Энциклопедия клинической онкологии

3) увеличение скорости деления клеток: в ороговевающем эпителии увеличение скорости деления клеток характеризуется присутствием митотических фигур в большом количестве слоев эпителия (в нормальном состоянии митозы обнаруживаются только в базальном слое). Морфологически при дисплазии митозы нормальные;

4) нарушенное созревание: диспластические эпителиальные клетки сохраняют сходство с базальными стволовыми клетками, несмотря на продвижение их вверх в эпителии; т. е., нормальное дифференцирование (образование кератина) будет нарушено.

Дисплазия обычно разделяется на легкую, умеренную и выраженную.

Диагностика дисплазий

1. Макроскопическое исследование: эпителиальная дисплазия, включая преинвазивную карциному, является обычно бессимптомной и во многих случаях при макроскопическом исследовании слизистой оболочки патологии не выявляется. Дисплазия иногда может быть выявлена при помощи специальных методов исследования (например, кольпоскопия для цервикальной дисплазии, флюоресцентная бронхоскопия при бронхиальной дисплазии). Тест Schiller для определения цервикальной дисплазии основан на недостатке клеточной дифференцировки диспластического эпителия – при окрашивании шейки раствором йода нормальные клетки эпителия окрашиваются в коричневый цвет вследствие содержания в них гликогена; диспластический эпителий остается неокрашенным из-за отсутствия гликогена в нем.

2. Микроскопическое исследование: мазки делаются путем соскабливания эпителия для цитологической диагностики. Цитологические находки в мазках должны подтверждаться биопсией. Микроскопическая оценка ядерных и цитоплазматических изменений в диспластической ткани позволяет поставить диагноз и определить степень выраженности дисплазии. Критерии для цитологического диагноза дисплазии разработаны для шейки матки, мочевого пузыря и легких. В новообразованиях другой локализации, например в ЖКТ и молочной железе, очень трудно отличить дисплазию от других эпителиальных изменений, связанных с воспалением и регенерацией (восстановление и регенерация включают в себя пролиферацию клеток, при этом может наблюдаться клеточная дезорганизация различной степени; такие изменения часто объединяются под менее точным термином «атипия»).

Массовое цитологическое обследование по Papanicolaou цервикальных мазков обеспечивает раннее обнаружение и лечение цервикальной дисплазии. Широкое распространение в США использования мазков по Papanicolaou способствовало поразительному снижению возникновения рака шейки матки за последние 20 лет. Результаты цитологического обследования других органов оказались менее успешными. Хотя дисплазия может диагностироваться в легких (мазки из мокроты), мочевом пузыре (мазки из мочи), желудке (щеточная биопсия) и кишечнике (промывные воды), полное удаление всего диспластического эпителия в этих тканях затруднительно. В результате массовое исследование на дисплазии в этих тканях не рекомендуется, и ранняя диагностика дисплазий не влияет на статистику обнаружения рака в этих органах.

Опухоль (новообразование, неоплазма) – это особый вид клеточно-тканевой реакции, в основе которой лежит нерегулируемое и беспредельное размножение клеток той или иной тканевой принадлежности, т. е. опухоль является нарушением формообразовательных процессов. Каждая опухоль имеет свой клеточный источник, или опухолевый зачаток. По современным представлениям опухолевый зачаток может возникнуть из развивающихся клеток любой ткани любого органа в результате опухолевой трансформации недифференцированных клеток камбиального резерва и обособления клеточного клона, который является начальной реализацией опухолевого роста. Опухолевый зачаток, возникающий из клеток той или иной конкретной ткани, определяет гистогенетическую принадлежность опухоли. Определение гистогенеза доброкачественных опухолей обычно не вызывает затруднений, так как в большинстве случаев клеточно-тканевой состав доброкачественных новообразований обнаруживает отчетливое структурное сходство с клетками и тканями, в которых они возникают. Выяснение гистогенеза злокачественных опухолей нередко сопряжено со значительными трудностями, так как клеточно-тканевые элементы злокачественных новообразований в ходе опухолевой прогрессии подвергаются глубокой структурно-функциональной анаплазии или катаплазии и утрачивают признаки сходства с исходной тканью.

Макроскопически по внешнему виду как доброкачественные, так и (особенно) злокачественные опухоли отличаются чрезвычайным разнообразием, которое определяется характером или типом роста опухоли и особенностями строения тканей и органов, в которых они развиваются.

Различают 3 вида роста опухоли:

1) экспансивный;

2) инфильтративный;

3) аппозиционный.

