Ветеринарная фармакология

2.4.1. Всасывание лекарственных веществ

При всех путях введения лекарственные вещества должны проникать (всасываться, резорбироваться) через разнообразные биологические мембраны. В настоящее время наиболее распространенной считается жидкомозаичная модель мембраны. Согласно этой модели в основе мембраны лежит биослой липидов, в котором «плавают» отдельные белковые молекулы. Липиды внутри мембраны находятся в жидком состоянии. Через такие мембраны лекарственные вещества, питательные, биологически активные и другие резорбируются из желудочно-кишечного тракта в кровь, из крови – в межклеточное пространство, из межклеточного пространства – внутрь клетки и обратно.

Различают следующие основные механизмы (способы) всасывания лекарственных веществ: пассивная диффузия; фильтрация; облегченная диффузия; активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная (простая) диффузия – это движение частиц вещества из зоны большой концентрации в зону меньшей концентрации (по градиенту концентрации) через биомембрану. С участием пассивной диффузии транспортируются лекарственные вещества, являющиеся слабыми органическими кислотами и слабыми органическими основаниями. Путем пассивной диффузии всасываются в основном липофильные вещества.

Фильтрация (разновидность пассивной диффузии) – движение воды и растворенных в ней гидрофильных веществ через поры (каналы) в мембране и межклеточные промежутки (если размер молекулы гидрофильных веществ не превышает диаметра каналов).

Облегченная диффузия – транспорт лекарственных веществ через биомембраны и поры в них по градиенту концентрации с помощью специфических переносчиков. Механизм облегченной диффузии состоит в присоединении молекулы вещества к наиболее комплементарному центру транслоказы (белок-переносчик + молекула лекарственного вещества) и открывании гидрофильного канала с последующим высвобождением молекулы фармакологического вещества по другую сторону мембраны.

Активный транспорт – перенос лекарственных веществ, возможный против градиента концентрации с затратой биоэнергии (аденозинтрифосфат – АТФ). Он обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов и других веществ.

Пиноцитоз – это абсорбция, осуществляемая путем выпячивания (инвагинации) клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли), который заполнен межклеточной жидкостью с молекулами лекарственного вещества. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стенке клетки, и путем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу. С помощью пиноцитоза происходит транспортирование молекул лекарственных веществ через цитоплазму эпителия клеток кишечника в кровь и из межклеточного пространства в цитоплазму клеток тканей.

Приведенные механизмы проникновения веществ через мембрану являются универсальными и имеют значение не только для их всасывания, но и для распределения в организме и выведения из него.

Таким образом, при любом механизме всасывания лекарственного вещества из просвета кишечника его молекулы через эпителиальные клетки попадают в кровь и разносятся по организму. Поскольку системное действие лекарственного вещества развивается только после его попадания в кровоток, введен термин биодоступность. Она отражает количество лекарственного вещества, достигающего системного кровотока после вне сосудистого введения. Выражается в процентах.

Функцией, взаимосвязанной с резорбцией, является функция выведения, экскреция лекарственных веществ или их метаболитов из организма. Выведение начинается, естественно, из цитоплазмы клетки в межклеточное пространство, откуда они поступают в капиллярную систему венозной крови клеток секреторно-экскреторных органов и выделяются из организма.

2.4.2. Распределение лекарственных веществ в организме

После всасывания лекарственные вещества попадают в кровь, с которой разносятся в различные органы и ткани. Большинство лекарственных веществ распределяется в организме неравномерно. Основными факторами, определяющими неравномерность распределения лекарственных веществ в различных органах и тканях, являются следующие: растворимость лекарственного вещества; наличие биологических барьеров (стенка капилляров, клеточная (плазматическая) мембрана, гематоэнцефалический, плацентарный, офтальмический, тестикулярный и др.); кровоснабжение и функциональное состояние органа или ткани; способность лекарственных веществ образовывать комплексы с белками; биохимическое сродство (комплементарность) молекул лекарственного вещества с внутриклеточными молекулами определенных органов или тканей.

Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, легко проходят через поры в стенке капилляров. Через фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют. Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны. Гематоэнцефалический барьер между кровью и ЦНС, плацентарный – между кровью плода и кровью матери, офтальмический – между сосудистой оболочкой и внутриглазной жидкостью и другие практически предотвращают проникновение в эти органы и системы многих лекарственных веществ. Однако повышение концентрации лекарственных веществ в крови повышает степень их проникновения через различные биологические барьеры.

Важный фактор в распределении лекарственных средств – функциональное состояние органов и тканей, а также их кровоснабжение. Чем выше функциональное состояние органа и ткани, тем интенсивнее он снабжается кровью, с которой приносится больше лекарственных веществ, однако необходимо помнить, что и степень биотрансформации в этих органах и тканях выше.

Многие химиотерапевтические вещества в крови, межклеточной жидкости и цитоплазме клеток способны образовывать комплексы белок (чаще альбумин) + молекула лекарственного вещества. Некоторые лекарственные средства образуют такие комплексы до 90 % от общего их количества, поступившего в кровь.

Таким образом, различные лекарственные вещества накапливаются в неодинаковых количествах в органах и тканях организма. Во внутренней среде организма они могут находиться в свободном состоянии, в комплексе с белками, а также в форме различных метаболитов.

По уровню концентрации лекарственного вещества в тканях и органах весь период пребывания их в организме можно подразделить на три фазы: 1) быстрое нарастание концентрации; 2) поддержание концентрации на максимальном уровне; 3) постепенное снижение уровня концентрации лекарственного вещества в организме. Во временном диапазоне эти фазы соответственно составляют: 1-я – от 15 мин до 2 ч; 2-я – от 2 до 7 ч (максимально 6–7 суток), 3-я – 4-12 ч (максимально до 12 суток).

2.4.3. Биотрансформация (метаболизм) лекарственных средств

Подавляющее большинство лекарственных веществ подвергается в организме биотрансформации (от лат. transformare – преобразовывать, превращать). В биотрансформации лекарственных средств принимают участие различные ферменты, но наиболее важную роль играют микросомальные ферменты печени. Биотрансформация происходит также при участии внутриклеточных и внеклеточных ферментов в различных органах и тканях. Выделяют два основных вида превращения лекарственных средств: метаболическую трансформацию и конъюгацию.

Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.

Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз при участии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), кислорода и цитохрома. Окислению подвергаются аминазин, гистамин, эфедрин, спирт этиловый, фенобарбитал и другие лекарственные вещества.

Восстановление происходит под влиянием системы нитро-, азоредуктаз и других ферментов. Восстановлению подвергаются: хлоралгидрат, левомицетин, прогестерон, нитрозепам и другие лекарственные вещества.

Гидролиз протекает при участии эстераз, амидаз, фосфотаз и других ферментов. Гидролизируются такие лекарственные вещества, как кислота ацетилсалициловая, новокаин, атропин, дитилин, ацетилхолин и другие лекарственные вещества.

Конъюгация – это биосинтетические реакции, направленные на инактивацию лекарственных средств. При этом к лекарственному веществу или его метаболитам присоединяются различные химические группы либо молекулы эндогенных соединений. Основные реакции – метилирование, ацетилирование, взаимодействие с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глютатионом и т. д. В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: трансацилаза, сульфотрансфераза, метилтранс-фераза и др.

Основными реакциями конъюгации являются:

• метилирование – происходит с некоторыми фенольными соединениями, гистамином, никотиновой кислотой, адреналином и норадреналином;

• ацетилирование, как правило, включающее конъюгацию КоА аминогруппы таких соединений, как сульфаниламиды (СА + Со А • СОСН

? ацетилаза ? уксуссульфаниламин + Со ASH);

• образование сульфатов, характерное для фенолов;

• образование глюкоронидов – основной путь метаболизма фенолов, спиртов, карбоксильных кислот;

• образование глициновых конъюгатов с ароматическими кислотами, такими как бензойная и салициловая.

