Наследственные дислипидемии

В популяционных исследованиях, проведенных в Москве и Ленинграде в 70 – 80-х гг. ХХ века, были установлены усредненные величины липидов крови для мужчин и женщин этих регионов России («Дислипидемии и ИБС», 1980; «Эпидемиология и факторы риска ИБС», 1989). Согласно этим исследованиям, были выработаны ориентиры популяционной нормы для этих регионов России.

Так, для мужчин 40 – 59 лет уровень общего ХС крови колеблется около 216 ± 0,9 мг/дл (5,5 ммоль/л), уровень ТГ – около 118 ± 1,7 мг/дл (1,3 ммоль/л), содержание ХС ЛПНП – 140 ± 0,8 мг/дл (3,6 ммоль/л), концентрация ХС ЛПВП – 52 ± ± 0,38 мг/дл (1,3 ммоль/л). У мужчин 60 – 69 лет сколько-нибудь значимых отличий в этих показателях не прослеживалось. Среди мужчин 20 – 29 лет значения общего ХС (190 ± 2,0 мг/дл) и ТГ (87 ± 3,2 мг/дл) оказались более низкими.

У женщин 50 – 59 лет плазменный уровень общего ХС был несколько более высоким (230 ± 2,0 мг/дл или 5,9 ммоль/л), как и концентрация ХС ЛПВП (57 ± 0,8 мг/дл или 1,46 ммоль/л). В популяции женщин 60 – 69 лет отмечена тенденция к нарастанию как общего ХС крови (237 ± 2,5 мг/дл), так и ТГ (129 ± 3,2 мг/дл).

В 1987 г. А. Н. Климовым был предложен расчет холестеринового коэффициента атерогенности (КА), отражающего отношение ХС атерогенных липопротеидов к ХС антиатерогенных липопротеидов: (общий ХС – ХС ЛПВП) / (ХС ЛПВП). Величина КА, по данным популяционного исследования в Москве и Ленинграде, колеблется в среднем от 2,8 ед. (у мужчин 20 – 29 лет) до 3,4 ед. (у мужчин 60 – 69 лет). У женщин до 50 лет, как можно было ожидать, значения КА оказались в среднем отчетливо ниже, чем у мужчин (от 2,0 – 2,3 до 2,7 – 3,0 ед.).

В западной литературе используют два других коэффициента – отношение общего ХС к ХС ЛПВП и отношение ХС ЛПНП к ХС ЛПВП, при этом первый коэффициент обычно бывает выше предложенного А. Н. Климовым КА на одну единицу, второй коэффициент – ниже на одну единицу.

Глава 3

ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ С ХАРАКТЕРНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ПРИМЕРАМИ

Приведем наиболее распространенную фенотипическую классификацию гиперлипидемий (ГЛП) Д. Фредриксона и Р. Лиса (Fredrickson D., Lees R., 1965), которая в 1970 г. была положена в основу деления гиперлипидемий, принятую ВОЗ (Beamont J. [et al.], 1970). Было предложено различать 5 типов ГЛП.

I тип ГЛП характеризуется мутной хилезной сывороткой крови за счет очень высокого содержания хиломикронов (ХМ) и ТГ. Уровень ТГ достигает в этих случаях 3 – 5 тыс. мг/дл и выше, а при стоянии пробирки с кровью в холодильнике наверх всплывает сливкообразный слой ХМ, занимающий до

/

объема сыворотки. Соотношение ТГ/ХС при этом типе ГЛП составляет примерно

/

(Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1995). Этот тип ГЛП развивается с раннего детства и сопровождается панкреатитами, абдоминальной коликой, значительным увеличением печени и селезенки, эруптивными ксантомами. Приступы абдоминальной колики и панкреатита объясняют жировой эмболией мелких сосудов органов брюшной полости (Kinsell L. [et al.], 1967).

Это редкое наследственное (с рецессивным типом наследования) заболевание возникает в связи с нарушением активности липопротеидной липазы крови, часто из-за крайнего дефицита апоС-II, который является активатором этого фермента. Подобные нарушения наступают вследствие мутации гена, отвечающего либо за синтез липопротеидной липазы крови, либо за образование апоС-II.

Заболевание проявляет себя с раннего детства. Из-за осложнений, связанных с поражениями печени, селезенки, поджелудочной железы, эти больные редко доживают до 20 – 30 лет.

