Нестрашная книга о раке. Книга-ориентир для тех, кто ищет информацию и поддержку

Подавление роста клеток может происходить с помощью разных механизмов. Один из возможных вариантов может выглядеть примерно так же, как и механизм с факторами роста: супрессоры деления (так называются подавляющие рост молекулы) прикрепляются к мишени в клетке и вызывают каскад реакций, которые тормозят рост. Ключевыми опухолевыми супрессорами являются белки pRb и p53, синтез которых регулируется одноименными генами в ДНК (но есть и много других). Если в этих генах происходит мутация, которая нарушает функционирование гена, то белки больше не могут выполнять свою «подавляющую» супрессивную функцию, и клетка может начать делиться бесконтрольно. Есть также и много других важных генов.

В целом именно мутации в этих генах являются ключевым биологическим механизмом в формировании опухоли, поэтому про ген RB стоит поговорить более подробно.

История открытия гена RB очень интересна. Само название происходит от слова «ретинобластома» – на английском оно звучит как «RetinoBlastoma», а сам ген RB часто так и называют – «ген ретинобластомы», поскольку впервые он был открыт именно у пациентов с этим заболеванием.

Ретинобластома – это злокачественная опухоль сетчатки глаза, которая чаще всего развивается у детей младшего возраста (обычно до 3 лет). Заподозрить эту болезнь можно по таким симптомам, как белое свечение или блеск зрачка с одной или двух сторон, более заметное в приглушенном свете или на фото; увеличение размера глаза или косоглазие. Это заболевание более чем в половине случаев связано с мутацией в гене RB. Если мутация врожденная (то есть унаследована от одного из родителей), то вероятность ретинобластомы становится очень высокой.

ОТСУТСТВИЕ ЗАПРОГРАММИРОВАННОЙ ГИБЕЛИ

В норме клетки нашего организма не делятся бесконечно: у всех них есть определенный предел, по достижении которого они должны перейти к так называемой запрограммированной гибели. Такая запрограммированная гибель называется апоптозом.

Чтобы понять, как это происходит в норме и зачем это нужно, начнем немного издалека. У каждой клетки есть определенный лимит деления. По мере этого деления клетка стареет, а по мере старения она накапливает различные генетические поломки (мутации). Когда клетка достигает определенного предела (он называется «лимит Хейфлика»), она должна либо перестать делиться, либо переходить к этапу апоптоза. В целом апоптоз в нашем организме нужен для того, чтобы ликвидировать «старые» и «неправильные» клетки с накопившимися повреждениями.

У злокачественных клеток в арсенале есть много механизмов избегания апоптоза. Одним из них является появление мутаций в генах – опухолевых супрессорах (антионкогенах). При таких мутациях супрессор не может выполнять свою функцию и клетка не переходит к запрограммированной гибели тогда, когда нужно. Другой способ избегания апоптоза, к которому прибегают опухолевые клетки, – это продукция специальных «антиапоптотических» молекул, которые дают клетке сигнал не гибнуть. Злокачественная клетка может получать сигналы о том, что ей «пора на покой», но она умеет обходить эти сигналы и продолжает расти и делиться.

Для иллюстрации этого процесса хочу рассказать об особой бессмертной клеточной линии HeLa, методика получения которой была разработана более полувека назад и до сих пор используется в научных исследованиях.

HeLa – это клеточная линия, состоящая из «бессмертных» клеток (то есть таких, которые выращиваются в специальных историях для научных целей). Она широко используется в огромном количестве научных экспериментов в фармакологии и биологии. Клеточная линия HeLa названа по первым буквам имени пациентки Генриетты Лакс (с английского Henrietta Lacks), которая умерла в октябре 1951 от рака шейки матки.

Как так вышло, что практически все лаборатории мира пользуются одной и той же клеточной линией?

Исследователь Джордж Гей взял клетки из опухоли пациентки и смог создать из них стабильную клеточную линию. Это первые клетки человека, выращеные в лаборатории, которые были фактически «бессмертными» и не имели предела Хейфлика.

После линий HeLa со временем стали появляться и другие, но для 1951 года HeLa стала большим прорывом в исследованиях, потому что до этого момента не было «стандартизованных» клеточных культур, на которых можно было бы ставить воспроизводимые эксперименты. HeLa в практически неизменном виде используется и до сих пор, и даже мне самой во время работы в цитологической лаборатории в научном центре довелось прибегнуть к этой бессмертной культуре.