Следствие биотрансформации – потеря или снижение фармакологической активности лекарственного вещества, что лимитирует фармакодинамический и терапевтические эффекты. При патологических состояниях, особенно печени, интенсивность биотрансформации снижается, что обусловливает удлинение периода пребывания лекарственных веществ. В ряде случаев химические превращения лекарственных веществ приводят к образованию новых соединений, которые по силе действия превышают исходные соединения либо приобретают токсические свойства или даже изменяют фармакодинамические и терапевтические эффекты.

2.4.4. Пути выведения лекарственных веществ из организма

Лекарственные вещества и продукты их биохимических превращений выделяются из организма различными путями: почками с мочой, печенью с желчью, кишечником с фекалиями, молочными, слезными, слюнными, потовыми, бронхиальными железами, легкими, кожей.

Следует учитывать, что в период лактации молочными железами выделяются многие лекарственные вещества. Концентрация лекарственных веществ в молоке может достигать 25–50 % их уровня в крови. В связи с этим необходима особая осторожность использования молока в пищу человека и для кормления подсосного молодняка с целью профилактики неблагоприятного его действия.

2.5. Фармакодинамика лекарственных веществ

2.5.1. Общие сведения

Фармакодинамика (от гр. fharmacon – лекарство, dinamis – сила) – это комплекс изменений в организме, вызванный лекарственным веществом.

Фармакодинамика изучает закономерности проявления комплекса эффектов при введении фармакологических веществ в динамике на метаболическом, функциональном и морфологическом уровнях – от момента их начального возникновения до полного исчезновения и восстановления показателей до нормального уровня.

Следует иметь в виду, что динамика как одного эффекта, так и всего комплекса эффектов, обусловленного фармакологическим веществом, возникает, развивается и угасает закономерно.

Введенное в организм лекарственное вещество на молекулярном уровне взаимодействует непосредственно с определенными рецепторами клетки, расположенными на плазматической мембране, во внутриклеточных структурах и цитоплазме, в результате чего возникает ответная реакция клетки на метаболическом и функциональном уровнях с последующим распространением всего комплекса эффектов на орган, систему и организм в целом.

Поскольку любое лекарственное вещество в организме животных распределяется неравномерно, то, естественно, и реакция взаимодействия в ткани, органе и системе будет регистрироваться с разной степенью выраженности. Фармакодинамика, как и все биохимические процессы и функции, развивается строго закономерно.

В принципе все фармакологические вещества вызывают два больших эффекта: усиление или угнетение обмена и функции. Применение лекарственных веществ для лечения и профилактики также преследует две цели: усиление или ослабление функционального состояния органа, системы либо организма в целом для доведения измененных обмена, функций и структуры до уровня физиологических показателей.

Многочисленными исследованиями установлено, что у животных одного вида одно и то же лекарственное вещество вызывает в основном однотипные, но не идентичные фармакоди-намические эффекты, что обусловлено индивидуальными генетическими особенностями организма.

Фармакодинамику определяют ряд факторов: химическая структура лекарственного вещества, доза, исходное состояние организма, возраст, пол, природно-географические условия, биоритмы и др.

2.5.2. Механизм действия лекарственных веществ

Механизмы действиялекарственного вещества – это способ его взаимодействия с рецепторами комплементарных клеток и тканей организма, при котором происходит включение различных биохимических и физиологических механизмов, изменяющих течение патологического процесса. Существует четыре основных типа механизма действия: рецепторный, физический, химический и биохимический.

Большинство лекарственных средств, связываясь с рецепторами или другими молекулами-мишенями, образует комплекс лекарственное вещество – рецептор, что приводит к количественному изменению физиологических или биохимических процессов в организме (оказывает прямое действие). Лекарственное средство в этом случае, как правило, имеет структурное сходство с эндогенным медиатором.

Существуют механизмы действия физические и физико-химические. Многие лекарственные вещества, контактируя с клеточными мембранами, адсорбируясь на них или растворяясь, нарушают проницаемость либо повышают порозность последних; всасываясь в клетку, изменяют коллоидное состояние белков и других ингредиентов протоплазмы или ядра. Эти действия нарушают метаболические процессы, что приводит к гибели клетки (физический механизм).