Холестериновый атеросклероз, или Как предупредить инфаркт. Немного о гипотезах старения нашего организма

    Книга притчей Соломоновых, гл. 4

Без холестерина нет и атеросклероза.

    Н. Н. Аничков (1885—1964),
    выдающийся советский врач и ученый,
    основоположник холестериновой гипотезы атеросклероза

Атеросклероз и его последствия

Атеросклероз (от греч. athere – «кашица», skleros – «твердый») – это хроническое заболевание артерий, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и характеризующееся отложением и накоплением в них холестерина и некоторых фракций липопротеидов с последующим образованием фиброзных бляшек на внутренней стенке кровеносных сосудов, которые уменьшают их просвет и нарушают кровообращение. Липидный обмен, или метаболизм липидов, представляет собой сложный биохимический и физиологический процесс, происходящий в некоторых клетках живых организмов. Рассмотрение липидного обмена и причин его нарушения, приводящего к развитию атеросклероза, и составляет в широком смысле содержание предлагаемой читателю книги.

Атеросклероз коронарных артерий – основная причина ишемической болезни сердца (ИБС), возникающей из-за нарушения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы. Слово «ишемия» в переводе с латинского означает уменьшение кровотока (isho – «задерживаю», haima – «кровь»).

Хроническая форма ишемической болезни сердца – это стенокардия, которая подразделяется на впервые возникшую, стабильную и прогрессирующую. Латинское название стенокардии (Angia Pektors) переводится как «грудная жаба» и отражает субъективное ощущение больного, поскольку стенокардия характеризуется отчетливой болью за грудиной. При стенокардии во время физической нагрузки (даже при обычной ходьбе) возникает сжимающая жгучая боль. Приступы стенокардии проходят в течение 10—15 минут после прекращения физической нагрузки или приема нитроглицерина.

Острая форма ишемической болезни сердца – это инфаркт миокарда, возникающий вследствие острой закупорки коронарной артерии в результате образования тромба и характеризующийся некрозом (омертвлением) клеток сердечной мышцы. Развитию инфаркта на фоне стенокардии часто предшествует физическое или психическое перенапряжение. Наличие инфаркта подтверждается изменениями в кардиограмме и лабораторным исследованием крови на предмет содержания некоторых специфических белков крови, концентрация которых увеличивается при некрозе клеток.

Самым грозным проявлением атеросклероза сосудов головного мозга (церебрального атеросклероза) является инсульт. В основе ишемического инсульта лежит закрытие просвета артерии бляшкой или тромбом. Геморрагический инсульт (кровоизлияние в мозг) развивается при сочетании атеросклероза сосудов головного мозга с гипертонической болезнью.

Наконец, атеросклероз периферийных артерий приводит к перемежающейся хромоте и может завершиться гангреной нижних конечностей. Наш обзор посвящен только коронарному атеросклерозу.

В последующих разделах книги мы достаточно подробно рассмотрим механизмы образования холестериновой бляшки, образования тромба, возникновения инфаркта, а здесь отметим тот важный факт, что связанные с атеросклерозомзаболеваниясердечно-сосудистойсистемыявляютсяодними из ведущихпричин преждевременной смерти людей во всем мире. В структуре смертности от болезней сердца на долю коронарной болезни сердца приходится 60% для мужчин и 40% для женщин, что подтверждает известное положение о том, что состояниесосудов – ключк здоровьюмиокарда.

Выражения «сердечно-сосудистая система», «сердечно-сосудистые заболевания», которые мы будем часто использовать при изложении материала книги, отражают единство функционирования этих двух составляющих, что понятно современному человеку. «Заболели» сосуды (возникла бляшка), заболевает и сердце (возникает сердечная недостаточность). Впервые термин «сердечно-сосудистая система» ввел в науку много лет назад Уильям Гарвей (1578—1657) – выдающийся английский медик, основоположник физиологии, впервые изложивший современный взгляд на систему кровообращения в организме человека.

Что касается гендерных различий формирования атеросклероза, то отмечается, что в возрасте 30—39 лет атеросклероз коронарных артерий выявляется у 5% мужчин и 0,5% – женщин, в возрасте 40—49 лет частота атеросклероза у мужчин втрое выше, чем у женщин, и только после 70 лет частота атеросклероза и ИБС приблизительно одинакова у мужчин и женщин. На причинах отмеченного различия мы остановимся в дальнейшем.