ИНВАЗИЯ В ОКРУЖАЮЩИЕ ТКАНИ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ

Еще одно удивительное свойство опухолевых клеток, которое отличает их от нормальных, – это способность инвазировать (прорастать) в другие ткани, а также открепляться от первоначального очага и давать «отсевы» в другие органы – это явление называется метастазированием. Давайте рассмотрим эти процессы подробнее.

Структура нормальных тканей является строго регулируемой и запрограммированной: благодаря этим процессам наши ткани и органы имеют постоянный вид на протяжении жизни. Для большинства клеток нашего организма очень важно наличие так называемого клеточного контакта – то есть плотного соединения между клетками, которое обеспечивает их нормальное функционирование. Но это неактуально, например, для клеток крови, которые свободно перемещаются по организму.

В злокачественных клетках эта «потребность в контакте» снижается, и по этой причине клетки могут расти, куда не следует. Когда опухолевые клетки начинают врастать в соседние структуры, этот процесс можно назвать инвазией. Для инвазии злокачественные клетки и их микроокружение начинают производить специальные ферменты, которые позволяют им более эффективно разрушать окружающие ткани, и формируют собственные кровеносные сосуды (об этом мы подробно поговорим чуть позже). Инвазируя в другие ткани, опухоль может повреждать кровеносные сосуды, из-за чего возникают кровотечения, и может повреждать нервные сплетения, вызывая болевые ощущения.

Когда клетки распространяются на отдаленные структуры организма, такой процесс называется метастазированием. Метастазирование имеет несколько основных этапов.

• Первый этап – это все та же инвазия, о которой было рассказано выше: опухолевые клетки подрастают, приближаются к кровеносным сосудам и инвазируют в них.

• Второй этап: в результате инвазии опухолевые клетки попадают внутрь кровеносного сосуда и начинают циркулировать по организму в поисках удобного места для прикрепления.

• Третий этап: со временем клетка находит оптимальное место для дальнейшей колонизации и формирования метастаза. Обычно таким местом становятся органы с развитой сосудистой сетью и достаточно медленным кровотоком. Наиболее частыми местами для метастазирования являются печень, легкие, кости и головной мозг.

• Четвертый этап: после того как клетка прикрепилась, она может начинать расти и делиться в соответствующей локации. Сначала метастазы могут быть невидимыми глазу (так называемые микрометастазы), а спустя некоторое время они вырастают, становясь уже видимыми макрометастазами.

Рис. 3. Процесс метастазирования

Есть вопрос, который интересует и пациентов, и врачей, и ученых: похожи ли между собой первичная опухоль и метастаз? Ответ: и да и нет. С одной стороны, они (как родители и дети) достаточно похожи, потому что происходят из одной и той же опухоли, а с другой стороны, за время циркуляции по организму опухолевая клетка может приобретать дополнительные свойства и мутации, которых не было раньше. Более того, даже сама по себе опухоль с течением заболевания может значительно менять свои характеристики, поэтому в некоторых случаях врачам нужно несколько раз брать образцы опухоли для исследования, чтобы засечь эти изменения.

Приведу пример из своей практики – не такой редкий, как хотелось бы. У пациентки в 50 лет был обнаружен рак молочной железы с метастазами в кости и печень.

Подтипов этого заболевания существует великое множество, и конкретно у этой женщины подтип рака был гормоночувствительным. Гормонотерапия работала достаточно хорошо: на протяжении трех лет не было признаков прогрессирования заболевания.

Однако спустя три года один из метастазов в печени начал расти, и смена одного гормонотерапевтического препарата на другой не помогла. Мы выполнили биопсию (забор кусочка ткани для анализа) конкретно из этого метастаза и еще из двух соседних, чтобы разобраться в причинах проблемы. Оказалось, что клетки этого метастаза потеряли свою чувствительность к гормонам и полностью поменяли свою принадлежность к подтипу. При этом соседние два метастаза как были гормоночувствительными, так ими и остались. Конечно, эта информация оказалась очень важной и потребовала коррекции лечения.

СПОСОБНОСТЬ К АНГИОГЕНЕЗУ

Следующее важное свойство опухолевых клеток, которое отличает их от клеток нормальных, – это способность формировать свои собственные кровеносные сосуды.

Этот процесс называется ангиогенезом.

В норме процесс создания новых кровеносных сосудов в организме запускается редко и очень ненадолго – например, при заживлении ран. Основные кровеносные сосуды закладываются еще в утробе матери, и в формировании новых обычно необходимости нет.

