Заболевания и травмы периферической нервной системы

В генезе микроангиопатий существует и механизм ферментативного гликирования, в котором участвуют лизил-гидроксилаза, глюкозил-трансфераза и галактоза-трансфераза. Имеются убедительные доказательства того, что гипергликемия может усиливать и этот процесс.

Оксидативный стресс – один из наиболее активно разрабатываемых в последние годы аспектов патогенеза сахарного диабета. С раскрытием механизмов формирования оксидативного стресса связываются перспективы профилактики и лечения поздних осложнений заболевания. Известно, что продукты гликирования являются катализаторами реакции образования свободных радикалов. Процессы гликирования протеинов повышают активность оксидативных факторов и, прежде всего, FGEs, снижают уровень оксида азота. Дополнительную роль играет эндоневральная гипоксия, которая вносит свой вклад в повышение активности свободных радикалов, снижение антиоксидантной защиты (схема 2.4). Кроме того, гликозилированные белки и насыщенные липиды могут самоокисляться, что еще более повышает степень окислительного стресса.

Дефицит оксида азота, являющегося вазодилататором, в условиях оксидативного стресса и гликозилирования белков приводит к вазоконстрикции (в том числе vasa nervorum), усугубляя гипоксию тканей, и снижает активность Nа/К-АТФазы нервной ткани.

Таким образом, механизмы гликозилирования белковых структур, активация полиолового шунта, истощение запасов миоинозитола и поражение невральных сосудов тесно взаимосвязаны.

При сахарном диабете зарегистрировано снижение уровня нейротрофических факторов, в том числе факторов роста нервов. Снижение образования ФРН происходит главным образом вследствие сосудистых и метаболических нарушений, характерных для СД. Это приводит к дефициту аксонального транспорта с последующей аксонопатией и денервацией тканей. Если роль ФРН в функции соматической нервной системы не вызывает сомнений, то его влияние на автономную нервную систему на данный момент остается до конца не ясным. Дополнительную роль в формировании диабетической невропатии играют нейротропные эффекты инсулина. Имеются доказательства, что инсулин оказывает как непосредственное действие на фактор роста нерва, так и опосредованное – через инсулиноподобные ФРН.

Было установлено некоторое структурное сходство инсулина и ФРН и, как следствие, возможность перекрестной реакции антител к инсулину с антителами к ФРН. Не исключается возможность вторичного образования аутоантител в результате действия других механизмов, ведущих к повреждению нейронов. Получены данные о наличии антител к структурам нервных тканей: симпатическим ганглиям, блуждающему нерву, декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GAD) – у больных СД 1-го типа с периферической и автономной невропатией.

В последние годы большой интерес представляют генетические предпосылки формирования диабетической невропатии (ДН).

Схема 2.4. Механизмы, отвечающие за увеличение продукции свободных радикалов и развитие окислительного стресса, ведущие к нарушению микроциркуляции и функции нервов при диабете (по: Van Dam P. S., Bravenboer B., 1997)

В исследованиях, проведенных J. Le Beau (1994), показано, что в патогенезе заболевания принимают участие гены, контролирующие синтез ламинина – гликопротеина, состоящего из одной большой цепи А и двух небольших цепей: В

и В

. Ламинин является составной частью базальной мембраны капилляров и принимает участие в процессах регенерации и роста нейронов. По мнению ряда авторов, при СД отсутствует нормальная экспрессия гена В

ламинина, что может иметь определенное значение в патогенезе диабетической невропатии.

Повышение концентрации глюкозы приводит к активации в клетках сосудистого эндотелия экспрессии ряда генов, включая гены альдозоредуктазы. Основываясь на данных современных зарубежных исследований, можно предположить, что факторами риска ДН являются аллель 23 и генотип

/24; напротив, аллель 25 и генотип

/25 предохраняют от раннего развития данного осложнения сахарного диабета.