На всем протяжении изучения причин возникновения атеросклероза исторически существовало несколько теорий (гипотез), объясняющих природу этого заболевания. Каждая из теорий выдвигала свой ведущий (на медицинском языке – этиологический) фактор, обусловливающий зарождение атеросклеротического процесса. Сегодня в центре внимания исследователей атеросклероза остались теория липиднойинфильтрации, или холестериновая теория (первично накопление липидов в сосудистой стенке), и теория дисфункцииэндотелия (первично нарушение защитных свойств эндотелия), а также представления об атеросклерозе как воспалительном процессе.

Однако по мере накопления теоретических и экспериментальных данных стало понятно, что единой теории возникновения атеросклероза не существует – это заболевание является полиэтиологическим. Тем не менее большинство исследователей ведущим фактором в развитии атеросклероза считают теорию липидной инфильтрации, которую часто именуют как холестериновый атеросклероз. Холестериновая гипотеза развития атеросклероза является сегодня одной из ведущих, поскольку в ней не только дано теоретическое описание развития процесса, но и потому, что сегодня собрано огромное количество фактов, свидетельствующих в пользу этой теории.

В качестве одного из эпиграфов к данной главе мы привели провозглашенный Н. Н. Аничковым лозунг: «Без холестерина нет и атеросклероза!», определивший рождение инфильтрационной теории развития атеросклероза (инфильтрация интимы сосудов холестерином). Спустя 100 лет после провозглашения этого лозунга известные эксперты в области атеросклероза добавили в это выражение ключевое слово: «Без холестерина нет и эпидемии атеросклероза». Таким образом, «холестериновая» теория возникновения коронарного атеросклероза остается актуальной и сегодня. Конечно, холестериновая теория атеросклероза не отражает всю более широкую на самом деле картину развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако тот факт, что не менее 50% сердечных катастроф связано именно с ишемическим инфарктом, позволяет рассматривать холестериновую теорию как самостоятельную тему. В чем же суть холестериновой теории развития атеросклероза? Ответу на этот вопрос и посвящен наш скромный труд, представляющий обзорсовременныхработведущих специалистовв областиатеросклероза.

Разумеется, что лечение атеросклероза и его последствий – задача лечащих нас врачей. Однако «приобретение» атеросклероза, в особенности его развитие, во многом зависит от самих нас. Чтобы встретиться с проявлениями атеросклероза как можно позже (а еще лучше не встречаться совсем), необходимо приложить собственные усилия. Для этого необходимо располагать определенными знаниями об атеросклерозе как заболевании. Полагаем, что представленные здесь сведения помогут читателю приобрести такого рода знания.

Итак, обратимся к рассмотрению холестериновой теории (концепции) возникновения атеросклероза и начнем с характеристики холестерина как основного «виновника» возникновения заболевания.

Холестерин и его функции

Среди различных уровней организации строения и жизнедеятельности человеческого организма важное место принадлежит клеточному уровню. Именно клетка является основой каждого органа. Основными структурными элементами самой клетки являются ее ядро, митохондрии и мембрана (оболочка). Эти структуры являются основой биохимической деятельности обмена веществ.

Ядро клетки является местом, где находится наша ДНК – молекула, гены которой управляют всей нашей жизнью. Об этом мы ниже поговорим при обсуждении генетических аспектов атеросклероза.

Митохондрия – это понятие долгое время оставалось сугубо академическим, поэтому в популярной медицинской литературе обычно не раскрываются происходящие в ней процессы (сложные для понимания рядового читателя) и ограничиваются ее характеристикой как «электростанции по производству энергии». Для понимания механизмаинфаркта и обсуждения других вопросов мы в дальнейшем роль митохондрий рассмотрим несколько подробнее.

Клеточной мембране принадлежит исключительная роль в функционировании клетки, а, таким образом, и всего организма. Мембраны выполняют важные функции: барьерные, транспортные (перенос веществ), метаболические и другие. При этом важно отметить, что структурная организация и функции мембраны тесно связаны, а их изменения служат основой начала патогенеза многих болезней. В дальнейшем мы постараемся избегать сугубо медицинских терминов и определений, здесь же напомним читателю что патогенез (pathos – «страдание», «болезнь», genesis – «зарождение», «происхождение») – это учение о механизмах развития, течения и исходах болезней.