Пример № 1.

Алла С., 11 лет. С 2-летнего возраста жаловалась на боли в животе. С 4 лет врачи стали отмечать увеличение селезенки. При исследовании крови обнаруживалась мутная сыворотка, после отстаивания крови одну треть пробирки сверху занимал сливкообразный слой – слой ХМ; анализ крови показал резко повышенную концентрацию ТГ и умеренную ГХС.

Глюкоза крови натощак – 90 мг/дл.

Периодически абдоминальные колики продолжались, на их фоне отмечалось повышение уровня диастазы крови. В возрасте 8 лет по поводу панкреатита больной была сделана лапаротомия с резекцией части поджелудочной железы. Врачи рекомендовали соблюдать диету с резким ограничением жиров. Анализ крови с определением ТГ выявил резкое увеличение их уровня – 2770 мг/дл, содержание ХС составило 283 мг/дл. Определить концентрацию ХС ЛПВП не удавалось (уровень ЛПВП был крайне низким). При осмотре больной в 16-летнем возрасте физическое развитие примерно соответствовало норме, но масса тела была ниже стандарта. Печень с плотноэластическим краем выступала на 3 см из-под реберной дуги, плотный край селезенки пальпировался на 5 см ниже реберного края. На фоне приема никотиновой кислоты по 0,25 г 2 раза в день и эссенциале форте по 2 таблетки 3 раза в день уровень липидов крови несколько снизился: ХС – до 205 мг/дл, ТГ – до 1605 мг/дл. ХМ продолжали определяться, хотя их слой стал тоньше. Больная принимала внутрь также пищеварительные ферменты (панзинорм).

Были обследованы родители больной: отец – Владимир С., практически здоров, общий ХС – 187 мг/дл, ТГ – 115 мг/дл, ХС ЛПВП – 33 мг/дл; мать – Галина С., практически здорова, общий ХС – 253 мг/дл, ТГ – 131 мг/дл, ХС ЛПВП – 53 мг/дл. Дальнейшая судьба девочки нам неизвестна.

Резюме. Очевидно, что у каждого из родителей был рецессивный мутантный ген, отвечающий за активность липопротеидной липазы, которая у дочери оказалась подавленной. У родителей этот рецессивный ген себя не проявлял («работал» нормальный доминантный ген). Таким образом, родители, будучи гетерозиготными по данному гену, являются лишь носителями одного рецессивного аллеля и практически здоровы. У их дочери «встретились» два рецессивных аллеля (она оказалась гомозиготной по данному гену), образовался патологический мутантный ген, приведший к нарушению активности липопротеидной липазы, результатом чего стало развитие гиперхиломикронемии – ГЛП I типа.

IIa типу ГЛП свойствен высокий уровень общего ХС крови (чаще в пределах 250 – 320 мг/дл или 6,5 – 8,2 ммоль/л) и ХС ЛПНП (175 – 200 мг/дл или 4,5 – 5,0 ммоль/л). При этом уровень ТГ крови не повышен, ХМ отсутствуют, сыворотка крови прозрачная.

В основе IIa типа ГЛП может лежать мутация гена рецепторов ЛПНП, либо это нарушение липидного состава крови развивается по причине каких-то нуклеотидных полиморфизмов, сочетающихся с другими неблагоприятными внутренними или внешними факторами.

Пример № 2.

Пробандом в данной семье был мужчина 43 лет (К-ха), проходивший реабилитацию после перенесенного инфаркта миокарда. У него был выявлен высокий уровень ХС крови: общий ХС – 400 мг/дл, ТГ – 110 мг/дл, ХС ЛПВП – 39 мг/дл, ХС ЛПНП – 339 мг/дл, коэффициент атерогенности – 9,2 ед.

Из характерных меток семейной ГХС у больного отмечались липоидные дуги роговицы и пястно-фаланговые сухожильные ксантомы.

Для обследования были приглашены сын (17 лет) и родная сестра больного – Валентина П., 46 лет, у которых жалоб на здоровье не было. У сына липиды крови оказались нормальными, его состояние здоровья опасений не вызывало. При осмотре сестры больного обращали на себя внимание яркие липоидные дуги роговицы. Исследование липидного спектра крови обнаружило выраженную ГХС: общий ХС – 448 мг/дл, ТГ – 103 мг/дл, ХС ЛПВП – 54 мг/дл, ХС ЛПНП – 373 мг/дл, коэффициент атерогенности – 7,3 ед.

