Первый прочитанный мозг. Коннектом мухи как рабочий чертёж искусственного интеллекта

Муха сидит на краю стола и чистит лапки. Сверху на неё опускается свёрнутая газета. Удар приходится в пустое место: муха уже в воздухе и летит к окну.

Всё заняло доли секунды. За это время мушиный глаз заметил тёмное пятно, которое быстро растёт. Мозг решил, что пятно надвигается, а не просто проплывает мимо. Ноги переступили так, чтобы толчок пришёлся в сторону от угрозы. Крылья раскрылись, и после прыжка тело выровнялось в полёте. Ни одной из этих операций муху никто не учил.

Мозг, который это сделал, меньше макового зерна. Этот же мозг издалека находит по запаху гниющее яблоко. Он держит курс по солнцу и запоминает, какой запах кончился плохо. Он различает своих и чужих, ухаживает и дерётся, а ночью спит. Если мухе не дать выспаться, назавтра она учится хуже.

Сто с лишним лет этот мозг изучали по частям: ген, клетка, рефлекс. В 2024 году случилось то, чего не было ни для одного сложного животного. Вышла полная схема связей мозга взрослой мухи: все нейроны и все соединения между ними. Схема помещается в память обычного ноутбука. Её можно скачать, открыть и запустить как программу.

Запущенная схема уже кое-что умеет: в ней узнаются знакомые рефлексы. Но схема связей похожа на план города без жителей. По ней не видно, какие связи сильные, а какие слабые. В ней нет ни голода, ни страха, ни вчерашнего урока. В ней не записано, как мозг вырос из одной клетки, и нет правил, по которым он меняется каждый день. Всё это тоже известно, но хранится в тысячах статей, написанных для специалистов.

Книга собирает эти знания в одном месте и раскладывает по порядку. Сначала готовый мозг: из чего он состоит и что умеет. Затем его жизнь: что записано в генах, как мозг строит себя сам, как привыкает, учится, меняет настроение и стареет. Затем лаборатория: как всё это выяснили и как проверяют. И наконец мастерская: как перенести каждый из этих этапов в компьютер и растить собственные мозги под свою задачу.

Специальной подготовки книга не требует. Биологию и программирование знать заранее не нужно: всё необходимое объяснено в части 0, «Азбуке», и в начале каждой главы. Читать придётся внимательно и по порядку, зато к последней главе вы сможете открыть научную статью о мозге мухи и понять, о чём в ней спорят. А если захотите пойти дальше, сможете открыть симулятор FLEE, устройство которого описано в уроке 8, и понять, какие опыты на нём стоит поставить.

К мухе с газетой мы будем возвращаться в каждой главе. Одна и та же секунда её жизни позволит увидеть глаз, нейрон, ген, гормон и память. В последних частях на месте мухи окажется программа.

Как читать эту книгу

Эта книга — учебник по мозгу плодовой мушки Drosophila melanogaster для читателя без специальной подготовки и одновременно рабочая карта для инженера, который хочет строить собственные мозги в симуляции.

Она отвечает на три вопроса. Как устроен готовый мозг мухи. Как он получается: что записано в геноме, что достраивается при росте, что меняют привыкание, обучение и гормоны. И как на каждый этап влиять — в лаборатории и в коде.

Главы построены одинаково. Глава открывается сценой — картинкой, из которой вырастает её вопрос. «Суть главы» сразу отвечает на него одним абзацем. Блок «Перед главой» говорит, что стоит прочитать заранее, объясняет простыми словами новые термины и напоминает, где были объяснены старые. Затем идёт основной текст: механизм и история — кто, где и когда это выяснил. Перед большими таблицами стоит абзац о том, как их читать. Самые важные сюжеты в большинстве глав вынесены в разделы «Как это было». В конце стоят блок «Что взять в модель» с выводами для симуляции, сквозной пример «Муха и газета», который от главы к главе добавляет к одной и той же секунде новый слой, и вопросы «Проверьте себя». Ответы на вопросы собраны в Приложении Г, а в Приложении Д лежат двадцать задач — на счёт, на выбор контроля и на инженерное решение; ответы к ним в Приложении Е.

В тексте различаются три уровня уверенности. Установлено — результат воспроизведён и вошёл в обзоры. Гипотеза — есть данные, но спор не закрыт. Инженерная аналогия — мой перенос биологии в код; это предложение, а не факт о мухе. Где спор возможен, статус назван прямо, отдельной строкой «Статус:». Где такой строки нет, утверждение относится к первому уровню; всё, что сказано про стенд FLEE, — третий, даже если слово «аналогия» не повторено.

