Долгая жизнь с муковисцидозом

• преципитирующие антитела или антитела IgG против A. fumigatus в сыворотке;

• новые патологические изменения, выявленные при рентгенологическом исследовании, которые не разрешились после проведения кинезитерапии и лечения антибиотиками.

Клинически АБПА неотличим от классического поражения органов дыхания при MB. Подозрение может вызвать отхаркивание слизистых пробок. Лихорадка, недомогание и снижение веса могут быть неспецифическими симптомами. АБПА следует подозревать у пациентов с MB, у которых возникают обострения заболевания легких, слабо реагирующие на внутривенное введение антибиотиков. Клинические стадии острой фазы, ремиссия, обострение, астма, зависимая от кортикостероидов, и фиброзная болезнь легких, описанные у пациентов, не страдающих MB, не являются непосредственно применимыми к пациентам с MB, однако важно знать, что постепенное уменьшение дозы кортикостероидов, назначаемых внутрь, после острой фазы может создать трудности у некоторых пациентов, что существуют вспышки и что у некоторых пациентов заболевание будет прогрессировать до стадии, зависимой от кортикостероидов.

Методики визуализационных исследований играют основную роль в диагностике и наблюдении за развитием АБПА. Центральные бронхо-эктазы с нормальным постепенным сужением дистальных бронхов являются основным признаком болезни у пациентов, не страдающих MB[178 - Agarwal R, Khan A, GargM,etal. Chest radiographic and computed tomographic manifestations in allergic bronchopulmonary aspergillosis. World J Radiol 2012; 4: 141-50.]. У пациентов с MB также могут наблюдаться временные инфильтраты, лобарный/сегментарный коллапс в различных областях легкого, вызванный закупоркой слизью, и слизь, дающая выраженное затемнение на КТ грудной клетки высокого разрешения, что является патогномоничным признаком.

Посев мокроты не является ни чувствительным, ни специфичным для диагностики АБПА.

Иммунологическая реактивность против антигенов Aspergillus устанавливается по различным показателям, из которых наиболее дискриминативными являются уровень общего IgE в сыворотке, уровень общего А. fumigatus-специфического IgE в сыворотке и кожная инъекционная проба с рекомбинантными антигенами А. fumigatus (rAspf). У пациентов с активным заболеванием наблюдаются повышенные уровни общего IgE в сыворотке. При MB уровень общего IgE в сыворотке более 500 МЕ/мл может считаться диагностическим, но описаны случаи с более низким уровнем общего IgE[179 - Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis-state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003; 37(Suppfl3):S225-64.]. Отличить пациентов с ассоциированным АБПА от пациентов без ассоциированного АБПА могут помочь уровни A. fumigatus-специфического IgE[180 - Hemmann S, Nikolaizik WH, Schoni MH, etal. Differential IgE recognition of recombinant Aspergillus fumigatus allergens by cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis or Aspergillus allergy. Eur J Immunol 1998; 28: 1155-60.]. При проведении кожной инъекционной пробы пациенты, страдающие MB в сочетании с АБПА, реагировали по крайней мере на один из двух антигенов rAspf, в отличие от пациентов без АБПА[181 - Nikolaizik WH,Weichel M, Blaser K, et al. Intracutaneous tests with recombinant allergens in cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis and Aspergillus allergy. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 916-21.]. Серийные определения уровня общего IgE и общего A. fumigatus-специфического IgE в сыворотке также очень полезны для мониторинга «вспышек АБПА»[182 - Hemmann S, Nikolaizik WH, Schoni MH, etal. Differential IgE recognition of recombinant Aspergillus fumigatus allergens by cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis or Aspergillus allergy. Eur J Immunol 1998; 28: 1155-60.]. Биологическая диагностика АБПА может быть улучшена за счет комбинирования различных маркеров[183 - Fricker-Hidalgo H, Coltey B, Llerena C, et al. Recombinant allergens combined with biological markers in the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis patients. Clin Vaccine Immunol 2010; 17: 1330-6.].

3.2. Лечение

Основными целями лечения являются выявление потенциальных источников заражения в окружающей среде, контроль астматических явлений, быстрое обнаружение, лечение обострений и профилактика дальнейшего поражения легких. Фармакологические вмешательства включают назначение кортикостероидов системного действия, противогрибковых препаратов и антител к IgE.