При экспансивном росте опухоль растет, отодвигая окружающие ткани. Окружающие опухоль ткани атрофируются, замещаются соединительной тканью, и опухоль окружается как бы капсулой (псевдокапсулой). Экспансивный рост опухоли обычно медленный, характерен для зрелых доброкачественных опухолей. Однако некоторые злокачественные опухоли, например фибросаркома, рак почки, могут расти экспансивно.

При инфильтративном росте клетки опухоли врастают в окружающие ткани и разрушают их. Границы опухоли при инфильтративном росте четко не определяются. Инфильтративный рост опухоли обычно быстрый и характерен для незрелых, злокачественных опухолей. Злокачественные новообразования проникают в нормальную ткань и формируют выросты из неопластических клеток, простирающиеся во все стороны. Злокачественные новообразования обычно не формируют капсулы. Раки и саркомы имеют сходный характер инвазии, несмотря на различия в их гистогенезе. Прорастание базальной мембраны отличает инвазивный рак от внутриэпителиального (или in situ) рака. После проникновения через базальную мембрану злокачественные клетки могут прорастать лимфатические и кровеносные сосуды, что является первым шагом к системному распространению. Инфильтрирующие неопластические клетки имеют тенденцию распространяться по пути наименьшего сопротивления; в конечном счете происходит разрушение ткани. Механизмы, участвующие в инвазии, еще не достаточно изучены. К ним предположительно относятся синтез протеаз, потеря контактного ингибирования и уменьшение адгезивных свойств клеток. Размер поля инфильтрации сильно варьирует. Например, при раке желудка резецируется больший объем тканей, чем при лейомиосаркоме, так как эпителиальные раковые клетки обладают большим инфильтрирующим потенциалом, чем опухолевые гладкие миоциты.

Аппозиционный рост опухоли происходит за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые, что наблюдается в опухолевом поле. Примером такого роста могут служить десмоиды передней брюшной стенки.

По отношению к просвету полого органа различают эндофитный и экзофитный рост опухоли. В полых органах, имеющих просвет (желудочно-кишечный тракт, трахея, бронхи, матка, желчный или мочевой пузырь и др.), нередко возникают опухоли, обладающие экзофитным типом роста, когда основная масса опухоли выступает в просвет или полость органа. Если же опухоль целиком распространяется в толще стенки полого органа, то такой тип роста называют эндофитным. Эндофитным ростом обладают многие раки. Экзофитный рост характерен для большинства полипообразных опухолей (железистых или аденоматозных полипов) на тонкой ножке или широком основании. К экзофитным опухолям относятся и папилломатозные опухоли, возникающие в кожных покровах или слизистых оболочках. Раки различных органов также могут обладать экзофитным ростом и значительно выступать в просвет полого органа, иногда приобретая полусферическую или грибовидную форму. В некоторых опухолях к моменту их обнаружения в результате несоответствия уровня кровоснабжения тканевой массы новообразования развиваются выраженные дегенеративные и некробиотические процессы. Это нередко приводит к изъязвлению опухоли, вследствие чего она приобретает новую форму, как, например, блюдцеобразный рак желудка. Кроме этого, вторичные изменения в опухоли могут быть представлены очагами отека и ослизнения (миксоматоза), аррозией сосудов, полостями распада с образованием кист, зонами фиброза, рубцевания и даже обызвествления с костеобразованием.

При микроскопическом исследовании в большинстве доброкачественных и злокачественных опухолей могут быть выделены две составные части – паренхима и строма опухоли. Паренхимой опухоли является главный клеточный компонент, который и определяет гистогенетическую принадлежность данного новообразования. К строме опухоли причисляют кровеносные и лимфатические сосуды, рыхлую соединительную ткань, словом, все находящиеся в опухоли клеточные элементы, не имеющие неопластической природы, т. е. не связанные с гистогенетическим источником данного новообразования. Опухоли, в которых удается четко выделить опухолевую паренхиму и опухолевую строму, обычно называют органоидными. Новообразования, в которых резко преобладают опухолевые клетки, а структурные признаки стромы почти не выражены, принято называть гистиоидными.