Муж Валентины П. – Эдуард П., 45 лет, при расспросе жаловался на боли в икроножных мышцах при быстрой ходьбе; пульсация на задних большеберцовых артериях была ослаблена. При анализе крови у него тоже была обнаружена ГХС: общий ХС – 451 мг/дл, ТГ – 81 мг/дл, ХС ЛПВП – 51 мг/дл, ХС ЛПНП – 384 мг/дл, коэффициент атерогенности – 7,8 ед. Ксантом у больного не было, но отмечались липоидные полудуги роговицы.

Таким образом, совершенно неожиданно, у мужа Валентины П., с семьей которого никаких родственных связей у нее не было, также была найдена ГЛП IIa типа.

Сын этой супружеской пары – Константин П., 15 лет, на момент осмотра жалоб на здоровье не предъявлял, но у него определялись все метки, присущие больным семейной ГХС: липоидные полудуги роговицы, ксантомы на локтях, в области коленных суставов, пястно-фаланговых и межфаланговых сочленений на обеих кистях. Как выяснилось, в анамнезе у мальчика с 5 – 7-летнего возраста периодически возникали боли в области коленных и голеностопных суставов, в связи с которыми педиатры подозревали ревматизм, однако ни ангин, ни других «простудных» заболеваний у ребенка не было. Исследование крови выявило очень высокий уровень ХС: общий ХС – 672 мг/дл (!), ТГ – 100 мг/дл, ХС ЛПВП – 25 мг/дл, ХС ЛПНП – 627 мг/дл (!), коэффициент атерогенности – 25,9 ед. (!). При выслушивании сердца обнаруживался грубый систолический шум на аорте, хорошо проводившийся в сосуды шеи, что заставляло предполагать стеноз устья аорты.

Дочь Эдуарда и Валентины П. – Наталия П., 10 лет, меток семейной ГХС не имела, но при анализе крови на липиды оказалось, что уровень ХС крови у нее тоже отчетливо повышен. Общий ХС – 274 мг/дл, ТГ – 59 мг/дл, ХС ЛПВП – 60 мг/дл, ХС ЛПНП – 202 мг/дл, коэффициент атерогенности – 3,56 ед. Вместе с тем, обращал на себя внимание довольно высокий уровень антиатерогенной липидной фракции (ХС ЛПВП) и мало измененный коэффициент атерогенности.

В результате многолетнего прослеживания была отмечена трагическая судьба мужской части этой семьи и относительно благополучное состояние здоровья женской части. Пробанд (К-ха) через 2 года умер от повторного инфаркта миокарда, Эдуард П. внезапно умер за рулем своей машины в возрасте 50 лет, Константин П. умер в возрасте 16 лет при не вполне выясненных обстоятельствах. При судебно-медицинском вскрытии тела умершего был подтвержден атеросклеротический стеноз устья аорты и констатированы многочисленные атеросклеротические бляшки в сонных артериях и в коронарных артериях сердца.

Валентине П. в 2007 году исполнилось 70 лет, она никогда не лечилась, к врачам практически не обращалась. Дочь Валентины П. – Наталия – вышла замуж, у нее родился мальчик, но он на липиды крови не обследован. Наталия П. также не обследуется и не лечится.

Резюме. На примере этой семьи можно продемонстрировать разницу в течении семейной ГХС IIa типа у мужчин и у женщин: у мужчин она приводит к тяжелым осложнениям к 40 – 50 годам жизни и раньше, у женщин ГХС может длительно протекать без тяжелых осложнений (хотя во многих семьях и у женщин при этом типе ГЛП развиваются серьезные осложнения).

Уникальность примера этой семьи заключается еще и в том, что супругами стали мужчина и женщина, не состоявшие в родстве, но имевшие один и тот же IIa тип ГЛП – семейную ГХС. Очень возможно, что генетические мутации у мужа и у жены были неодинаковыми (к сожалению, характер мутаций не удалось идентифицировать), но со 100 %-ной вероятностью можно предполагать, что эти мутации касались гена, кодирующего нормальную продукцию и функционирование рецепторов ЛПНП.

Характер липидного спектра крови и обследование сына этой супружеской пары указывает, что он унаследовал мутантные аллели гена рецептора ЛПНП и от отца, и от матери, что и привело к очень резкому нарушению липидного состава крови, свойственное гомозиготам по этому гену.

