Фармакология с рецептурой

Больные с дефицитом объема циркулирующей крови (ОЦК) в результате кровопотери, дегидратации и по другим причинам нуждаются в предварительном возмещении дефицита путем вливания крови, плазмозаменителей, солевых растворов. После восстановления ОЦК сосудосуживающие и кардиостимулирующие препараты (если надобность в них не отпадет) начинают оказывать действие в меньших дозах и без риска истощения функций и развития необратимого состояния в результате гипоксии тканей и жизненно важных органов. Отказа от назначения некоторых препаратов (например, мочегонных группы гипотиазида и др.) требует наличие диабета, а коррективов назначения и дозы – другие эндокринные заболевания (гипер- и гипотиреоз, кортикоидная недостаточность и т. п.). Наконец, большая осторожность требуется при назначении лекарств больным с аллергической патологией – у них значительно повышен риск возникновения гипериммунных реакций на многие лекарственные вещества, в том числе применяемые широко (препараты йода, новокаин, салицилаты, пенициллины, группа фурацилина и др.). Выявить чувствительность к парентерально вводимым препаратам можно с помощью кожных проб и анамнеза, в том числе семейного.

Таковы примеры влияния состояния и характера патологии больного на выбор и дозирование лекарственных средств. Конкретизация этих положений будет дана в частной фармакологии.

Роль генетических факторов. Влияние наследственности на реактивность организма к ксенобиотикам вообще и лекарствам в частности было известно давно, но лишь с 1960-х гг. начата разработка проблемы в рамках фармакогенетики. Выяснилось, что от родителей детям могут передаваться: а) степень реактивности клеточных рецепторов к определенным лекарственным веществам; б) способность отвечать аллергической реакцией или быстрой сенсибилизацией на многие лекарства; в) легкость возникновения токсических проявлений даже от небольших доз определенных препаратов при первом же их приеме – острые, как правило, бурно развивающиеся типичные или атипичные ответы организма, передаваемые по наследству, обозначаются термином идиосинкразия; г) способность механизмов биотрансформации к обезвреживанию некоторых лекарств.

Установлено, что необычно высокая токсичность ряда лекарств для некоторых людей обусловлена прочным блоком или выпадением (вследствие мутации) отдельных генов, ответственных за синтез ферментов биотрансформации этих препаратов. В результате дефицита или отсутствия таких ферментов резко замедляется инактивация многих препаратов, причем довольно избирательно: побочные и токсичные эффекты возникают именно от той группы препаратов, которые обезвреживаются этим ферментом. Так, в результате генетического дефицита ложной холинэстеразы плазмы резко задерживается инактивация лекарств сложных эфиров в крови (новокаин, дитилин и др.), дефицит ацетилирующих ферментов печени создает условия для токсических проявлений от многих химиотерапевтических средств и отдельных препаратов других групп (изониазид и его аналоги, сульфаниламиды, диазолин, новокаинамид и др.).

Среди жителей регионов мира, в которых много веков население страдало от малярии, довольно распространен дефицит фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в эритроцитах. В результате сильно падает устойчивость последних к метгемоглобинообразованию (страдает перенос эритроцитами кислорода) и гемолизу. Неожиданную и опасную гемолитическую анемию могут вызвать салицилаты, парацетамол, амидопирин, сульфаниламиды, сульфоны, многие противомалярийные средства, нитрофураны, левомицетин и ряд других препаратов.

Все эти и другие ферментопатии передаются по наследству и часто проявляются внезапно. Выявить их помогает семейный анамнез, тщательный опрос больного о его реагировании на разные лекарства в прошлом. Особая осторожность требуется при назначении детям лекарств, которые ранее ими не принимались, необходим медицинский контроль за реакцией после первых приемов. Часто эти требования не выполняются, и токсические проявления от приема лекарств вроде бы в правильных дозах возникают неожиданно и для медиков, и для больных, причем в очень ранние сроки.

Беременность и лактация. Назначение лекарств беременным женщинам требует большой осторожности, так как возможно их крайне отрицательное действие на плод в первые 12 недель беременности (особенно с 3 по 10 недели), когда в основном происходит закладывание органов. Некоторые препараты могут нарушить этот процесс и вызвать анатомические дефекты и иные нарушения развития плода вплоть до уродств (тератогенный эффект).