Какая же связь между структурой клетки и холестерином? А связь заключается в том, что одним из веществ, формирующих мембрану клетки, является холестерин. Суть в том, что в состав мембраны входят липиды, белки и другие вещества. Одним же из компонентов липидного слоя мембраны является холестерин, который вместе с фосфолипидами (в дальнейшем о роли фосфолипидов будем говорить отдельно) обеспечивает избирательную проницаемость клеточной мембраны для веществ, поступающих в клетку и выходящих из нее. Холестерин играет роль модификатора биослоя мембраны, придавая ему определенную жесткость за счет увеличения плотности упаковки молекул фосфолипидов.

Тот факт, что природа предусмотрела наличие холестерина как необходимого структурного элемента клетки, функционирование которой и означает нашу физическую жизнь, свидетельствует о том, что холестерин является жизненно необходимым веществом.

Что же собой представляет холестерин? Он относится к липидам (жирам) и в чистом виде представляет собой мягкое белое вещество без запаха. Холестерин является важнейшим в биологическом отношении липидом. Синтезируется в основном в печени (до 80%), в тонком кишечнике, частично в коже. Вырабатываемый организмом холестерин называют эндогенным, а поступающий с пищей – экзогенным. При этом две трети холестерина производится самим организмом, и только одна треть поступает с пищей. В организме взрослого человека содержится около 140 г холестерина, но распределен в тканях он неравномерно. Внутриклеточное содержание холестерина составляет около 90%, остальное в крови.

Холестерин используется не только для синтеза клеточных мембран. Кроме этого, определенные органы используют его для образования продуктов своего метаболизма (желчные кислоты, половые гормоны). Из холестерина в коже под действием света образуется витамин D. Миелиновое покрытие нервных волокон, выполняющее изоляционные функции, на 20% состоит из холестерина. Рассматривая участие холестерина в функционировании организма, реже указывают на роль холестерина в поддержании нормальной активности иммунной системы, что в значительной степени прояснилось именно при изучении атеросклероза и определении оптимального для организма содержания холестерина в крови. Перечень полезных свойств холестерина можно продолжить.

Из физико-химических свойств холестерина здесь важно указать на его гидрофобность – он не смачивается водой и не растворяется в ней. Напомним также читателю, что холестерин не синтезируется в растениях, поэтому встречающаяся иногда реклама о продаже «оливок без холестерина», скорее всего, свидетельствует о безграмотности продавца.

Как правильно: холестерин или холестерол? При открытии это вещество первоначально было названо холестерином. После установления его принадлежности к спиртам стали называть «холестерол» (как этанол, метанол). Последнее название принято в большинстве стран, однако в ряде языков, в том числе и русском, сохранилось старое название.

Итак, холестерин является жизненно необходимым веществом. В то же время средства массовой информации утверждают, что холестерин является главной причиной возникновения атеросклероза. Демонизация холестерина достигла таких масштабов, что когда мы говорим «холестерин», то подразумеваем «атеросклероз», и наоборот, говоря «атеросклероз», – подразумеваем «холестерин». Каким же образом важнейший компонент нормальной физиологической деятельности организма одновременно является столь опасным для здоровья и жизни? Чтобы ответить на этот важный вопрос, следует знать суть «холестеринового» атеросклероза, к рассмотрению которого мы и сейчас обратимся.

Рецепторный механизм регулирования холестерина

Выше мы отметили, что холестерин является генетически обусловленным веществом. Без него организм существовать не может. Однако содержание его в организме должно поддерживаться в определенных пределах. В медицинской науке есть важное понятие гомеостаза, под классическим определением которого понимается постоянство внутренней среды организма. Параметры гомеостаза – это показатели, которые характеризуют состояние системы. Важнейшими параметрами гомеостаза применительно к человеческому организму является концентрация глюкозы в крови, артериальное давление, температура и т. д. Эти параметры и являются «мишенью» соответствующих систем саморегуляции, что и составляет суть процесса гомеостаза. Для холестерина также существует некий «нормальный» уровень содержания этого вещества в крови. В широком смысле основным механизмом холестеринового гомеостаза является энтерогепатическая циркуляция желчных кислот, о которой мы будем вести речь ниже. А пока же мы рассмотрим, каким образом в нашем организме поддерживается «правильный» уровень холестерина в крови. Почему у одних людей этот уровень «правильный», и для них вероятность развития атеросклероза мала, а у других он нарушен. При этом значительное превышение содержания холестерина по сравнению с «нормой» в большинстве случаев (но не всегда!) является признаком развития атеросклеротического процесса.

