Наследственные дислипидемии

При редком III типе ГЛП определяются очень высокие уровни как ХС, так и ТГ, достигающие 350 – 400 мг/дл. Патогномоничным признаком этого типа ГЛП является наличие особых липопротеидов, которые при электрофорезе ведут себя как ЛПНП, а при ультрацентрифугировании идентифицируются как ЛПОНП (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1999). Поэтому данный тип ГЛП получил название дисбеталипопротеидемии или ремнантной ДЛП (эти особые липопротеиды получили наименование бета-фракции ЛПОНП).

Описаны случаи семейных форм ГЛП III типа, но генетические исследования при этом виде ДЛП крайне скупы. Известно, что в основе ГЛП III типа лежит генетически детерминированный синтез аномальной формы апоЕ, в которой один или два аминокислотных остатка замещены другими аминокислотными остатками (Mahley R., 1985). Такие формы апоЕ не могут связываться с клеточными рецепторами апоЕ, точнее их сродство к этим рецепторам уменьшается в 2 – 5 раз, а в отдельных случаях – в50раз. Это резко замедляет метаболизм ремнантов ХМ, в первую очередь бета-ЛПОНП и ЛППП, которые начинают инфильтрироваться в стенки артерий.

Известно, что данный тип ГЛП приводит к ранним, тяжелым и распространенным атеросклеротическим поражениям многих сосудистых областей, в первую очередь к коронарным поражениям и облитерирующему атеросклерозу артерий нижних конечностей.

Необычность этой формы дисбеталипопротеидемии заключается в том, что нарушается нормальная трансформация бета-ЛПОНП и ЛППП в ЛПНП, т.е. концентрация последнего вида липопротеидов (ЛПНП) в плазме крови снижается, но при этом идет быстрое прогрессирование атеросклероза.

Сходная картина может развиваться при врожденном дефиците апоЕ-рецепторов, при котором нарушается утилизация обломков ХМ, ремнантов ЛПОНП и ЛППП. Это тоже приводит к раннему атеросклерозу, несмотря на нормальный уровень ЛПНП (Shepherd J., Packard Ch., 1986).

ЛПНП, как установлено, содержат в своем составе не только апоВ-100, но и апоЕ, которые тоже способны захватываться рецепторами ЛПНП. «Чистые» рецепторы апоЕ локализуются только в печеночных клетках, тогда как «смешанные» рецепторы апоВ/Е обнаруживаются почти во всех тканях и клетках организма (Mahley R., 1985).

Ключевая роль апобелку Е отводится в обмене ремнантных форм липопротеидов (Mahley R., 1988). Установлено, что локус гена апоЕ варьирует в популяции за счет трех возможных вариантов аллелей, контролирующих синтез апоЕ, что может привести к образованию разных вариантов апоЕ – Е2, Е3, Е4 (Малышев П. П. [и др.], 2003). Это обусловливает возможность формирования разных изоформ апопротеина Е, с учетом двух аллелей – это апоЕ2/Е2, апоЕ2/Е3, апоЕ3/Е4 и т. д.

Ю. Р. Ковалев и Е. И. Шварц (2004) установили, что подростки с генотипом апопротеина Е3/Е4 имеют достоверно более высокий уровень общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови, чем подростки с генотипом Е3/Е3.

Если человек оказался гомозиготным по аллелю Е2, то примерно в одном случае из 50 у этих лиц развивается ГЛП III типа (семейная комбинированная гиперлипидемия), которая, как правило, осложняется распространенным атеросклерозом с органными поражениями (Maley R., Rall S., 1995). Как указывалось, патогенез ГЛП в этих случаях объясняется тем, что сродство ремнантов с ключевым белком апоЕ2/Е2 к рецепторам значительно ниже сродства ремнантов с другим профилем апоЕ к тем же рецепторам, поэтому они более длительно задерживаются в циркулирующей крови (Schneider W. [et al.], 1981).

D. Betteridge & J. Morrell (2003) указывают, что 90 % индивидов с ремнантной ГЛП – гомозиготы по апоЕ2-аллелю, при этом в аминокислотной цепочке соответствующего белка цистеин замещен аргинином в 158-й позиции.