Необходимо придерживаться следующих правил. По возможности в эти сроки беременности не назначать женщинам никаких лекарств. Это правило непросто выполнить у беременных с хронической патологией, которые непрерывно принимают тот или иной препарат или несколько, а также в тех случаях, когда возникает острая инфекция, требующая достаточно интенсивного лечения, или патология, обусловленная самой беременностью. К тому же врачу или фельдшеру не всегда становится известно о наличии беременности в ранние сроки. Поэтому, назначая лечение, нужно осведомиться, нет ли у женщины задержки месячных. Если же в эти и более поздние сроки состояние беременной требует обязательной фармакотерапии, прописывать допустимо лишь те препараты, безопасность которых для плода твердо доказана и подтверждена опытом. Следует избегать назначения новых, «модных» препаратов, которые не прошли широкую и многолетнюю клиническую апробацию.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Он обладает очень большой порозностью (проникают эритроциты) на ранних стадиях беременности, затем укрепляется и приобретает все черты липидной мембраны с активным транспортом метаболитов. Этот барьер перестает пропускать ионизированные молекулы, непроходим он и для относительно крупномолекулярных веществ (полиглюкин, гепарин, инсулин и др.). Лекарства – слабые кислоты и основания, способные частично пребывать в неионизированной форме (рН крови плода несколько ниже, чем крови матери), достаточно хорошо, хотя и не быстро проникают в кровь плода, причем некоторые из них (дигитоксин, тубазид и др.) могут накапливаться в его тканях. Назначение их особенно опасно. Серьезные нарушения развития плода могут вызвать гормональные и антигормональные препараты, психотропные средства.

По степени опасности для плода различные лекарственные вещества делят на три группы:

а) особо опасные, назначение которых недопустимо ни при каких обстоятельствах, – талидомид (применялся при головокружении, тошноте, как снотворное), антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат и др.), андрогены, диэтилстильбэстрол;

б) опасные – их практически также не следует назначать – противоопухолевые средства (алкилирующие агенты, антиметаболиты пуринов и пиримидинов, противоопухолевые антибиотики и алкалоиды), большинство противовирусных средств, включая средства лечения СПИДа, противоэпилептические препараты (дифенин и др.), синтетические противодиабетические средства (хлорпропамид и др.);

в) условно опасные – их назначение нежелательно, но при крайней необходимости и если нет замены, они прописываются в малых дозах и коротким курсом после консультации с акушером – салицилаты, некоторые антибиотики (левомицетин, тетрациклины), антикоагулянты (антагонисты витамина К), бензодиазепины, нейролептики, мочегонные группы гипотиазида и ряд других препаратов. Опасность их зависит от срока беременности (наибольшая на 3 – 10-й неделях), возраста матери (опаснее у очень молодых и стареющих женщин), наличия патологии печени и почек.

Наконец, некоторые лекарственные вещества представляют опасность для уже зрелого плода, т. е. в поздние сроки беременности (фетотоксичность). К ним относят препараты, способные вызвать нарушения плацентарного кровотока (индометацин), сердечного ритма (бета-адреноблокаторы и др.), углеводного обмена (адреномиметики и др.), угнетение ЦНС (нейролептики, бензодиазепины, большинство антидепрессантов и др.), наркотические аналгетики, ацетилсалициловую кислоту и антагонисты витамина К (антикоагулянты). Очень опасны и могут вызвать последующую необратимую глухоту антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин и др.). Опасны прием алкоголя беременной и курение.