Гомеостаз, о котором мы упомянули выше, поддерживается обменом веществ, или метаболизмом. Обмен веществ, обеспечиваемый клетками, – важнейшее свойство всего живого. Отсюда следует, что различный уровень содержания холестерина в крови у различных людей обусловлен нарушениями метаболизма холестерина. Простыми словами, обмен холестерина в клетке может быть нарушен, что и создает предпосылки для развития «холестеринового» атеросклероза. Каким же путем осуществляется метаболизм холестерина?

Прежде чем перейти к обсуждению этого важного вопроса, следует рассмотреть, а каким образом холестерин вообще поступает в клетку. Мы знаем, что все питательные вещества в клетку попадают с кровью. Однако мы уже знаем, что холестерин является гидрофобным веществом, а плазма крови является водным раствором белков и минеральных солей, поэтому в свободном виде холестерин к клеткам по кровяному руслу не может поступать, поскольку он не смачивается водой.

Проблему транспортировки холестерина природа разрешила путем образования комплексов «холестерин + транспортный белок», именуемых липопротеидами (липопротеинами). Белково-липидный комплекс представляет собой сферические частицы, наружный гидрофильный слой которых образуют белки-апопротеиды, а ядро комплекса составляют липиды, включающие в себя и холестерин. Эти частицы, обладая гидрофильностью, могут путешествовать по кровеносным сосудам, перенося холестерин к клеткам тканей.

Выделяют следующие основные классы липопротеидов, отличающиеся по размеру, плотности, содержанию в них холестерина и белков: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Среди перечисленных классов липопротеидов особого внимания заслуживают ЛПНП и ЛПВП, так как именно они имеют решающее значение в развитии атеросклероза. При этом по своему участию в атерогенезе (степени причастности к возникновению атеросклероза) указанные липопротеиды противоположно различаются.

Сегодня достоверно установлено, что ЛПНП осуществляют доставку холестерина к клеткам, а входящий в состав ЛПНП холестерин в анализе крови обозначают как LDL Cholesterol (холестерин липопротеидов низкой плотности). ЛПВП осуществляют эвакуацию избытков холестерина в печень и в анализе крови обозначаются как HDL Holesterol (холестерин липопротеидов высокой плотности).

Таким образом, как ЛПНП, так и ЛПВП выполняют свои отведенные им полезные функции. Тем не менее ЛПНПсчитаютсяатерогенными (способствующими развитию атеросклеротического процесса) частицами, а холестерин, связанный с ЛПНП, в просторечии называют «плохим» холестерином. И наоборот, ЛПВПсчитаютсяантиатерогенными (препятствуют атеросклерозу) частицами, и входящий в них холестерин именуют «хорошим».

Почему же холестерин ЛПНП, выполняющих важнейшую задачу транспортировки холестерина к клетке, приобрел репутацию «плохого» холестерина? Ведь холестерин в составе ЛПНП и ЛПВП совершенно одинаков, эти комплексы отличаются лишь содержанием в них этого вещества. Частичный ответ (полное понимание сущности «плохого» холестерина станет ясным после рассмотрения этапов формирования атеросклеротического процесса) нам даст рассмотрение механизма метаболизма ЛПНП, к которому мы и перейдем.

Итак, холестерин в составе ЛПНП по кровяному руслу транспортируется к клеткам, которые в нем нуждаются. Каким же образом частицы ЛПНП не проходят мимо клетки-мишени, нуждающейся в холестерине? Очевидно, что эта клетка должна каким-то образом «выхватить» именно частицы ЛПНП из кровяного русла, а поэтому должна быть снабжена для этих целей соответствующим «устройством».