Количество и характер стромы определяют консистенцию опухоли, степень ее кровоснабжения. К элементам стромы опухоли относят и клетки реактивной инфильтрации. Например, обильную инфильтрацию стромы рака молочной железы или рака желудка лимфоцитами и плазматическими клетками расценивают как проявление иммуноморфологической реакции, и она считается благоприятным прогностическим признаком. Строма большинства злокачественных эпителиальных опухолей (раков), так же как и злокачественных опухолей мезенхимального происхождения (сарком), обязательно содержит то или иное количество кровеносных и лимфатических сосудов. В злокачественных новообразованиях в последние годы обнаружены биологически активные факторы, способствующие новообразованию сосудов и опухоли. Это, по-видимому, является одной из форм высокой адаптации опухолевых клеток к самоподдержанию и безграничному размножению. Стимулируемый опухолью ангиогенез обеспечивает ее питание во многих случаях в ущерб окружающим здоровым тканям. Большинство доброкачественных опухолей могут быть радикально излечены различными современными методами (такими как хирургическое удаление опухоли в пределах здоровых тканей, криодеструкция и др.). Некоторые доброкачественные новообразования из-за своей локализации иногда приобретают клинически злокачественное течение. Например, доброкачественные опухоли, расположенные в области спинно-мозгового канала (в позвоночнике или прилежащих мягких тканях), могут привести к сдавлению корешков или самого спинного мозга с возникновением глубоких расстройств в иннервируемых за счет этих отделов тканях или органах. При такой локализации даже доброкачественная опухоль не всегда может быть радикально, т. е. полностью удалена, так как широкое хирургическое вмешательство в этих случаях чревато опасностью повреждения прилежащих жизненно важных органов. Когда же после операции в тканях остаются элементы даже доброкачественной опухоли, она может рецидивировать. Естественно, что вероятность возникновения рецидива опухоли значительно выше после нерадикальных лечебных мероприятий, осуществляемых по поводу злокачественных новообразований. Особенно часто рецидивы возникают после хирургических операций, проводимых по поводу опухолей с диффузным типом роста, когда опухолевые элементы в виде небольших комплексов, групп или отдельных клеток широко распространяются по ткани пораженного органа. Наиболее опасный в плане рецидивирования период – это первый год после удаления опухоли, затем частота рецидивирования уменьшается. Рецидив опухоли может возникнуть и после, казалось бы, эффективного лекарственного или лучевого лечения за счет сохраняющихся жизнеспособных опухолевых клеток. По прошествии значительного периода после операции не исключена возможность возникновения нового рака в оперированном органе.

Плохой прогноз при диффузных раках, растущих по типу скирра. Это опухоли с мощным развитием стромы, обычно имеющей фиброзный характер, в которой изолированно, иногда на значительном удалении друг от друга, расположены мелкие солидные комплексы опухолевых клеток (именно они и представляют собственно паренхиму опухоли).

Способность клеток злокачественных новообразований к инвазии приводит к возникновению вторичных, или метастатических, опухолей. Точный механизм образования метастазов еще не может считаться окончательно выясненным. Во всяком случае появление метастазов в регионарных лимфатических узлах или отдаленных от первичного опухолевого очага органах не может быть объяснено лишь способностью клеток рака или саркомы проникать в просвет сосудистого русла и пассивным распространением этих клеток по системе циркуляции. В процессе оседания таких циркулирующих опухолевых клеток в тех или иных органах и возникновения из них вторичных опухолевых узлов участвуют, по-видимому, более сложные биологические механизмы. Метастазирование рака в регионарные лимфатические узлы может происходить за счет непрерывного роста опухолевых клеток по лимфатическим сосудам. Такой же рост может осуществляться по периневральным влагалищам – адвентициальным оболочкам нервных стволов.

Большинство злокачественных эпителиальных опухолей (раки) метастазируют лимфогенным путем, опухоли мезенхимального происхождения (саркомы) метастазируют гематогенно. Гематогенный путь метастазирования характерен для такой опухоли, как хорионэпителиома (или хорионкарцинома), которая гистогенетически связана с элементами трофобласта, обладающего и в норме инвазивными свойствами. В поздних стадиях роста как раков, так и сарком метастазирование может приобретать смешанный характер, т. е. вторичные опухолевые узлы могут возникать и лимфогенным, и гематогенным путями. Проникновение опухолевых клеток в кровеносное русло чаще происходит в его венозной части. Вены опухолей обычно особенно тонкостенны, иногда они построены по типу синусов – сосудов с очень широким просветом и капиллярной структурой стенки, состоящей фактически из одного слоя эндотелия, сквозь который достаточно легко проникают опухолевые клетки. Попав в сосудистое русло, клетки злокачественных опухолей могут распространяться по току крови и ретроградно. Многие виды сарком в большом проценте случаев метастазируют в легкие. Некоторые раки (молочной железы, щитовидной железы, предстательной железы) часто дают метастазы в кости. Такое излюбленное метастазирование, или тропность, ряда опухолей к определенным органам и тканям, несомненно, также обусловлено определенными биологическими механизмами. Необходимо помнить, что метастазы, возникшие гематогенно, могут сами стать новым источником, например, вторичного лимфогенного метастазирования.