Осторожность требуется также при назначении лекарств кормящей матери. Эпителий молочных желез ведет себя как типичная липидная мембрана, разделяющая кровь матери со стабильным рН порядка 7,4 от «кислого» молока (рН 6,5 – 7,0). В соответствии с общей закономерностью лекарственные вещества основного характера будут «охотно» переходить в молоко и накапливаться в нем (например, концентрация основного антибиотика эритромицина в молоке в 7 раз выше, чем в плазме крови матери), а препараты – слабые кислоты (пенициллины, сульфаниламиды и др.) проникают намного слабее, их концентрации в молоке в 2 – 5 раз ниже, чем в крови матери. Таким образом, следует соблюдать особую осторожность при прописывании матери алкалоидов и других лекарств основного характера. Им противопоказаны антибиотики левомицетин и тетрациклины, противотуберкулезные препараты группы изониазида, сульфаниламиды (особенно длительного действия), невиграмон, метронидазол и аналоги, противомалярийные группы хинина, парацетамол, большие дозы салицилатов, аналгетики группы морфина, снотворные и противоэпилептические средства (дифенин, гексамидин, фенобарбитал и др.), нейролептики, резерпин, метилдофа (допегит), октадин, клофелин, антидепрессанты, антикоагулянты, холинолитики группы атропина, противоопухолевые и иммунодепрессивные средства, кортикостероиды, тиреоидин, препараты йода, антитиреоидные средства. При обострении хронической патологии, требующей настойчивой фармакотерапии, или возникновении у матери острых заболеваний целесообразен перевод ребенка на искусственное вскармливание. Вопросы фармакотерапии кормящей матери необходимо решать с участием педиатра. Лечение самих новорожденных производится исключительно специалистом-педиатром («микропедиатрия») с учетом многочисленных противопоказаний и предосторожностей.

Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средств

Явления кумуляции. Задержка инактивации и выведения препарата, вследствие патологии печени и почек либо превышение дозировок при повторных приемах (суточных, поддерживающих доз) над скоростью элиминации, ведут к накоплению препарата — физической кумуляции его в организме. Потенциальная вероятность кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактируется в организме и чем прочнее он связывается с биосубстратом в тканях. Наибольшей склонностью к кумуляции обладают сердечные гликозиды, витамины А и Д, некоторые антикоагулянты, фенобарбитал и ряд других средств с высоким значением Т

. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности разного рода осложнений, токсических реакций. Различают также функциональную кумуляцию – нарастание лечебного эффекта с его явной избыточностью, переходящей в интоксикацию, обгоняет по времени физическое накопление препарата (его может и не быть). Функциональная кумуляция говорит о высоком уровне реагирования больного на данный препарат. Различение этих видов кумуляции без определения концентрации препаратов в крови затруднительно, в нем и нет особой необходимости, так как способы предупреждения и устранения по сути одинаковы: внимательный клинический контроль за динамикой функциональных сдвигов и корректировка доз и режима лечения. Кумуляция более вероятна при амбулаторной терапии хронических больных лишь с эпизодическим (как правило, редким) контролем.

Феномен привыкания. По своей направленности он противоположен предыдущему – постепенное ослабление (до полной утраты) лечебного действия препарата при длительном приеме (толерантность). Привыкание может иметь разные причины и обычно развивается параллельно ко всем представителям данной химической (фармакологической) группы. Оно может быть следствием: а) снижения реактивности клеточных рецепторов в результате их адаптации или включения «альтернативных» (обходных) путей обмена взамен блокированного; б) усиления функционирования гомеостатических механизмов регуляции, компенсирующих вызванный лекарством сдвиг (например, повышение сниженного сосудорасширяющим препаратом АД у гипертоника в результате задержки жидкости, усиления сердечных сокращений, включения других механизмов повышения сосудистого тонуса); в) ускоренной инактивации препарата в результате индукции им или другим химическим фактором микросомальных ферментов. Развитие привыкания по первым двум путям может быть преодолено за счет комбинирования лекарственных средств с разными механизмами действия, но с одинаковым конечным результатом. Третий вариант привыкания требует перехода на препараты другой химической группы с иными способами биотрансформации.

Попытки преодолеть привыкание простым увеличением дозировки того же самого препарата и малорезультативны, и чреваты развитием осложнений лекарственной терапии.

