРОЗ» – это инструментально подтвержденные термины (т. е. чтобы использовать их, необходимо наличие денситометрии или сведения о наличии патологических переломов), которые разделяют лишь мнение экспертов, условно разделивших эти понятия значениями Т-критерия, определяемого на костной денситометрии, и статистическими показателями распространенности переломов при том или ином значении показателя.

Вследствие этого ошибочно думать, что остеопения – это еще не болезнь, и поэтому не требует внимания и коррекции!

Рисунок 8. Дефиниции и современные представления о патогенезе остеопороза

В соответствии с МКБ-10 остеопороз относится к классу XIII – болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (М00-М99), блоку «Остеопатии и хондропатии» и подразделу «Нарушения плотности и структуры кости» (М80-М85).

Таким образом, выделяют:

M80 Остеопороз с патологическим переломом

M81 Остеопороз без патологического перелома

M82* Остеопороз при болезнях, классифицированных в других рубриках

M83 Остеомаляция у взрослых

M84 Нарушения целостности кости

M85 Другие нарушения плотности и структуры кости

Ключевые звенья патогенеза остеопороза

Кость – сложная динамическая система, в которой постоянно и одновременно протекают процессы резорбции и формирования костной ткани. Состояние скелета в целом, определяющееся его начальным морфогенезом, а также ремоделированием костной ткани на протяжении жизни, зависит от скоординированной регуляции и активности формирующих кость клеток – остеобластов (ОБ) и резорбирующих клеток – остеокластов (ОК).

Остеобластогенез

Остеобласты представляют собой мононуклеарные клетки, которые вырабатывают костный матрикс (остеоид), состоящий преимущественно из коллагена I типа, и обеспечивают его минерализацию. Остеобласты образуются из незрелых остеопрогениторных клеток в надкостнице и костном мозге, которые вырабатывают основной регуляторный фактор транскрипции RUNX2 (фактор транскрипции 2, содержащий домен Runt, также известен как CBF-a1). Дифференцировка остеопрогениторных клеток происходит под влиянием множества факторов роста, включая костные морфогенетические белки (BMP), факторы роста фибробластов (FGF; преимущественно FGF18), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста ? (TGF-?).

После дифференцировки остеобласты вырабатывают остеогенные маркеры, включая фактор транскрипции Sp7 (ранее известный как остерикс), Col1A1, костный сиалопротеин 2 (BSPII), макрофагальный колониестимулирующий фактор 1 (M-CSF), костную щелочную фосфатазу (ALP), остеокальцин (также известный как костный протеин Gla), остеопонтин (OPN), RUNX2, медиаторы сигнального пути Wnt/?-катенин, N-терминальный пропептид коллагена I типа и SPARC (также известный как остеонектин).

Образование зрелыми остеобластами костной ткани стимулируется инсулиноподобным фактором роста II (IGF-II) и TGF-?.

Остеобласты, окруженные костным матриксом, превращаются в остеоциты, после чего они прекращают синтез остеоида и минерализацию костного матрикса; вместо этого такие клетки обеспечивают паракринную регуляцию активных остеобластов, а также, по всей видимости, угнетают образование остеокластов и резорбцию костной ткани.

Остеокластогенез

Остеокласты, которые образуются из клеток моноцитарно-макрофагального ряда, интенсивно вырабатывают тартрат-резистентную кислую фосфатазу типа 5 (TRAP) и катепсин K.

Окончательно дифференцированные зрелые остеокласты фенотипически характеризуются экспрессией специфических маркеров, таких как TRAP, и рецепторов к кальцитонину. В участках резорбции костной ткани клеточная мембрана остеокластов образует складки («гофрированная мембрана»), которые увеличивают площадь резорбции. Фермент TRAP, который секретируется гофрированной мембраной, вызывает дефосфорилирование остеопонтина (OPN), а также стимулирует миграцию остеокластов и резорбцию костной ткани. Ионы кальция и фосфата, которые высвобождаются при разрушении гидроксиапатита (основного компонента минерализованного матрикса), собираются в небольшие везикулы и выделяются во внеклеточную жидкость. Маркеры резорбции костной ткани включают сывороточный C-телопептид коллагена I типа и мочевой N-телопептид коллагена I типа.