Кроме циркуляторного (через кровеносную или лимфатическую систему), может наблюдаться и так называемое имплантационное метастазирование, которое возникает на основе контактного переноса клеток рака, например папиллярного рака яичников на серозные листки прилежащей брюшины. Образование имплантационных метастазов наблюдают в результате нарушения принципа абластики при операциях по поводу злокачественных опухолей. Метастазы в этих случаях возникают в тканях, прилежащих к зоне бывшей операции.

Сроки возникновения метастазов для разных видов опухолей различны. В случаях, когда злокачественная опухоль обладает признаками определенной морфологической зрелости, например при высокодифференцированных раках кожи, метастазирование может долго отсутствовать, несмотря на значительные размеры и длительное существование первичного опухолевого очага. Напротив, резко анаплазированные, незрелые раки, как, например, малодифференцированные раки бронхов или предстательной железы, уже при очень малых размерах (так называемые малые, или микрораки) могут сопровождаться ранним и массивным метастазированием в отдаленные органы.

Первичный узел злокачественного новообразования по мере своего увеличения в размерах неизбежно приводит к нарушению функции органа или ткани, в которых он расположен. Опухоли желудочно-кишечного тракта сопровождаются секреторными и моторно-эвакуаторными нарушениями. Опухоли респираторного тракта, как правило, приводят к возникновению дыхательной недостаточности. Опухоли эндокринных органов могут обладать повышенной гормональной активностью. Системные опухолевые процессы типа лейкозов ведут к глубоким нарушениям гемопоэза со всеми вытекающими отсюда последствиями – анемией, лейкопенией, геморрагическими явлениями, нарушениями иммунитета. Помимо непосредственного расстройства функции пораженного органа, опухоль обычно оказывает и общее системное влияние на весь организм. Естественно, что степень такого влияния возрастает по мере увеличения общей массы опухоли, как в первичном очаге, так и за счет метастазов. Кроме того что увеличивающаяся масса опухолевой ткани расходует для своих пластических и энергетических нужд необходимые организму белки, углеводы и иные важные продукты обмена, эта же масса опухоли в процессе метастазирования выключает важные в функциональном отношении участки органов и систем. Одновременно и параллельно с этим процессом совершаются вторичные дистрофические и некробиотические явления в опухолевых узлах. Как продукты обмена опухолевых клеток, так и продукты распада опухолевой ткани резорбируются в организме, что, увеличивая нагрузку детоксицирующих (печень) и элиминирующих (кишечник, почки) систем, постепенно приводит к нарушению их физиологической функции и нарастанию интоксикации. Все эти отрицательные моменты усугубляются расстройствами сердечно-сосудистой (за счет нарушения гемодинамики, анемии и интоксикации) и нейроэндокринной систем при метастатическом поражении соответствующих органов, глубокими нарушениями функции иммунитета за счет блокады или подавления иммунокомпетентных органов (костного мозга, лимфатической системы). Совокупность всех этих расстройств в организме-опухоленосителе и представляет собой содержание прогрессирующего опухолевого процесса, который по мере истощения компенсаторных возможностей одной или нескольких жизненно важных физиологических систем организма обычно и приводит к смертельному исходу.

Кровоснабжение опухоли

Кровоснабжение опухоли осуществляется из кровеносного русла организма посредством предсуществующих в окружающей ткани сосудов. Кроме того, под воздействием продуцируемого опухолями вещества белковой природы – ангиогенина – происходит новообразование капиллярной сети стромы опухоли. Сосуды опухоли также характеризуются атипизмом – наиболее часто они представлены сосудами синусоидного типа с тонкими стенками и широким просветом; стенка опухолевых сосудов зачастую представлена одним слоем эндотелиальных клеток, располагающихся непосредственно на ткани новообразования, либо составлена клетками самой опухоли (незамкнутая система кровообращения в опухоли). Отмечается также выраженная неравномерность распределения сосудов в опухолевой ткани.

Отмеченные особенности кровоснабжения опухолей предрасполагают к трофическим нарушениям и развитию в ткани новообразований вторичных изменений в виде кровоизлияний, венозного застоя, отека, тромбоза сосудов, некрозов, различных видов дистрофий, воспаления.