Феномен отмены. Он может выражаться в двух (по сути – противоположных) вариантах. Первый встречается реже, в основном при длительном приеме гормональных средств и состоит в стойком подавлении функции собственных желез и выпадении соответствующих гормонов из регуляции. Особенно легко и нередко с трагическими последствиями этот вариант возникает при лечении кортикостероидами (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.). Вводимый извне гормон (или его аналог) делает ненужной работу собственной железы, и она подвергается (как неработающий орган) атрофии, степень которой пропорциональна длительности лечения. Восстановление структуры и функции, например, надпочечников после курса кортизонотерапии может потребовать до полугода и более. Резкая же отмена применявшегося гормона вызывает острую кортикоидную недостаточность с шокоподобным синдромом при сильных стрессах, оперативных вмешательствах, травмах, с развитием тяжелых аллергических реакций и т. п.

Устранение острых нарушений требует экстренной компенсации дефицита гормона введением его извне. Предупредить гипофункцию собственных эндокринных желез (коры надпочечников, половых желез) можно лишь очень постепенным прекращением гормонотерапии (уменьшение частоты приемов, дозировок).

Гораздо чаще в медицине сталкиваются с другим вариантом реакции организма в ответ на внезапное прекращение приема лекарств. По направленности эта реакция противоположна предыдущей, ее часто именуют феноменом отдачи («рикошета»). Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем (табл. 3). Как и в первом варианте, лучшим способом профилактики феномена отдачи является постепенная (!) отмена данного препарата (всей химической или фармакологической группы) с заменой при необходимости другими лекарствами.

Таблица 3

Наиболее частые и опасные проявления феномена отдачи при внезапном прекращении приема лекарств после их систематического применения

Зависимость от лекарственных средств. Ее следует рассматривать как типовое осложнение фармакотерапии: длительный прием лекарств, как правило, с психотропным действием может формировать у больного психическую (психологическую) и даже физическую зависимость от препарата. Чаще психическую зависимость вызывают средства, создающие у человека ощущение психического комфорта, успокоение, расслабление, мнимое стирание жизненных конфликтов, быстрое и легкое засыпание и т. п. (различные психоседативные препараты). Отказ от них вызывает ощущение дискомфорта, неуверенности, психического напряжения, конфликтность, нарушение сна, чувство страха и т. п. Стремление избавиться от этих ощущений заставляет вновь принимать то же лекарство, что и прежде, или его фармакологический заменитель, причем обычно в нарастающих дозах.

Противоположный вариант зависимости – прием различных психовозбуждающих препаратов (психостимуляторов – фенамина, сиднокарба, кофеина и др.), вызывающих чувство прилива сил и активности, приятное возбуждение (эйфорию), переоценку роли и возможностей, значимости собственной личности, приподнятое настроение и т. п. Стремление воспроизвести и закрепить такое состояние заставляет повторно принимать любые психостимуляторы. Лишение последних приводит к угнетению, снижению настроения и работоспособности, депрессии. И в том и в другом варианте, по существу, проявляется уже описанный синдром «отдачи».

Подобную зависимость часто называют токсикоманией, и она требует настойчивого лечения, обычно это перевод больного на прием слабодействующих аналогов, постепенное снижение их дозировок и, наконец, отказ от приема, параллельную психотерапию и исключение доступа к подобным средствам.

При трактовке физической зависимости больного от лекарства можно зайти достаточно далеко. По существу, она возникает при лечении многих хронических заболеваний (гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, хронических запоров и многих других болезней). Помимо других способов лечения – диетотерапии, лечебной физкультуры, регламентирования режима труда и отдыха, избегания стрессовых ситуаций, курортолечения и т. п. – подобная зависимость действительно требует продолжения фармакотерапии, предупреждения феномена отдачи, и ее нельзя рассматривать как патологическое состояние.