В регуляции активности остеокластов участвуют: гормоны, включая паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитонин и ИЛ-6; растворимые факторы, такие как M-CSF (дефицит этого фактора вызывает остеопетроз); факторы транскрипции, такие как c-Fos, NFATcl и NFkB; лиганд протеинового рецептора, активирующего ядерный фактор kB (RANKL; также известен как член 11 суперсемейства TNF (TNFSF11)). Процесс костной резорбции включает также синтез цистеиновых протеиназ, таких как катепсин K и матриксные металлопротеиназы (MMP). MMP-9 и MMP-14 стимулируют миграцию остеокластов к костной поверхности. Дефицит эстрогена усиливает костную резорбцию, тогда как недостаточное поступление и низкая плазменная концентрация витамина K, а также недостаточное карбоксилирование остеокальцина сопровождаются снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и увеличением риска переломов.

Патология

Нарушение указанной регуляции может привести к тяжелым нарушениям состояния скелета, характеризующимся как снижением (например, остеопороз), так и повышением (например, остеопетроз) массы кости. Количество активных остеокластов определяется дифференцировкой и слиянием прекурсоров этих клеток, а также их гибелью за счет апоптоза. Повышение пула активных остеокластов, сопровождающееся повышением костной резорбции и снижением массы кости, наблюдается при остеопорозе.

Эти процессы реализуются путем активации многогранных межклеточных событий, включающих регуляцию посредством транскрипционных нуклеарных факторов (семейство NF kappa) генов, кодирующих медиаторы, способные регулировать метаболизм, образование и резорбцию кости, и их рецепторы (Ota N., Hunt S.C., Nakajima T. et al., 2000). Наиболее значимым эффектом медиаторов является их действие как локальных аутокринных и паракринных факторов, что обеспечивается совпадением условий стимуляции секреции цитокинов и усиления экспрессии рецепторов на клетках-мишенях (Mundy G.R., 2000).

Инициальное событие в костном ремоделировании – увеличение остеокластной костной резорбции, связанной с повышенной клеточной адгезией между остеокластными предшественниками и костномозговыми стромальными клетками или остеобластами (Tanaka Y., Maruo A., Fujii K. et al., 2000).

Главный клеточный процесс в патологической костной резорбции – остеокластная активность. Костная резорбция – уникальная функция остеокластов.

Остеокласты – специфические макрофагальные полинуклеары. Отвечая на интегрин-опосредованные сигналы, остеокласты образовывают специализированную формацию, устанавливающую ограниченное микроокружение между ними и костью, где и происходит матричная деградация путем процесса, включающего протоновый транспорт.

Цитокины являются истинными медиаторами ремоделирования костной ткани (Jergensen N.R., 1997).

Центральную роль среди многих факторов (см. табл. 5), стимулирующих чрезмерную остеокластную активность, играют цитокины, такие, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли ? (ФНО-?), обладающие провоспалительными свойствами.

Таблица 5

Системные, локальные и другие факторы, регулирующие костное ремоделирование

Цитокины типа ИЛ-6 также стимулируют остеокластное образование путем активации гликопротеиновой рецепторной субъединицы gp130 на стромальных?остеобластных клетках, которая ведет к активации экспрессии рецепторного активатора лиганда нуклеарного фактора kappa ?.

Все локальные факторы, за исключением простагландина, имеют белковую природу и синтезированы различными типами клеток, имеющими мезенхимное происхождение.

Открыты новые представители семейства лигандов ФНО-рецепторов, а именно: рецепторный активатор нуклеарного фактора kappa ? (RANK) и RANK-лиганд (RANKL). Их взаимодействия важны для дифференцировки остеокластов из гемопоэтических предшественников в физиологических и патологических условиях (Roux S., Orcel P., 2000).