Английские термины даны в скобках при первом упоминании: статьи, базы данных и код используют именно их. Ссылки на первоисточники стоят прямо в тексте — начиная с части I. В «Азбуке» их почти нет: там собраны общие сведения, какие есть в любом учебнике, и учебники эти перечислены в Приложении В. Книги и обзоры для входа в тему собраны там же, термины — в Приложении Б. Имена нейронов вроде LPLC2 или MBON-α3 запоминать не нужно: это метки, и каждая объяснена там, где она появляется.

Если вы читаете о мозге впервые, идите по порядку и не пропускайте «Азбуку»: каждая глава опирается на предыдущие. Таблицы с числами при первом чтении можно просматривать бегло — они нужны как справочник, к которому возвращаются. Если вы уже знаете нейробиологию или программирование, соответствующие уроки можно пролистать. Если времени мало, есть два коротких маршрута. Понять мозг мухи: уроки 1—5, затем главы 1, 4, 5, 10, 11 и 26. Взяться за симуляцию: уроки 2, 4, 7 и 8, затем главы 3, 14, 16, 17, 20, 22 и 25. Оба маршрута самодостаточны; блоки «Перед главой» в них подскажут, чего не хватает.

При подготовке этой книги ИИ помогал сверять источники и факты и готовить иллюстрации; как именно — сказано в следующем разделе.

Как делалась эта книга

В подготовке этой книги участвовал ИИ, и я считаю правильным сказать, где именно: без этого читателю нечем оценить, чему в ней верить.

Что делал ИИ. Две вещи. Помогал искать и сверять источники: находить работы, проверять по базам издателей, что статья существует и что число или дата в тексте совпадают с первоисточником. И рисовал иллюстрации по моим описаниям: все они — векторные схемы, а не картинки «по мотивам». Кроме того, несколько раз перечитывал готовый текст как придирчивый рецензент и находил в нём ошибки — часть из них попала в правку до печати.

Что проверялось и как. Каждая ссылка в тексте ведёт на работу с DOI или постоянным адресом; список источников сверялся по базам издателей. Числа коннектома, даты, фамилии и приоритеты открытий проверялись по первоисточникам. Спорные места помечены словом «Статус:». Там, где утверждение держится на препринте или на единственной работе, это сказано прямо в тексте.

Числа стенда FLEE — не измерения. У них нет ни числа прогонов, ни доверительных интервалов; подробно об этом сказано в главе 22, в разделе «Чего не хватает моим числам». Читать их стоит как порядок величины и направление эффекта.

Если нашли ошибку. Все ошибки, которые остались в книге, — мои. Я веду список исправлений и буду благодарен за любое замечание — от опечатки до неверно понятой работы. Следующая редакция выйдет с перечнем того, что было исправлено, и с указанием, кто на это указал.

Урок 1. Клетка, ген и белок

Две мухи сидят рядом на яблоке. У одной глаза красные, у другой белые. В остальном они одинаковы: те же крылья, те же повадки, общие родители. Разница между ними — одна «опечатка» в длинном тексте, который хранится в каждой клетке тела. С поиска таких опечаток началась генетика, и тот же приём до сих пор остаётся главным способом разобраться в мозге: найти, что сломано, и посмотреть, что изменилось.

Суть урока. Всё, что умеет муха, строится и работает по тексту, записанному в ДНК. Ген — это отрывок текста, по которому клетка делает белок; белки выполняют в клетке почти всю работу. Клетки разных типов читают разные наборы генов, и поэтому из одного текста получаются и мышца, и нейрон.

Клетка

Тело мухи, как и наше, состоит из клеток. Клетка — это пузырёк с оболочкой (мембраной), внутри которого идёт химическая работа: добывается энергия, собираются и разбираются молекулы. Клетки бывают разных профессий. Мышечная умеет сокращаться, клетка кишечника — всасывать пищу, нейрон — принимать и передавать сигналы. У взрослой мухи одних только нейронов в мозге около 140 тысяч.

Все клетки тела происходят от одной — оплодотворённого яйца. Она делится, потомки делятся снова, и постепенно клетки выбирают профессии. Как они это делают, рассказано в главе 7.

ДНК и ген

В каждой клетке лежит полная копия наследственного текста — ДНК. Текст написан алфавитом из четырёх «букв» — химических звеньев, которые обозначают A, T, G и C. У дрозофилы в тексте больше ста миллионов букв. Весь текст целиком называют геномом. Он разделён на несколько «томов» — хромосом.