Что касается сестры Константина П. (Наталии П.), очевидно, она унаследовала только один мутантный аллель, но за счет его доминантности у нее тоже выявились нарушения липидного состава крови, оказавшиеся для нее не столь фатальными, как для отца и брата.

IIb тип ГЛП отличается от IIa типа только тем, что при нем повышается не только уровень ХС, но и содержание ТГ, достигая примерно 250 – 300 мг/дл (2,8 – 3,4 ммоль/л). Патогенез IIb типа ГЛП такой же, как при IIa типе, повышение же уровня ТГ обусловлено дополнительными нуклеотидными полиморфизмами, особенностями питания или иными специфическими условиями внешней или внутренней среды.

Пример № 3.

Пробандом в этой семье был Николай Ф., 37 лет, перенесший инфаркт миокарда. Исследование липидного состава крови показало резкое повышение общего ХС крови и выраженный подъем уровня ТГ: общий ХС – 321 мг/дл, ТГ – 242 мг/дл, ХС ЛПВП – 43 мг/дл, ХС ЛПНП – 230 мг/дл, коэффициент атерогенности – 6,5 ед. После перенесенного ИМ больной начал соблюдать диету, бросил курить. Артериальное давление колебалось у него в пределах 130/90 – 110/85 мм рт. ст. В постинфарктном периоде у больного стали появляться ангинозные боли при быстрой ходьбе по типу стенокардии II функционального класса. На ЭКГ – синусовый ритм, QS-комплексы в отведениях V

– V

, зубец q вV

, aVL. Конеч ная часть желудочкового комплекса через 3 мес. после сердечного приступа не изменена. Больной начал лечение статинами. В течение последующих 10 лет наблюдения состояние здоровья довольно стабильное, сохраняется трудоспособность. Со слов больного, его отец перенес инфаркт миокарда в возрасте после 65 лет, умер в возрасте 74 лет. Детей у пробанда нет.

Обследованы два старших брата: Александр Ф., 39 лет, и Виктор Ф., 45 лет.

У Александра Ф. ХС крови – 378 мг/дл, ТГ – 287 мг/дл, ХС ЛПВП – 43 мг/дл, ХС ЛПНП – 278 мг/дл, коэффициент атерогенности – 7,8 ед. Через 2 года после первого обследования (в возрасте 41 года) у него начались приступы стенокардии и развился острый инфаркт миокарда. У дочери больного (в возрасте 17 лет) нарушений липидного состава крови не было найдено.

У старшего из братьев – Виктора – жалоб на здоровье нет, но липидный состав крови изменен: общий ХС – 303 мг/дл, ТГ – 175 мг/дл, ХС ЛПВП – 40 мг/дл, ХС ЛПНП – 228 мг/дл, коэффициент атерогенности – 6,6 ед. От приема лекарств с профилактической целью Виктор отказался, но 1 раз в 2 – 3 мес. ему проводятся процедуры плазмафереза.

Резюме. Пример демонстрирует ГЛП IIb типа у троих родных братьев, из которых два младших брата перенесли инфаркт миокарда. Старший брат имеет несколько более низкий уровень ХС и, особенно, ТГ крови (они повышены весьма умеренно). До 45-летнего возраста клинических проявлений атеросклероза у него не было.

IIa и IIb типы ГЛП весьма характерны для классической семейной формы ГХС, развивающейся в связи с дефицитом или дефектом рецепторов ЛПНП.

Основная опасность IIa – IIb типов ГХС – развитие атеросклероза и его осложнений к 45 – 50 годам у мужчиник55годам у женщин. Однако некоторые клинические метки при генетически обусловленных, особенно гомозиготных, формах ГХС этого типа нередко развиваются с детства. Это липоидные дуги роговицы, ксантелазмы вокруг глаз, сухожильные ксантомы.

«Неклассическая» форма семейной ГХС зависит не от нарушений со стороны рецепторов ЛПНП, а от дефекта в структуре белковой части ЛПНП – в апоВ-100. Этот вид семейной ГХС (FDP – Familial Defective Protein B-100) в России почти не встречается, хотя в Центральной Европе не считается редкостью (Innerarity T. [et al.], 1990; Захарова Ф. М. [и др.], 2007).