Особое место занимает зависимость от наркотических веществ и алкоголя — наркомания. Изучением ее, как проявления социальной безответственности, распущенности и болезни, занимается психиатрия, в курсе которой она и преподается. Здесь уместно лишь кратко остановиться на этой проблеме, поскольку некоторые лекарственные вещества могут привести к этому страданию со всеми вытекающими медицинскими, личностными и социальными проблемами. Наркоманию могут вызывать наркотические аналгетики (группа морфина, промедол, фентанил и др.), снотворные и психоседативные средства (барбитураты, бензодиазепины и др.), психостимуляторы (фенамин, центедрин, сиднокарб и др.), а также не применяемые в медицине галлюциногены (ЛСД, мескалин, настой мухомора и др.), растительное сырье и извлечения из него (опий, маковая соломка, марихуана или план, гашиш, листья ката, листья южноамериканского кустарника эритроксилон кока, сам кокаин и его «товарные» варианты – крег и др.), алкоголь и некоторые не включенные в этот список вещества. Социальные последствия наркомании общеизвестны: развитие наркобизнеса, распад личности и семей наркоманов, вовлечение детей, преступность, распространение СПИДа, гепатита В, С, D и другие тяжкие для людей и общества последствия. В настоящем учебнике наркомания будет рассматриваться лишь применительно к характеристике тех или иных лекарств, которые опасны в этом плане, а также некоторые средства, применяемые для их лечения.

Проблемы комбинированного применения лекарственных средств

Медицинская статистика свидетельствует, что для лечения «среднего» больного в стационаре ему параллельно назначают от 4 – 6 до 10 и более разных лекарств. Амбулаторным больным лекарств назначают меньше, но, как правило, тоже несколько – в зависимости от характера патологии. Некоторые лекарства с собственным коммерческим названием тоже содержат комбинацию из нескольких препаратов фиксированного состава. Оправдание комбинированному лечению очевидно: необходимость повлиять на разные звенья патологического процесса, что позволяет добиться лучших результатов и одновременно понизить дозы каждого из компонентов. Несмотря на все разумные аргументы, мировой опыт медицины свидетельствует, что наибольшее число осложнений связано именно с полипрагмазией, т. е. с одновременным и недостаточно обоснованным (по выбору компонентов и дозам) назначением нескольких сильнодействующих веществ без учета их взаимодействия в условиях организма данного больного и наличия заболеваний, сопутствующих основному, возрастных и иных условий. Согласно статистике, число различных осложнений фармакотерапии растет пропорционально числу принимаемых лекарств.

При совместном применении нескольких лекарств следует помнить о том, что они могут изменять как фармакокинетику, так и фармакодинамику друг друга. Выделяют следующие типы взаимодействия лекарственных веществ: 1) фармакокинетическое (при всасывании, связывании с белками плазмы, распределении, биотрансформации и выведении); 2) фармакодинамическое (на уровне рецепторов, ионных каналов, ферментов, фармакологических эффектов и т. д.); 3) возможно также физико-химическое взаимодействие между веществами в средах организма.

Количественная сторона взаимодействия специально изучается экспериментальной и клинической фармакологией. Однонаправленное конечное действие двух или нескольких веществ обозначают термином синергизм.Действие может реализоваться по типу простого сложения однонаправленных эффектов (суммация). Более выгоден другой вариант, когда взаимодействие приводит к взаимному усилению конечного эффекта и превышает сумму эффектов каждого из препаратов – потенцирование. Этот феномен достаточно широко (хотя и не всегда осознанно) используется в медицине и позволяет существенно понизить дозировки каждого из компонентов. К сожалению, и суммация, и потенцирование нередко проявляются не только в лечебном, но и в токсическом взаимодействии препаратов. Последнее служит противопоказанием для их комбинирования и обычно отражено в прилагаемых к лекарству инструкциях и в справочниках.

Наконец, взаимодействие лекарств может протекать по противоположному типу, т. е. приводить к взаимному ослаблению, погашению конечного фармакологического эффекта – антагонизм препаратов. Антагонизм широко используется в медицине для коррекции побочных реакций (он может касаться только их), для лечения отравлений лекарственными средствами и ядами вообще. В последнем случае говорят об антидотном действии. Взаимодействие (и антидотный эффект) иногда может происходить в результате прямого химического связывания (обычно – в ЖКТ) с нейтрализацией или утратой способности всасывания.

Таблица 4

Примеры разного типа взаимодействий лекарственных веществ при комбинированном назначении

Таким образом, взаимодействие лекарственных веществ в организме разнообразно и по характеру, и по механизмам, некоторые примеры его приведены в таблице 4. Несмотря на все эти сложности, комбинированное лечение болезней является определяющей тенденцией современной медицины. Тем не менее, если это возможно, предпочтение всегда следует отдавать монотерапии – лечению одним препаратом. Оно всегда лучше контролируется, дает меньше (и более прогнозируемых) побочных реакций, технически и психологически проще для больного и, как правило, дешевле.