VIII. Основные свойства злокачественных новообразований

Свойства опухолей, отличающие их от других форм роста и определяющие их сущность:

1) органоидность;

2) беспредельность роста;

3) атипизм;

4) нецелесообразность;

5) относительная автономность;

6) прогрессия.

Органоидность

Опухоль состоит из паренхимы и стромы. Паренхима – собственная ткань опухоли, составляющая главную ее массу и определяющая ее рост и характер. Строма состоит из соединительной ткани; в ней проходят питающие опухоль сосуды и нервы.

Беспредельность роста

Раковые клетки «бессмертны», они способны делиться бесконечно, сколько угодно раз (нормальные клетки максимально совершают лишь 30 делений – порог Хайфлика). Опухолевый рост прекращается лишь в результате гибели макроорганизма – носителя опухоли.

Нарушение роста клеток – один из главных признаков опухоли; он используется для определения доброкачественности или злокачественности новообразований.

Чрезмерная пролиферация клеток заключается в том, что неопластические клетки могут делиться более быстро, чем нормальные клетки. Возникающее в результате этого скопление клеток в тканях обычно принимает определенную форму, однако при лейкемии опухолевые клетки распределяются в костном мозге и крови и не формируют ограниченную массу. Важно понимать, что общее число неопластических клеток может увеличиваться, даже если скорость роста низкая. Так, при хронической лимфоцитарной лейкемии накопление неопластических клеток возникает из-за нарушения их дифференцировки. При этом нарушается нормальный клеточный цикл, так как клетка не созревает и не погибает в сроки, в которые обычно погибают нормальные клетки.

1. Скорость роста и злокачественность – скорость пролиферации неопластических клеток значительно варьирует. Некоторые новообразования растут настолько медленно, что рост их измеряется в годах; другие распространяются настолько быстро, что увеличение размера может наблюдаться в течение нескольких дней. Очевидно, что степень злокачественности новообразования зависит от скорости роста: чем быстрее опухоль растет, тем более злокачественной она является.

2. Оценка скорости роста – клинически скорость роста новообразования может измеряться временем, которое необходимо для увеличения размеров опухоли в два раза. Это время изменяется от нескольких дней при лимфоме Беркитта до многих месяцев для большинства злокачественных эпителиальных новообразований и до многих лет для некоторых доброкачественных новообразований. Грубым гистологическим признаком скорости роста является митотический индекс, который обычно определяется как число митотических фигур на 1000 опухолевых клеток в наиболее активной области новообразования. Как правило, чем выше митотический индекс, тем больше скорость роста новообразования. Однако есть много исключений из этого правила. Более точные методы основаны на определении связанных с клеточным циклом антигенов типа циклинов и ЯАПК (ядерный антиген пролиферирующей клетки).

Атипизм

Атипизм – это совокупность биологических свойств, отличающих новообразованную ткань от исходной ткани. Приобретение опухолевой клеткой новых, не присущих нормальной клетке свойств получило название анаплазии (от греч. ana – «обратно», plasis – «образование») или катаплазии (от греч. kata – «сверху вниз», plasis – «образование»). Термин «катаплазия» наиболее принят в современной литературе. Различают морфологический, функциональный, антигенный атипизм и атипизм обмена веществ (метаболический).

Морфологический атипизм подразделяют на тканевой и клеточный.

Тканевой атипизм

Тканевой атипизм характеризуется нарушением размеров, формы и взаимоотношений тканевых структур. Например, в эпителиальных, в частности железистых, опухолях нарушены величина и форма желез, утрачивается дольчатое строение органа, соотношение паренхимы и стромы широко варьирует – в одних случаях паренхима преобладает над стромой, в других, наоборот, строма преобладает над паренхимой. Нарушение взаимоотношения тканевых структур в опухолях из покровного эпителия проявляется в том, что эпителиальный пласт кожи может располагаться в толще дермы, а не на поверхности. В опухолях мезенхимального происхождения (соединительно-тканных, мышечных) пучки волокон отличаются длиной, толщиной, хаотичным расположением. Атипизм стромы может проявляться количественными и качественными характеристиками волокнистого компонента, а также соотношением клеточного и волокнистого компонентов. Атипичными могут быть и сосуды. Обычно они тонкостенные, представленные нередко одним слоем эндотелиальных клеток, либо их стенку образуют опухолевые клетки. Просвет их широкий. Атипизм сосудов создает предпосылку для развития вторичных изменений в опухолях, обусловленных расстройствами кровообращения. Тканевой атипизм наиболее характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Клеточный атипизм