Ген — это отрывок текста со своим смыслом. Чаще всего это рецепт одного белка. У мухи около 14 тысяч генов, у человека около 20 тысяч. Остальной текст между генами тоже важен: в нём записано, когда и в каких клетках каждый ген включать.

Белок

Белок — это молекула-инструмент. Клетка собирает его из звеньев-аминокислот в том порядке, который указан в гене. Готовая цепочка сворачивается в форму, и форма определяет работу. Для этой книги важны четыре вида белков:

— Каналы — поры в мембране, которые пропускают заряженные частицы. На них держится электрический сигнал нейрона (урок 2).

— Рецепторы — белки-«замки», которые срабатывают, когда к ним подходит молекула-«ключ»: запах, гормон, сигнал от соседней клетки (урок 3).

— Ферменты — белки, которые ускоряют химические реакции: производят и разрушают другие молекулы.

— Белки-переключатели — о них ниже.

Путь от гена к белку состоит из двух шагов. Сначала клетка снимает с гена рабочую копию — молекулу РНК. Затем по этой копии собирает белок. Когда говорят «ген включён» или «ген работает», имеют в виду, что с него снимают копии и по ним делают белок.

От гена к белку. С гена снимается рабочая копия — РНК, по ней собирается белок. Белок-переключатель садится рядом с геном и включает или выключает его; сам он тоже записан в одном из генов.

Как одна ДНК даёт разные клетки

Во всех клетках мухи текст один и тот же. Но нейрон и мышца читают в нём разные страницы. Какие страницы открыты, решают белки-переключатели (их называют транскрипционными факторами). Такой белок садится на ДНК рядом с геном и включает или выключает его.

Переключатели сами записаны в генах, и включают их другие переключатели. Получаются цепочки: первый включает второй, второй — третий и заодно выключает первый. Так клетка отсчитывает время и выбирает судьбу. Запомните этот механизм: на нём построены главы 6 и 7, а гормоны из главы 11 действуют в конечном счёте на те же переключатели.

Мутация

Мутация — это изменение в тексте ДНК: буква заменена, кусок потерян или вставлен. Если мутация попала в ген, белок получается другим, испорченным или не получается вовсе. Иногда это видно снаружи: белые глаза вместо красных (Morgan, 1910), сутки длиной 19 часов вместо 24 (Konopka & Benzer, 1971), муха, которая не может запомнить запах.

Отсюда главный приём генетики. Находят муху с необычным признаком, затем ищут, в каком гене у неё мутация, и так узнают, для чего этот ген нужен. Муху со «сломанным» геном называют мутантом, а обычную — диким типом.

Каждый ген у мухи есть в двух копиях: одна от матери, другая от отца. Часто одной исправной копии хватает, и мутация проявляется только тогда, когда сломаны обе. Исключение — гены в X-хромосоме: у самца она одна, и запасной копии нет.

Почему генетики выбрали муху

Поколение дрозофилы сменяется примерно за десять дней, одна самка откладывает сотни яиц, а содержать мух можно в бутылке с кормом. За год генетик видит больше тридцати поколений — с мышами на это ушли бы годы. При этом большинство генов мухи имеют родственников среди генов человека: основные белки нейронов у нас общие. Так муха стала рабочим животным генетики; почему она же стала первым прочитанным мозгом — вопрос другой, и ему посвящена глава 1.

Что запомнить.

— ДНК — текст, ген — отрывок текста с рецептом белка, белок — инструмент, который делает работу.

— Во всех клетках текст одинаков; клетки различаются тем, какие гены в них включены.

— Гены включают и выключают белки-переключатели, которые сами записаны в генах.

— Мутация меняет белок. По тому, что сломалось у мутанта, узнают, зачем нужен ген.

Проверьте себя.

— Чем ген отличается от генома, а белок — от гена?

— В нейроне и в мышечной клетке одна и та же ДНК. Почему клетки разные?

— Как по мухе с сутками в 19 часов узнать, какой ген отвечает за суточные часы?

— Почему мутация в X-хромосоме чаще проявляется у самцов?

Урок 2. Нейрон и его сигнал

Вы дотронулись до горячей кружки и отдёрнули руку раньше, чем успели подумать «горячо». Сигнал прошёл от пальцев до спинного мозга и обратно к мышцам за десятые доли секунды. По дороге не текла никакая жидкость и не натягивалась никакая нить. От клетки к клетке бежала короткая электрическая волна. У мухи всё устроено так же, только расстояния в тысячу раз меньше.

