Заболевания и травмы периферической нервной системы

Таким образом, АПН может быть вызвана исключительно прямым токсическим действием алкоголя и его метаболитов, однако на клиническую картину часто влияет сопутствующий дефицит тиамина. Следовательно, АПН относится к алиментарно-токсическим полиневропатиям. Несомненно, важны и сопутствующие соматические расстройства, возникающие при алкоголизме. К ним относятся, прежде всего, алкогольный цирроз печени, общая мальабсорбция в результате частого обострения хронического панкреатита и недостаточная всасываемость тиамина в связи с токсическим действием алкоголя на слизистую оболочку ЖКТ.

Токсическое действие алкоголя нельзя свести к одному механизму или процессу. К настоящему времени описан целый спектр различных реакций организма в ответ на прямое и опосредованное воздействие алкоголя.

После всасывания в желудке и кишечнике примерно 10 % алкоголя выделяется в неизменном виде с выдыхаемым воздухом, с мочой и пЃотом. Большая же часть экзогенно поступившего этанола окисляется в организме как минимум тремя путями и превращается в уксусный альдегид.

Первый путь окисления происходит с участием цитозольной алкогольдегидрогеназы (АлкДГ), которая, обладая широкой субстратной специфичностью, катализирует в организме примерно 80 % экзогенно поступившего алкоголя.

Схема 2.6. Патогенез развития алкогольной полиневропатии

Недостаточность АлкДГ I в организме приводит к образованию повышенных количеств ацетальдегида, вызывающего такие неприятные симптомы, как тошнота, головокружение, резкое покраснение кожного покрова, особенно лица. Этот фермент отсутствует у 50 % людей монголоидной расы, что служит причиной возникновения у них тягостных ощущений при употреблении алкоголя и непереносимости его.

ВОЗ было организовано специальное международное исследование по изучению распределения частоты генов, детерминирующих различные варианты АлкДГ среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с нормальной популяцией здоровых людей в зависимости от их этнической принадлежности. У здоровых жителей Японии недостаточность АлкДГ I встречалась в 43 % случаев, в то время как у злоупотребляющих алкоголем достоверно реже – всего в 4 % случаев. В европейских странах, включая Россию, недостаточность АлкДГ I не обнаружена ни в одном случае. В свете этих данных получает частичное объяснение меньшая распространенность алкоголизма в азиатских популяциях. Естественно, недостаточность АлкДГ I не имеет абсолютного значения, но может быть использована как маркер предрасположения к болезни.

Второй путь окисления осуществляется с участием цитохрома Р450 в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток печени при участии кислорода и восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH, или НАДФ):

Эта система окисления этанола относится к микросомальным ферментам печени. Она легко активируется избытком субстрата. Именно индукция цитохрома Р450 при хроническом алкоголизме ускоряет окисление алкоголя на 50 – 70 %.

Параллельно со вторым путем, за счет использования пероксида водорода, происходит третий путь окисления эндогенного алкоголя с участием каталазы крови. На его долю приходится от 2 до 5 % алкоголя:

Вследствие окисления экзогенного алкоголя накапливается уксусный альдегид, который подвергается дальнейшему окислению до образования уксусной кислоты. Основную роль в этом играет индуцибельная ацетальдегид дегидрогеназа (АцДГ), имеющаяся в клетках разных органов (почках, слизистой оболочке пищеварительного тракта, печени). Больше всего ее в печени (до 40 % уксусного альдегида окисляется в печени). Это цинксодержащий фермент, для проявления активности которого необходимо наличие тиогрупп.

Реакция окисления следующая:

Образовавшийся при этом пероксид водорода активирует ПОЛ, что проявляется уже известной дестабилизацией и разрушением клеточных мембран и, прежде всего, гепатоцитов.

В норме соотношение активности АлкДГ и АцДГ составляет 1: 19, у больных с хроническим алкоголизмом – 1: 4, что свидетельствует о накоплении уксусного альдегида.

Биологическое действие этанола и образующегося уксусного альдегида многообразно и определяется как метаболическое (изменение биохимических реакций), мембранотропное (способность растворяться в липидных фазах), наркотическое (для этанола не существует специальных рецепторов, но при употреблении дозы, в 1000 раз превышающей таковую для опиатов, он реагирует с опиоидными рецепторами), физико-химическое (повышает осмотическое давление крови), токсическое. Главное, что вследствие систематического поступления значительных количеств этанола повышается скорость образования и содержание уксусного альдегида в печени и мозге. Это является основной причиной алкогольной интоксикации и возникновения в дальнейшем всех описанных изменений в организме.

Ведущую роль в алкогольном поражении играет избыточное образование молекул, названных свободными кислородными радикалами (СКР), и последующее формирование оксидантного стресса.