Второй генетической детерминантой, дефект которой в генезе неврологических и сосудистых поражений трудно переоценить, является метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР). Нарушение активности этого фермента приводит к повышению концентрации гомоцистеина в сыворотке крови. Регуляция уровня гомоцистеина в крови зависит от многих ферментативных систем (прежде всего, цистатионин-?-синтетазы, МТГФР и метионинсинтетазы), а также от уровня кофакторов (витамина В

и В

) и фолиевой кислоты. За последние 2 года, благодаря клонированию гена МТГФР стали понятны молекулярные механизмы, лежащие в основе этого патологического процесса. Высокая частота встречаемости данной мутации в российской популяции и возможность эффективной профилактики с помощью высоких доз фолиевой кислоты диктуют необходимость проведения широких генетических исследований в группе больных сахарным диабетом для профилактики неврологических и сосудистых осложнений.

Гистологическими признаками диабетической полиневропатии являются уменьшение числа аксонов в стволах периферических нервов, повреждение как миелинизированных, так и немиелинизированных волокон, причем дистальный дефект выраженнее проксимального. Выявляется снижение количества нейронов в спинномозговых ганглиях и передних рогах серого вещества спинного мозга. Наблюдаются очаги сегментарной демиелинизации и ремиелинизации, первичные или вторичные, обусловленные аксональной дегенерацией. Зафиксированы изменения сосудов и соединительнотканных образований нервных стволов: пролиферация и гипертрофия эндотелиальных клеток, истончение и удвоение базальной мембраны капилляров, увеличение числа запустевающих капилляров, уменьшение плотности эндоневрального капиллярного русла и наличие большого количества агрегатов форменных элементов крови, увеличение интерфасцикулярных пространств и отложений коллагена. Дегенеративные изменения обнаружены также в клетках симпатических ганглиев; демиелинизация, дегенерация и уменьшение числа аксонов отмечены в волокнах вегетативных нервов.

Патоморфологически диабетические невропатии делят на две группы (Sima A. A. [et al.], 1996):

1) с преимущественным поражением толстых волокон;

2) с преимущественным поражением тонких волокон.

При поражении толстых волокон преобладают сегментарная демиелинизация и ремиелинизация. Не исключено, что эти изменения вторичны по отношению к диффузному поражению аксонов, которое, возможно, представляет собой первичное поражение. Хотя авторы ряда работ пытаются отрицать существование аксонального поражения при диабетической полиневропатии.

При ДПН с преимущественным поражением тонких волокон более очевидно, что первичное поражение приходится на аксоны, а демиелинизация – вторична. Чаще всего встречается сочетание двух типов поражения с преобладанием одного из них. Одновременная потеря миелиновых и безмиелиновых волокон может быть связана с независимым и параллельным течением процессов аксонального поражения и дегенерации леммоцитов.

При моделировании сахарного диабета на крысах выявлено, что в первую очередь страдают дистальные части нервов. В случаях, когда патологический процесс затрагивает вегетативные волокна, гистологическая картина включает в себя аксональную дегенерацию немиелинизированных и тонких миелинизированных волокон. При флюоресцентной ангиографии с фотографированием у больных с ДН обнаруживаются функциональные и гемодинамические микрососудистые нарушения. Это выражается в уменьшении просвета эпиневральных артериол, расширении вен и наличии выраженных артериовенозных анастомозов. Медленное появление флюоресцина в нерве указывает на плохой кровоток.

2.2.2. Патогенез алкогольной полиневропатии

Следы этанола (EtOH, этиловый спирт) можно обнаружить во фруктах. Экзогенный этанол постоянно поступает в организм человека в небольших количествах с молочными продуктами, продуктами дрожжевого брожения (квас, хлеб), соками, а также с алкогольными напитками.

В алкогольных напитках этанол присутствует в существенно более высоких концентрациях. Содержание этанола принято указывать в объемных процентах. Нормы потребления этанола и концентрацию в крови целесообразно давать в граммах (плотность этанола 0,79 кг/л). Например, в одной бутылке пива (0,5 л, 4 % EtOH) содержится 20 мл = 16 г этанола, в одной бутылке вина (0,7 л, 12 % EtOH) – 84 мл = 66 г этанола.