Суть урока. Нейрон — это клетка, которая собирает сигналы от других клеток, складывает их и решает, передавать ли сигнал дальше. Решение принимается просто: если сумма входов подняла электрический заряд клетки выше порога, нейрон посылает короткий импульс — спайк.

Из чего состоит нейрон

У нейрона есть тело и отростки. В теле лежит ДНК и делаются белки. Отростки бывают двух родов. Дендриты — входы: на них приходят сигналы от других клеток. Аксон — выход: по нему сигнал уходит дальше, иногда на другой конец мозга или в грудь к мышцам. Один нейрон получает сигналы от десятков и сотен других и сам раздаёт сигнал десяткам и сотням.

У насекомых есть особенность: тела нейронов лежат снаружи, в «коре» мозга, и в обмене сигналами почти не участвуют. От тела отходит один отросток, который уже внутри мозга ветвится на входы и выходы. Место, где сплетены отростки и идёт вся работа, называется нейропиль.

Заряд на мембране

Мембрана нейрона работает как маленькая батарейка. Белки-насосы разводят заряженные частицы (ионы) по разные стороны мембраны: калий копится внутри клетки, натрий — снаружи. Само напряжение создают, однако, не насосы, а постоянно приоткрытые каналы: они пропускают наружу в основном калий, тот уходит туда, где его меньше, и уносит с собой положительный заряд. Внутри клетки остаётся отрицательнее, чем снаружи. Насос запасает перепад концентраций, канал превращает его в напряжение. Эту разницу называют мембранным потенциалом и измеряют в милливольтах (мВ). У нейрона в покое она составляет примерно —60 мВ — в двадцать с лишним раз меньше, чем у пальчиковой батарейки.

Потенциал не стоит на месте. В мембране есть белки-каналы, и, когда канал открывается, через него проходят ионы и заряд сдвигается. Сигналы от других клеток как раз и открывают каналы. Одни сигналы сдвигают потенциал вверх, к нулю, — это возбуждение. Другие сдвигают его вниз или удерживают на месте — это торможение.

Порог и спайк

Если возбуждения набралось достаточно и потенциал дошёл до порога, открываются особые каналы, которые сами себя подстёгивают. Потенциал за тысячную долю секунды взлетает и тут же падает обратно. Этот короткий скачок и есть спайк, или потенциал действия.

У спайка три важных свойства. Он работает по правилу «всё или ничего»: слабых и сильных спайков не бывает, сила сигнала кодируется их частотой. Он бежит по аксону без затухания, как огонь по бикфордову шнуру. И сразу после спайка нейрон на пару миллисекунд «глохнет» и не может дать следующий — поэтому частота ограничена сотнями спайков в секунду.

Потенциал нейрона во времени. Один вход даёт сдвиг, который утекает; несколько входов подряд складываются, потенциал доходит до порога, и возникает спайк. Схема: числа типичные, у разных нейронов они различаются.

Сложение и утечка

Один входной сигнал обычно слишком слаб, чтобы довести нейрон до порога. Нужно, чтобы несколько входов пришли почти одновременно. Если входы приходят редко, потенциал успевает вернуться к покою: заряд утекает через мембрану за единицы или десятки миллисекунд.

Удобный образ — ведро с дыркой в дне. Входы подливают воду, дырка её выпускает. Если лить быстро, ведро переполняется — это спайк, после которого ведро опорожняется. Если лить медленно, вода не накопится никогда. Тормозный вход в этой картинке вычерпывает воду. Эта картинка пригодится в уроке 7: самая ходовая компьютерная модель нейрона устроена в точности как такое ведро.

Нейроны без спайков

Не все нейроны посылают спайки. У мухи многие клетки в начале зрительного пути обходятся без них: потенциал у них плавно идёт вверх и вниз вслед за светом, и так же плавно меняется сигнал на выходе. Такие нейроны называют градуальными. На коротких расстояниях это выгодно: плавный сигнал несёт больше подробностей, чем череда одинаковых импульсов.

Масштаб времени

Спайк длится около миллисекунды (мс) — тысячной доли секунды. Задержка на одном соединении между нейронами — около миллисекунды или чуть больше. От глаза мухи до мышц крыла сигнал проходит всего через несколько клеток. Поэтому на взлёт от газеты у неё уходят десятые доли секунды, и заметную часть этого времени занимает не передача сигналов, а работа ног и крыльев.