Виды лекарственной терапии

Медицина прошлого не знала истинных причин заболеваний, их патогенеза (механизмов развития); единственно доступными для наблюдения были внешние, конечные проявления – симптомы болезни. Усилия врачей были направлены на поиск лекарств, сглаживающих или временно устраняющих тот или иной синдром (сумма симптомов) страдания. Подобные средства получили название симптоматических, а назначение их – симптоматической терапии. Разумеется, устранение одного или нескольких симптомов болезни как ее внешних, очевидных, конечных проявлений принципиально не может привести к выздоровлению, хотя безусловно полезно, а иногда и спасительно. Поэтому и сегодня при значительном прогрессе в изучении патогенеза разных болезней симптоматическая терапия сохранила свое значение (применение болеутоляющих, противосудорожных, жаропонижающих, сосудосуживающих и многих других препаратов).

Расширение знания причинно-следственных отношений в развитии патологических сдвигов позволяет во многих случаях направленно воздействовать на «узловые» звенья развития процесса, стволовые ветви «древа патогенеза». Поскольку в организме все взаимосвязано, одна причина может порождать несколько следствий, каждое из них может в свою очередь стать причиной ряда вторичных (или третичных) патологических сдвигов и симптомов болезни. Патологический процесс приобретает «ветвящийся» характер. Стратегической целью рациональной фармакотерапии является поиск и применение средств для воздействия на ранние, по возможности, начальные механизмы («стволовые ветви») патогенеза – патогенетическая терапия. Фактически понятным вариантом патогенетической терапии является назначение биогенных или синтетических лекарств, возмещающих дефицит соответствующих метаболитов и регуляторов, ферментов больного организма. Такую терапию принято называть заместительной.

Однако идеалом фармакотерапии является возможность эффективного воздействия на причину болезни – этиотропная терапия. Медицина вооружена пока немногими этиотропными средствами, хотя они имеют исключительное значение. Это химиотерапевтические препараты, убивающие или останавливающие рост возбудителей инфекционных болезней и осложнений.

В отношении подавляющего числа неинфекционных заболеваний нет лекарств, которые бы устраняли причину будущей болезни и предупреждали ее развитие на начальной стадии, т. е. действовали как бы на «корни древа патогенеза», и арсенал медицины ограничен патогенетическими и симптоматическими средствами. Такое положение отражает неполноту наших знаний о причинах конкретных болезней и многообразие этих причин, часто в принципе не поддающихся устранению лекарственными веществами. Если принять во внимание, что медицинской статистикой зарегистрировано более 20 тыс. самостоятельных болезней (нозологических единиц), грандиозность задачи становится очевидной.

Частная фармакология

Часть III

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Установлено, что около 40 – 50 % заболеваний человека вызываются живыми возбудителями. Насчитывается более 1000 различных видов таких возбудителей. Среди них бактерии, спирохеты, риккетсии, хламидии, грибы, простейшие, вирусы. Кроме того, заболевания могут вызываться некоторыми червями (гельминтами) и членистоногими (чесоточный зудень). Для борьбы с живыми возбудителями используются многочисленные лекарственные вещества. Наиболее целесообразно разделить их на следующие группы.

1. Антисептические и дезинфицирующие средства. Антисептики предназначены для воздействия на возбудителей заболеваний на поверхности тела человека (кожа, полости тела, раны). Дезинфицирующие средства используются для уничтожения возбудителей во внешней среде (для обеззараживания помещений, предметов ухода за больными, выделений и одежды больных). Антисептические и дезинфицирующие средства должны обладать сильным противомикробным и противопаразитарным действием, не вызывать серьезного раздражения тканей, не повреждать предметов, а также быть безопасными для лиц, соприкасающихся с этими веществами.

2. Химиотерапевтические средства – предназначены для подавления жизнедеятельности возбудителей в организме человека. Задерживая рост или вызывая гибель живых возбудителей болезни, они не должны нарушать основные функции человеческого организма (макроорганизма).

Антисептические и дезинфицирующие средства