К сожалению, оральные кортикостероиды остаются краеугольным камнем терапии по причине их мощных противовоспалительных свойств. У пациентов с бронхиальной астмой наиболее широко используемая схема лечения включает назначение преднизолона в дозе 0,5 мг/кг/сут в течение 2 недель с последующим переходом на введение препарата через день и медленным снижением дозы в течение 3–6 месяцев. Для пациентов с MB унифицированный протокол лечения отсутствует; в некоторых сообщениях описано назначение более высокой начальной дозы преднизона, составляющей 1–2 мг/ кг/сут[184 - Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis-state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003; 37(Suppfl3):S225-64.]. Проводится наблюдение за клиническими и биологическими реакциями; снижение уровня общего IgE в сыворотке более чем на 35 % указывает на ремиссию. После отмены оральных стероидов наблюдают за состоянием пациентов на предмет клинической и биологической ремиссии. Ежемесячную внутривенную пульс-терапию применяли с целью ограничения побочных эффектов [28, 29], для лечения рецидивов[185 - Thomson JM, Wesley A, Byrnes CA, et al. Pulse intravenous methylprednisolone for resistant allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2006; 41:164-70.] или в случае обострений, угрожающих жизни[186 - Thomson JM, Wesley A, Byrnes CA, et al. Pulse intravenous methylprednisolone for resistant allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2006; 41:164-70.][187 - Thomas MF, Life-threatening allergic bronchopulmonary aspergillosis treated with methylprednisolone and anti-lgE monoclonal antibody. J R Soc Med 2009; 102(Suppl 1): 49–53.]. Представляется, что пациентам, страдающим MB со стероидзависимым АБПА, показано назначение препаратов через день для уменьшения побочных эффектов.

По мнению специалистов, ингаляционные кортикостероиды в качестве монотерапии позволяют лишь обеспечить контроль бронхиальной астмы, но не являются средством для лечения АБПА[188 - Thomas MF, Life-threatening allergic bronchopulmonary aspergillosis treated with methylprednisolone and anti-lgE monoclonal antibody. J R Soc Med 2009; 102(Suppl 1): 49–53.].

Роль противогрибковых препаратов в лечении АБПА остается спорной. Их часто комбинируют с оральными кортикостероидами. Полагают, что они уменьшают грибковую нагрузку, ограничивают воспалительную реакцию и таким образом обеспечивают стероидсберегающий эффект; однако до настоящего времени не проведено рандомизированных контролируемых исследований[189 - Elphick HE, Southern KW. Antifungal therapies for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 6: CD002204.]. На практике противогрибковые препараты (в частности, итраконазол) часто назначают в дозе 5 мг/кг/сут в течение 3–6 месяцев[190 - Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis-state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003; 37(Suppfl3):S225-64.].

Итраконазол имеет ограниченную биодоступность при назначении внутрь, и только примерно у 50 % пациентов с MB достигаются терапевтические уровни в крови[191 - Hennig S, Waterhouse TH, Bell SC, et al. A d-optimal designed population pharmacokinetic study of oral itraconazole in adult cystic fibrosis patients. Br J Clin Pharmacol 2007; 63: 438-50.]. Субтерапевтические уровни создают как отсутствие терапевтического эффекта, так и развитие резистентности. Итраконазол может вызывать выраженные побочные эффекты (например, фоточувствительность, токсическое воздействие на печень), а также обусловливает значимые межлекарственные взаимодействия[192 - Bruggemann RJ, Alffenaar JW, Blijlevens NM, et al. Clinical relevance of the pharmacokinetic interactions of azole antifungal drugs with other coadministered agents. Clin Infect Dis 2009; 48: 1441-58.]. Как сильный ингибитор CYP3A4 (ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков), препарат может значимо снизить метаболический клиренс оральных и ингаляционных кортикостероидов. В действительности «стероид-сберегающий» эффект может быть обусловлен ингибированием метаболизма кортикостероидов[193 - Bruggemann RJ, Alffenaar JW, Blijlevens NM, et al. Clinical relevance of the pharmacokinetic interactions of azole antifungal drugs with other coadministered agents. Clin Infect Dis 2009; 48: 1441-58.]. Имеются сообщения о ятрогенном синдроме Кушинга и/или недостаточности надпочечников у пациентов с MB, получавших лечение азолами и ингаляционными кортикостероидами одновременно и в течение длительных периодов. Для лечения пациентов, страдающих MB с АБПА, также применяли азолы второго поколения – вориконазол и позаконазол. Фармакокинетика, межлекарственное взаимодействие и профиль побочных эффектов были сходными с наблюдавшимися при применении итраконазола. У пациентов с MB, страдающих АБПА, омализумаб – моноклональное антитело против IgE – применяли дополнительно или в качестве альтернативы пероральным кортикостероидам и противогрибковым препаратам. Результаты оказались в целом обнадеживающими: отмечено уменьшение симптоматики, улучшение функции легких, снижение частоты госпитализаций и обострений и, что самое важное, уменьшение дозы или даже отмена оральных кортикостероидов. Однако анти-lgE антитела не являются эффективными у всех пациентов, кроме того, имеется тенденция к занижению числа случаев неэффективности в исследованиях[194 - Tanou K, Zintzaras E, Kaditis AG. Omalizumab therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic fibrosis: a synthesis of published evidence. Pediatr Pulmonol 2014; 49: 503-7.]. Ожидаются результаты эксплоративного рандомизированного исследования с целью оценки эффективности омализумаба у больных, страдающих MB с АБПА; до получения таких результатов стандартное применение омализумаба не рекомендовано[195 - Jat KR, Walia DK, Khairwa A. Anti-lgE therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2013; 9:CD010288.].