К антиоксидантной системе организма относятся, прежде всего, ферменты-«ловушки СКР»: супероксиддисмутаза, каталаза, система глутатионпероксидазы. Одним из основных неферментных механизмов защиты является присутствие в клетке глутатиона, который может как напрямую реагировать с некоторыми СКР, уничтожая их, так и входить в состав ферментной системы глутатионпероксидазы. Также в клетках имеются такие антиоксиданты, как витамин Е (?-токоферол), играющий важную роль в остановке перекисного окисления липидов, и витамин С (аскорбат). При хроническом употреблении алкоголя продукция СКР возрастает, а активность антиоксидантов снижается. Это приводит к формированию феномена оксидантного стресса – нарушению баланса анти- и прооксидантных систем в пользу последних. Вызванный употреблением алкоголя оксидантный стресс может играть важную роль в развитии АПН. В условиях оксидантного стресса угнетается синтез оксида азота – основного регулятора расслабления сосудистой стенки, и активируется ядерный фактор (NF-kB), инициирующий выделение субстанций, ухудшающих кровоток, например эндотелина-1. СКР нарушают деятельность клеточных структур, в первую очередь, эндотелия, вызывая эндоневральную гипоксию и приводя к развитию АПН.

К основным факторам, способствующим развитию оксидантного стресса при хроническом алкоголизме, относятся:

• Изменение соотношения НАД+/НАДН в результате метаболизма алкоголя. Алкоголь при попадании в организм под воздействием фермента алкогольдегидрогеназы вначале превращается в токсичную и высокореактивную молекулу ацетальдегида. Далее фермент альдегиддегидрогеназа превращает ацетальдегид в ацетат. Каждая из реакций ведет к формированию НАДН (схема 2.7). Это повышает активность и создает первичный субстрат для дыхательной цепи, ведет к усилению утилизации О

и формированию СКР.

• Прямое взаимодействие ацетальдегида, образовавшегося при метаболизме алкоголя, с протеинами и липидами, может привести к образованию свободных радикалов и повреждению клетки.

Схема 2.7. Метаболизм алкоголя в печени

• Повреждение митохондрий, ведущее к снижению образования АТФ. • Нарушение строения клетки и ее функции вследствие взаимодействия алкоголя с фосфолипидами, энзимами или другими белковыми компонентами клетки.

• Гипоксия различных тканей, где требуется дополнительное избыточное количество кислорода для метаболизации алкоголя.

• Воздействие на антиоксидантные системы, в том числе снижение содержания глутатиона. Алкоголь взаимодействует с белком мембраны митохондрий, который отвечает за доставку глутатиона из цитозоля в матрикс митохондрий, что ведет к истощению запаса глутатиона в органеллах.

• Биохимические реакции, вызывающее образование алкогольпроизводного свободного радикала – 1-гидроксиэтила.

• Превращение фермента ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу, которая может генерировать СКР, усиливая антиоксидантный стресс.

• Алкогольиндуцированное повышение уровня свободного железа в клетке. Присутствие ионов железа может способствовать взаимодействию супероксида и гидрогена пероксида с последующим образованием гидроксильного радикала (*ОН) – обладающего наибольшей реагентной способностью и наиболее токсичного СКР. Хронический алкоголизм может повышать уровень железа вследствие злоупотребления железосодержащими напитками (красное вино), а также в результате того, что при алкоголизме наблюдается усиление абсорбции железа из пищи.

• Повышение активности энзима цитохрома Р450-2Е1 (CYP2Е1), который метаболизирует алкоголь и в процессе этого генерирует СКР. Патологические нарушения формируют замкнутый круг: эндоневральная микроангиопатия и аксональная гипоксия ведут к усилению окислительного стресса, который, в свою очередь, может индуцировать нейроваскулярные дефекты.

Таким образом, вследствие токсического влияния алкоголя в периферической нервной системе развивается аксональная дегенерация; в результате дефицита тиамина и других метаболических нарушений преобладают процессы сегментарной демиелинизации.

2.2.3. Классификация заболеваний периферической нервной системы

В современной неврологии различают около 250 клинических вариантов заболеваний периферической нервной системы, поэтому их классификация осуществляется на основании этиологии и патогенеза конкретных нозологических форм, а также особенностей развития неврологических расстройств.

I. По этиологии

1. Инфекционные:

• Вирусные (полирадикулоневропатия Гийена – Барре, полиневропатии при инфекционном мононуклеозе, ВИЧ-инфекции, нейроборрелиозе, нейросаркоидозе).

• Микробные (при лепре, бруцеллезе, сифилисе, лептоспирозе и др.).

2. Инфекционно-аллергические (при детских экзантемных инфекциях: корь, краснуха и др.).

3. Токсические:

• При хронических интоксикациях (алкоголизм, свинец и др.).

• При токсикоинфекциях (ботулизм, дифтерия).

• Бластоматозные (при раке легких, желудка и др.).

4. Аллергические (вакцинальные, сывороточные и др.).

5. Дисметаболические: при дефиците витаминов, при эндокринных заболеваниях (сахарный диабет) и др.

6. Дисциркуляторные: при узелковом периартериите, ревматических и других васкулитах.

7. Идиопатические и наследственные (невральная амиотрофия Шарко – Мари и др.).

8. Вертеброгенные.

II. По характеру развития симптомокомплекса

А. Острые преимущественно моторные полиневропатии:

1. Синдром Гийена – Барре (острая воспалительная демиелинизирующая или аксональная полирадикулоневропатия).

2. Дифтерийная полиневропатия.