Опухоль растет в среднем быстрее, чем другие ткани организма, и для этого роста ей необходимо большое количество питательных веществ. Логично, что без доступа к кровеносным сосудам и питательным веществам быстрый рост невозможен. Для стимуляции появления новых сосудов опухоль и ее окружение продуцируют вовне специальные молекулы – так называемые «сосудистые факторы», которые стимулируют появление сосудистой сети.

Но это свойство мы можем менять с помощью современных фармакологических средств: есть препараты, которые блокируют формирование новых сосудов в опухоли за счет блокировки сосудистых факторов роста.

ПОДАВЛЕНИЕ ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

Выше мы уже говорили о том, что даже в абсолютно здоровом организме регулярно образовываются «неправильные» клетки, которые распознает и уничтожает наша иммунная система. Но почему же иммунная система «не видит» целую опухоль? Дело в том, что в опухолевом микроокружении формируется среда, которая подавляет иммунные реакции и не дает иммунитету «увидеть» опухоль. Это достигается за счет того, что клетки выделяют вовне молекулы, которые блокируют иммунную реакцию и тем самым позволяют опухоли продолжать существовать в ее «идеальном» мире.

На это свойство мы тоже пытаемся воздействовать с помощью современных препаратов. Например, такой метод лечения, как иммунотерапия, усиливает собственный противоопухолевый иммунитет организма и позволяет бороться с разными опухолями. Об этом мы подробнее поговорим в разделе про лечение.

ГЕНОМНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ И ФОРМИРОВАНИЕ МУТАЦИЙ

Еще одно свойство опухолевых клеток – это повышенная склонность к формированию мутаций и более быстрая скорость их появления по сравнению с нормальными клетками.

Мутации – это повреждения ДНК в клетке. При формировании мутации клетка может получать дополнительные свойства, например, устойчивость к каким-то лекарственным противоопухолевым препаратам, улучшенную способность к инвазии в окружающие ткани или возможность еще более быстрого роста.

На некоторые мутации врачи научились влиять с помощью современных биологических и фармакологических разработок. Приведу пример из своей практики.

В течение последних нескольких месяцев у меня наблюдался пациент, который проходил лечение в другом учреждении по поводу рака легкого с внутрилегочными метастазами.

С назначенным лечением все было в порядке: пациент приходил ко мне за вторым мнением, чтобы убедиться, что все идет правильно, и скорректировать некоторые побочные эффекты.

Изначально в опухоли у него была обнаружена мутация в гене EGFR. Сейчас существуют специальные прицельные препараты, которые работают на опухолях именно с этой мутацией (об этом мы подробнее поговорим в разделе о лечении), и пациенту был назначен именно такой «прицельный» таргетный препарат.

В течение восьми месяцев все было хорошо: терапия работала отлично, метастазы уменьшались в размерах.

Однако через восемь месяцев контрольные снимки показали, что опухоль, к сожалению, растет.

При прогрессировании конкретно этого подтипа опухоли у пациента нужно взять анализ на появление мутации, которая может вызывать устойчивость злокачественных клеток к проводимой терапии. Такая мутация называется T790M, и ее можно выявить по анализу крови – то есть для этого даже не нужно снова проникать в опухоль легкого, чтобы получить образец для исследования. Пациенту сделали этот анализ, и он оказался положительным: мутация была обнаружена. Наличие этой мутации потребовало смены терапии, и мы назначили пациенту препарат, который умеет «обходить» устойчивость к лекарству. Мы назначили пациенту этот новый препарат, и он сработал: опухоль уменьшилась в размерах.

ИЗМЕНЕНИЕ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Для того чтобы расти более эффективно, опухолевая клетка может бесконтрольно и в огромных количествах поглощать обычные питательные вещества, например, глюкозу и аминокислоты, и к тому же она «обучается» питаться чем ни попадя – веществами, которые нормальные клетки организма в пищу не употребляют. Например, вокруг клеток в плазматической и межклеточной жидкости всегда растворено достаточно большое количество белков, и в норме клетки не питаются этими белками. Но в опухолевых клетках есть механизм захвата внеклеточных белков из окружающего пространства целыми пузырьками – надо сказать, что это процесс довольно варварский.

Широко известно также и другое изменение обмена веществ в опухолевых клетках, которое называется «эффект Варбурга». Это очередная суперспособность клеток: к очень быстрому обмену веществ с помощью гликолиза (разрушения молекулы глюкозы) даже в отсутствии кислорода. Такой эффект дает опухолевой клетке очередное преимущество – возможность питаться, расти и делиться быстрее, чем здоровые клетки.

РЕЗЮМЕ