По данным финских авторов (Pajukanta P. [et al.], 2004), семейная комбинированная ГЛП лежит в основе 10 % случаев ИБС.

Этот вариант ГХС – ГЛП – нельзя отнести к моногенным, так как для его возникновения необходимы какие-то дополнительные факторы. Даже при наличии такой белковой частицы в ремнантах, как апоЕ2/Е2, ГЛП развивается отнюдь не всегда, а только при некоторых провоцирующих обстоятельствах – при сопутствующем сахарном диабете, гипотиреозе или при другой дисметаболической ситуации. Только при определенных условиях ген «подверженности», который обусловил появление апоЕ2/Е2, может реализоваться в ГЛП III типа.

Надо полагать, что из всех форм апоЕ наиболее физиологичен апопротеин Е, содержащий аллели Е3/Е3, аллели же Е2 и Е4 могут нести какой-то патологический потенциал, хотя проявляется он далеко не всегда.

IV тип ГЛП в основном связывают с довольно значительным повышением содержания ТГ, чаще всего в пределах 350 – 500 мг/дл (3,9 – 5,6 ммоль/л), при этом отсутствует резко выраженный подъем ХС (его уровень редко бывает выше, чем 250 – 300 мг/дл), ХМ обычно не обнаруживаются. Подъем содержания ХС при IV типе ГЛП тоже, как правило, отмечается, поскольку в состав ЛПОНП, которые при этом образуются в большом количестве, входят не только ТГ, но и ХС.

При семейных формах гипертриглицеридемии (ГТГ) высокий уровень ТГ и ЛПОНП чаще всего связан с нарушением липолиза в связи с генетически обусловленной низкой активностью липопротеидной липазы крови, как уже было сказано выше.

Довольно часто при IV типе ГЛП в дальнейшем присоединяется резистентность к инсулину с нарушением толерантности к углеводам и развитием сахарного диабета II типа. Клиническими осложнениями при IV типе ГЛП нередко бывают атеросклеротические поражения коронарных артерий и церебрального бассейна с ишемическими нарушениями коронарного и мозгового кровообращения.

Пример № 4.

Больной Василий И., 44 года, водолаз. В прошлом спортсмен, занимавшийся подводным плаванием до 32 лет. Отец и мать умерли от онкологических заболеваний, два родных брата здоровы, двое детей (16 и 17 лет) жалоб на здоровье не предъявляют, но специального обследования не проходили.

Год назад стал отмечать у себя быстро проходящий дискомфорт за грудиной, если начинал спешить и боялся опоздать к назначенному времени. Бросил курить. На ЭКГ в покое умеренно выраженные нарушения процессов реполяризации миокарда в III отведенииивaVF.Проведена проба на велоэргометре, показавшая высокую толерантность к физической нагрузке, при которой больной достиг намеченной частоты сердечных сокращений без ангинозных болей и без значимых изменений ЭКГ.

При исследовании крови выявлено повышение уровня ХС (374 мг/дл) и, особенно, ТГ (2008 мг/дл). Концентрацию ХС ЛПВП определить не удалось. Сыворотка крови была равномерно мутной, слой ХМ не выявлялся. Уровень глюкозы крови натощак – в пределах нормы (5,5 ммоль). Диагностирован IV тип ГЛП с начальными проявлениями ИБС, проявившейся стенокардией I функционального класса.

Резюме. Пример демонстрирует ГЛП с выступающей на первый план гипертриглицеридемией (содержание ХС примерно в 5 раз меньше, чем содержание ТГ). В течение последнего времени у больного начались стертые проявления ИБС. Больной в связи со своей особой профессией (водолаз) нуждается в переводе на другую работу, не связанную с большими физическими и эмоциональными нагрузками. Рекомендовано провести коронарную ангиографию и начать лечение фибратами.

Поскольку данный пример может считаться редким из-за очень высокого уровня ТГ, приведем еще один, более типичный (с точки зрения липидного состава крови) пример IV типа ГЛП, хотя этот случай отличается необычно тяжелым клиническим течением (для данного типа ГЛП).

Пример № 5.