Что запомнить.

— Нейрон складывает входы: возбуждение поднимает потенциал, торможение опускает, утечка возвращает к покою.

— Дошёл до порога — спайк: короткий, одинаковый, бежит по аксону. Сила сигнала — в частоте спайков.

— Часть нейронов мухи работает без спайков, плавным сигналом.

— Счёт времени идёт на миллисекунды.

Проверьте себя.

— Что в нейроне служит входом, а что выходом?

— Почему один слабый входной сигнал обычно не вызывает спайк, а несколько одновременных — вызывают?

— Как нейрон сообщает о силе раздражителя, если все спайки одинаковы?

— Что в образе «ведра с дыркой» соответствует порогу, утечке и тормозному входу?

Урок 3. Синапс и химические сигналы

Чашка кофе бодрит на несколько часов. Испуг проходит через минуту, а сердце колотится ещё долго. Голодному человеку всё вокруг кажется иным, чем сытому. Во всех трёх случаях на нервные клетки действует химическое вещество. Клетки мозга тоже разговаривают друг с другом химией, и у этой химии есть и быстрый язык, и несколько медленных.

Суть урока. Нейроны не срослись друг с другом: между ними есть щель, и сигнал через неё переносит вещество. Место такого контакта называется синапс. От того, какое вещество выделяется и какой рецептор его ловит, зависит, подтолкнёт ли сигнал соседа к спайку или удержит от него. Кроме быстрых синапсов есть медленные сигналы — модуляторы и гормоны: они не передают сообщение, а меняют настройки целых участков мозга.

Химический синапс

Спайк добегает до конца аксона. Там лежат пузырьки с веществом-посредником — медиатором (нейромедиатором). Спайк заставляет пузырьки вылить медиатор в щель. По ту сторону щели, на клетке-получателе, сидят рецепторы. Медиатор подходит к рецептору, как ключ к замку; рецептор открывает канал, и потенциал получателя сдвигается. Затем медиатор быстро убирают, и синапс готов к следующему спайку. Всё вместе занимает около миллисекунды.

Клетку, которая выделяет медиатор, называют пресинаптической, а ту, что его принимает, — постсинаптической. Сигнал в химическом синапсе идёт только в одну сторону. Один и тот же нейрон в одних синапсах отправитель, в других получатель.

Химический синапс. Спайк выливает медиатор в щель, рецепторы получателя открывают каналы. Справа: возбуждающий синапс сдвигает потенциал получателя к порогу, тормозный — от порога.

Знак синапса

Синапс бывает возбуждающим или тормозным. Возбуждающий поднимает потенциал получателя, тормозный опускает или удерживает. Знак определяется парой «медиатор и рецептор».

В мозге мухи три главных быстрых медиатора и один важный четвёртый. Ацетилхолин возбуждает: это основной «плюс» мушиного мозга. ГАМК тормозит. Глутамат в мозге мухи чаще тоже тормозит: он открывает канал для хлора. Здесь муха отличается от нас: у человека главный возбуждающий медиатор как раз глутамат. Поэтому знания о знаках нельзя переносить с одного животного на другое без проверки. Четвёртый медиатор, гистамин, встречается реже, но стоит на самом входе: его выделяют все фоторецепторы мухи и часть механорецепторов, и он тоже тормозит. Значит, свет в мушином глазу — это не «плюс», а снятие «минуса»; в модели зрения эту деталь приходится ставить руками (урок 8).

Каждый нейрон, как правило, выделяет один и тот же быстрый медиатор во всех своих синапсах. Значит, про нейрон можно сказать «возбуждающий» или «тормозный» — это понадобится в главе 3. На этом правиле держится знак всех связей в модели, поэтому стоит сразу знать его цену: часть клеток выделяет вдобавок нейропептиды, а у некоторых находят и по два быстрых медиатора. И сам медиатор в коннектоме не измерен, а предсказан по виду синапса, с ошибкой в несколько процентов (глава 14).

Сила синапса

Синапсы различаются не только знаком, но и силой: на сколько один спайк отправителя сдвигает потенциал получателя. В моделях эту силу называют весом связи. Вес зависит от числа контактов между двумя клетками, от количества медиатора и от числа рецепторов. Между двумя нейронами мухи бывает от одного до сотен контактов. Число контактов видно на снимках, а вот настоящую силу по снимку не узнать — это одна из главных трудностей всей книги.

Сила синапса не постоянна. Она меняется с опытом, и в этом состоит обучение (урок 5).