После поступления в организм этанол быстро всасывается за счет диффузии; максимальная концентрация в крови достигается спустя 60 – 90 мин. Кроме того, скорость всасывания зависит от самых разных факторов. Так, пустой желудок, высокая температура напитка (например, грог), наличие сахара и углекислоты (например, шампанское) стимулируют всасывание этанола. Напротив, всасывание этанола замедлено при обильном приеме пищи. В организме этанол очень быстро распределяется, поступая преимущественно в мышцы и мозг, в существенно меньших количествах – в жировую и костную ткань, составляющие примерно 70 % общей массы тела.

В формировании алкогольной зависимости решающую роль играют следующие факторы:

1) социальные: культурный и материальный уровень жизни, стрессы, информационные перегрузки, урбанизация.

2) биологические: наследственная предрасположенность. До 30 % детей, чьи родители злоупотребляли алкоголем, могут стать алкоголиками.

3) психологические: психоэмоциональные особенности личности, способность к социальной адаптации и противостоянию стрессам.

Реакция организма на алкоголь различна. Существуют границы умеренного употребления алкоголя – так называемый коридор относительной безопасности.

В Европе принята стандартная единица экзогенного алкоголя – 1 U, равная 15 мл, или 12,8 г, абсолютного (96 %) этанола. Чтобы предотвратить развитие алкогольной зависимости, человек не должен употреблять больше 5 U в день чаще 4 дней в неделю. Общее количество алкоголя, принятого в течение 1 недели, для мужчин не должно превышать 15 U, для женщин – 10 U (табл. 2.1).

Токсикологи и наркологи определяют степень риска развития алкоголизма в зависимости от количества еженедельного употребления алкоголя (табл. 2.2).

Вместе с тем действие больших количеств этанола напоминает действие наркотика, что можно объяснить прямым воздействием этанола на мембраны нейронов (схема 2.5).

Несмотря на частую встречаемость полиневропатии вследствие хронического алкоголизма, патогенез и клиническая картина данной патологии еще не до конца изучены. Патоморфологические изменения заключаются в валлеровском перерождении нервов с дегенерацией дистальных отделов аксона и вторичной демиелинизацией.

Таблица 2.1

Содержание алкоголя в различных напитках

Таблица 2.2

Степень риска развития алкоголизма у взрослых людей (количество еженедельно употребляемого алкоголя)

Ранее считалось, что развитие алкогольной полиневропатии (АПН) вызывает прежде всего алиментарный дефицит витамина В

(тиамина), обусловленный однообразным, несбалансированным, преимущественно углеводным питанием. Недостаточное по объему и однообразное, главным образом углеводное, питание приводит прежде всего к дефициту тиамина, а также других витаминов группы В, включая фолиевую кислоту. Кроме того, для утилизации алкоголя требуется большое количество витамина В

, что увеличивает последствия недостаточного поступления тиамина в организм с пищей. Указанные расстройства приводят к метаболическим сдвигам с разрушением миелина и дегенерацией аксонов. Другая точка зрения объясняет развитие АПН прямым токсическим влиянием алкоголя и продуктов его метаболизма на нервную ткань (схема 2.6).

При оценке уровня витамина В

у больных с АПН с помощью высокоразрешающей жидкостной хроматографии дефицит витамина был обнаружен менее чем у

/3 обследованных. При сравнении этих пациентов с больными тиамин-дефицитарной полиневропатией (бери-бери) было выявлено, что АПН отличалась преимущественно сенсорным типом поражения (в основном страдала поверхностная чувствительность), медленным прогрессированием и поражением тонких слабомиелинизированных волокон, в то время как при берибери преимущественно наблюдалось аксональное поражение толстых высокомиелинизированных волокон. Субпериневральный отек был более выражен у пациентов с бери-бери, в то время как сегментарная де- и ремиелинизация была более характерна для больных с АПН (без дефицита тиамина).

Схема 2.5. Наркотические эффекты этанола.

– ингибирование