Больной Александр С., 41 год. В возрасте 34 лет перенес свой первый трансмуральный переднеперегородочный инфаркт миокарда с исходом в аневризму, но после этого чувствовал себя удовлетворительно и сохранял трудоспособность (работа над инженерными проектами). Через 7 лет, в возрасте 41 года, появилась стенокардия напряжения II функционального класса, а вскоре развился затяжной сердечный приступ, после которого больной, не пожелав госпитализироваться, уехал в командировку. Лишь месяц спустя, когда стали появляться приступы удушья по ночам, у больного был диагностирован новый инфаркт миокарда на задненижней стенке левого желудочка.

Указаний на артериальную гипертензию в анамнезе нет. О наследственных особенностях семьи больного сведения не сохранились. Больной никогда не курил, алкоголем не злоупотреблял. Артериальное давление колебалось около 130/75 мм рт. ст. Данных за сахарный диабет не было.

Липиды крови: общий ХС – 232 мг/дл, ТГ – 269 мг/дл, ХС ЛПВП – 40 мг/дл, ХС ЛПНП – 138 мг/дл, коэффициент атерогенности – 4,8 ед.

Поскольку эти события происходили в 1980-х годах, реально было назначить из гиполипидемических препаратов только мисклерон, на фоне которого липидный спектр крови несколько улучшился: общий ХС крови – 211 мг/дл, ТГ – 175 мг/дл, ХС ЛПВП – 41 мг/дл, ХС ЛПНП – 135 мг/дл, коэффициент атерогенности – 4,1 ед.

Далее у больного прогрессировала сердечная недостаточность, от которой он скончался в возрасте 43 лет.

Резюме. В данном случае у больного с IV типом ГЛП в очень молодом возрасте (34 года) развился острый инфаркт миокарда с исходом в аневризму, что сыграло роковую роль в его дальнейшей судьбе. В тот период времени коронарная ангиография и аортокоронарное шунтирование были недоступны.

Данный пример все же нельзя считать достаточно характерным для этого типа ГЛП (в связи с тяжестью клинических проявлений), но он показывает, что даже умеренный атерогенный сдвиг в липидном составе крови может повлечь за собой катастрофические последствия. Других явных факторов риска у больного не было найдено. Возможно, у него имелось наследственное предрасположение к раннему поражению коронарного русла или иные неизвестные нам генетические факторы (особенности), которые могли способствовать такому раннему и тяжелому течению атеросклероза.

Обычно IV тип ГЛП протекает не так тяжело.

V тип ГЛП по липидному составу крови почти не отличается от I типа, т. е. при V типе ГЛП тоже наблюдается высокое содержание ТГ, ЛПОНП и ХМ. Повышен и уровень ХС крови. Как правило, этому типу ГЛП сопутствует выраженное нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет II типа. В отличие от I типа ГЛП, V тип развивается в зрелом возрасте, гепатолиенальный синдром выражен менее отчетливо (печень и селезенка увеличены умеренно). Приводим пример.

Пример № 6.

Больной В. С-ров, 51 год, жалуется на частые боли в брюшной полости, неустойчивый стул, вздутие живота. Установлен диагноз хронического панкреатита. В течение нескольких лет знает о повышении сахара крови, который натощак колеблется в пределах 7,5 – 10,0 ммоль/л. Соблюдает диету с ограничением углеводов, принимал маннинил, в последнее время перешел на лечение букарбаном.

Общее состояние больного вполне удовлетворительное, работает на физической работе (плотник). Со стороны сердца особых жалоб нет, за исключением периодических подъемов артериального давления до 160/90 мм рт. ст., но чаще оно определяется на уровне 130/80 мм рт. ст. На ЭКГ – картина полублокады левой ножки пучка Гиса. Живот несколько вздут, пальпируется плотноэластический, безболезненный край селезенки, выступающий на 3 см из-под левого реберного края. Печень с заостренным краем, выступает на 1,0 – 1,5 см из правого подреберья.

Мать больного умерла в период блокады Ленинграда, отец погиб на фронте.

Исследование липидного состава крови выявило резкую гиперлипидемию: ХС – 585 мг/дл, ТГ – 4000 мг/дл. Сыворотка крови мутная, после стояния пробирки в холодильнике в ее верхней части образуется довольно толстый слой ХМ.