Исследования различных аспектов холестеринового обмена показали, что таким «устройством» являются специальные рецепторы липопротеидов низкой плотности, расположенные на поверхности клетки-захватчицы. Сами же частицы ЛПНП имеют в своем составе соответствующие сигнальные белки Такой белок, как структурный элемент ЛПНП, именуют аполипротеидомВ (АпоВ). ЛПНП посредством АпоВ связываются с рецепторами клетки и проникают в нее. Процесс взаимодействия ЛПНП с рецептором характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Один рецептор связывает одну частицу ЛПНП, а общее число рецепторов на одной клетке-потребителе колеблется от 25 до 70 тысяч. Взаимодействие ЛПНП происходит в области специальных образований мембраны, получивших название окаймленных ямок. После связывания ЛПНП с рецепторами окаймленные ямки втягиваются внутрь клетки и отрываются от мембраны, образуя эндоцитозные везикулы. В результате слияния везикул с внутриклеточными гладкими везикулами образуются эндосомы. Впоследствии эндосомы, поглотившие ЛПНП, сливаются с лизосомами, где и происходит деградация ЛПНП: в клетке ЛПНП распадаются с освобождением холестерина (происходит высвобождение эфира холестерина с последующим расщеплением на жирные кислоты и свободный холестерин, которые и являются строительным материалом клеточной мембраны). Освободившиеся рецепторы вновь встраиваются в мембрану.

Рассмотренный процесс метаболизма ЛПНП называется рецепторно-опосредованным эндоцитозом. Чем примечателен этот процесс? Оказывается, при избытке внутриклеточного холестерина синтез рецепторов к ЛПНП подавляется, а при низком уровне внутриклеточного холестерина синтез рецепторов к ЛПНП, наоборот, возрастет. Регулятором при этом является сам холестерин, который по механизму отрицательной обратной связи снижает скорость его синтеза. Блокирование рецепторного захвата холестерина и его внутриклеточного синтеза при высоком содержании внутриклеточного холестерина и соответствующая активация рецепторного захвата холестерина при его недостатке в клетке составляют первый механизм метаболизма холестерина. Здесь важно подчеркнуть, что рецепторно-опосредуемый эндоцитоз обеспечивает не только внутриклеточный баланс холестерина, но и поддержание нормального уровня ЛПНП в крови, препятствуя тем самым развитию атеросклероза.

Мы сочли уместным представить читателю довольно сложную картину регулирования холестерина. Разумеется, что нет необходимости оставлять в своей памяти «окаймленные ямки» и другие тонкости рассмотренного процесса метаболизма ЛПНП, однако читателю важно здесь уяснить, что нарушениерецепторногомеханизмаметаболизмахолестеринаявляетсяключевымфакторомв становленииатеросклеротическогопроцесса. Отметим, что рассмотрение этого механизма выходит за рамки кажущейся «теории» и имеет практический смысл, в чем читатель сможет убедиться при дальнейшем чтении книги, в частности при рассмотрении лекарственных препаратов из серии статинов.

Когда рассмотренный механизм стал достоянием медицинской общественности? Оказывается, что совсем недавно, если учесть, что «атеросклероз» как самостоятельное заболевание начал изучаться почти два века назад.

Рассмотренный выше механизм метаболизма холестерина в составе ЛПНП посредством рецепторно-опосредуемого эндоцитоза стал известным благодаря блестящим работам американских исследователей: генетика Майкла Брауна и врача Джозефа Гольдштейна, которые за исследования в области обмена холестерина при наследственной (семейной) гиперхолестеринемии и открытие рецепторов ЛПНП в 1985 году получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Таким образом, природа предусмотрела совершенный механизм метаболизма холестерина. У «здоровых» (с позиции содержания холестерина) людей этот механизм с определенной степенью совершенства реализуется, у «больных» (подверженных гиперхолестеринемии) этот механизм нарушен.

Кто же является нарушителем этого процесса? Чем отличаются указанные здесь «здоровые» и «больные» люди? Внимательный читатель уже догадался: конечно же, генами, поскольку указанные выше исследователи получили высочайшую награду за исследования в области наследственной гиперхолестеринемии. И читатель прав. Однако прежде чем выяснить причастность генов к развитию атеросклероза, поговорим немного о самих генах.

Гены и наследственная гиперхолестеринемия

Часто в разговорах на тему здоровья можно услышать глубокомысленную фразу: «Гены решают все…» Тем не менее далеко не все представляют, что стоит за этим выражением. Краткое рассмотрение вопроса о генах нам представляется целесообразным из тех соображений, что, во-первых, это интересно и познавательно, во-вторых, гены, оказывается, имеют непосредственное отношение к «поломке» рассмотренного выше процесса метаболизма ЛПНП, а, таким образом, и к развитию атеросклероза.