Обследован сын больного, 27 лет, у которого патологии не выявлено, липидный состав крови без отклонений от нормы: общий ХС – 143 мг/дл, ТГ – 64 мг/дл, ХС ЛПВП – 54 мг/дл, коэффициент атерогенности – 1,6 ед.

Больному было назначено лечение фибратами (безалип), на фоне приема которых уровень общего ХС снизился до 269 мг/дл, уровень ТГ – до 1236 мг/дл. Через 3 года наблюдения связь с больным прервалась.

Резюме. У больного диагностирован V тип ГЛП (повышенный уровень ХС и очень высокое содержание ТГ, мутная сыворотка, слой ХМ). Характерны поздно возникшие нарушения в состоянии здоровья (после 40 лет) в противоположность I типу ГЛП; констатируется умеренная спленомегалия; заболевание осложнилось нарушением толерантности к углеводам, а затем и сахарным диабетом II типа. Все это весьма типично для данного типа ДЛП.

Что касается наследственности, то проследить эту линию у данного больного не удается, но этого следовало ожидать, поскольку генетический дефект, от которого зависят имеющиеся у больного нарушения, носит характер рецессивного. Это означает, что его родители, очевидно, имели лишь по одному мутантному аллелю и у них заболевание не проявлялось.

Отдельного рассмотрения заслуживает семейная комбинированная ГЛП (Familial Combined Hyperlipidemia – FCH). Этот вид ГЛП может проявляться у членов одной и той же семьи по-разному, то есть разными фенотипами: у одного из членов семьи развивается только ГХС, у другого на первый план выступает ГТГ, у третьего ГЛП проявляется сочетанием ГХС и ГТГ (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1995). FCH представляется как аутосомная доминантная патология, при которой идет гиперпродукция апоВ-содержащих липопротеидов. Варианты FCH в основном зависят от путей катаболизма этих липопротеидов.

При семейной комбинированной ГЛП обнаружена мутация гена, контролирующего продукцию особого транскрипционного фактора (синтезирующего РНК) — Upstream Stimulatory Factor-1 (USF-1). Этот фактор тесно взаимодействует с другими генами, влияющими на метаболизм липидов и глюкозы (Peltonen L. [et al.], 2006). Если количество производимого USF-фактора не соответствует физиологически необходимой дозе, то нарушается работа других генов, кодирующих воспроизводство многих белков, активно участвующих в обмене и транспорте липидов и глюкозы (АВСА-1, апоА2, апоС3, апоЕ и др.).

По данным финских авторов (Pajukanta P. [et al.], 2004), семейная комбинированная ГЛП лежит в основе 10 % случаев ИБС, связанных с мутантным геном USF-1 – регулятором работы других генов. Этот мутантный ген был обнаружен при обследовании финских семей, в которых отмечались частые случаи ранних инфарктов миокарда.

Оказалось, что этот же генетически детерминированный дефект является причиной не только семейной комбинированной ГЛП, но и метаболического синдрома (Мандельштам М. Ю., Васильев В. Б., 2008).

Приведенная выше фенотипическая классификация гиперлипидемий составлялась в 1965 г., когда о ЛПВП было мало известно, в связи с чем эта важнейшая составляющая липидного спектра крови не получила отражения в указанной классификации.

В настоящее время термин ГЛП замещается более емким термином «дислипопротеидемия» или «дислипидемия» (ДЛП), поскольку нарушения липидного состава крови со всеми вытекающими последствиями могут не сопровождаться высоким уровнем липидов.

Таким образом, помимо типов ГЛП, предусмотренных классификацией Фредриксона, должен быть выделен тип дислипидемии, который характеризуется низким содержанием ЛПВП при нормальном или незначительно повышенном уровне ХС и/или ТГ (по прежней терминологии — гипоальфалипопротеидемия). В этих случаях коэффициент атерогенности, как при большинстве других видов ГЛП, бывает значительно повышен, достигая 6 – 7 ед., несмотря на отсутствие ГХС.

Пример № 7.

Больной Л. М. Г., 61 года. Перенес 2 инфаркта миокарда, после чего было проведено аортокоронарное шунтирование, однако во время операции у больного развился третий инфаркт миокарда. На 12-й день после операции течение осложнилось ишемическим мозговым инсультом с глубоким левосторонним гемипарезом.