Другие терапевтические подходы включают небулизацию амфотерицина В для лечения острого АБПА или поддержания ремиссии. Многообещающими являются также лекарственные формы итраконазола в виде сухого порошка.

4. Прогрессирующая дыхательная недостаточность

Дыхательная недостаточность является большой проблемой и частым осложнением у пациентов с MB. Острые и хронические легочные инфекции и воспаление приводят к прогрессирующему повреждению легких, бронхоэктазам и фиброзу[196 - Ramsey BW. Management of pulmonary disease in patients with cystic fibrosis. New Engl J Med 1996; 335: 179-88.]. В результате этих изменений возникает гипоксемия. Гипоксемию определяют как снижение парциального давления кислорода в крови человека, дышащего комнатным воздухом, менее 60 мм рт. ст., или как снижение измеренной чрескожным методом сатурации кислородом, менее 90 %. Развитие гипоксемии может приводить к легочной гипертензии, что коррелируете менее благоприятным исходом[197 - Hayes D Jr, Higgins RS, Kirkby S, et al. Impact of pulmonary hypertension on survival in patients with cystic fibrosis undergoing lung transplantation: an analysis of the UNOS registry. J Cyst Fibros 2014; 13: 416-23.][198 - Toneili AR. Pulmonary hypertension survival effects and treatment options in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2013; 19: 652-61.]. За последние десятилетия разработано несколько лечебных ресурсов, многие из которых общеприняты для лечения пациентов с MB, страдающих легочной или вентиляционной недостаточностью. Лечение начинают с кислородной дотации с последующей НВЛ (неинвазивной вентиляцией легких). Новыми возможностями являются экстракорпоральная поддержка легких (ECLA) и экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЕСМО), которые обычно используют как переходный этап к трансплантации легких.

4.1. Лечение

У большинства пациентов с MB кратковременная кислородотерапия впервые становится необходимой ночью, во время обострения или физической нагрузки. Кратковременную терапию заменяют длительной терапией, когда кислород становится необходимым в покое. В Кокрановском обзоре был оценен исход кратковременной и длительной кислородотерапии у пациентов с MB[199 - Elphick HE, Mallory G. Oxygen therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2013; 7: CD003884.]. Интересно, что длительная дотация кислорода не оказала значимого эффекта на продолжительность жизни, смертность, вызванную патологией легких или сердца, но улучшила регулярную посещаемость школы и работы. Дополнительная оксигенотерапия во время сна вызывала повышение сатурации кислородом, но с отрицательным эффектом в виде слабой гиперкапнии[200 - Elphick HE, Mallory G. Oxygen therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2013; 7: CD003884.]. У этих пациентов качественные показатели сна значимо не изменялись. Во время физической нагрузки кислородотерапия значимо повышала сатурацию кислородом и увеличивала длительность физической нагрузки. К сожалению, дополнительная кислородотерапия во время физической нагрузки приводила к небольшому повышению уровня углекислоты в крови[201 - Elphick HE, Mallory G. Oxygen therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2013; 7: CD003884.].

В то время как гипоксемия при MB является следствием поражения легких и снижения потребления кислорода, длительная гиперкапния дополнительно к гипоксемии является признаком дыхательной недостаточности и указывает на следующую стадию в направлении к конечной стадии заболевания. В это время специалисты группы, оказывающей медицинскую помощь при MB, должны обсудить возможность НВЛ[202 - Fauroux B. Why, when and how to propose noninvasive ventilation in cystic fibrosis? Minerva Anesthesio 2011; 77: 1108-14.]. Рекомендуемым и предпочтительным способом НВЛ у пациентов с MB является метод вентиляции с поддержкой давлением при двухуровневом положительном давлении в дыхательных путях[203 - Fauroux B. Why, when and how to propose noninvasive ventilation in cystic fibrosis? Minerva Anesthesio 2011; 77: 1108-14.][204 - Young AC, Wilson JW, Kotsimbos TC, et al. Randomised placebo controlled trial of non-invasive ventilation for hypercapnia in cystic fibrosis. Thorax 2008; 63: 72-7.], но для некоторых больных и в некоторых клинических ситуациях может быть подходящей вентиляция с контролем по давлению и постоянным положительным давлением в дыхательных путях[205 - Fauroux B. Why, when and how to propose noninvasive ventilation in cystic fibrosis? Minerva Anesthesio 2011; 77: 1108-14.][206 - Flight WG, Shaw J, Johnson S, et al. Long-term non-invasive ventilation in cystic fibrosis – experience over two decades. J Cyst Fibros 2012; 11: 187-92.]. Вентиляция с поддержкой давлением отличается от других режимов аппарата ИВЛ возможностью варьировать время вдоха при каждом дыхательном цикле, что позволяет обеспечить хорошее соответствие паттернам спонтанного дыхания пациента. Кроме того, на длительность вдоха может влиять чувствительный инициируемый пациентом триггер, сигнализирующий о реализации поддержки давлением на вдохе, и снижение инспираторного потока, заставляющее аппарат ИВЛ перейти к выдоху[207 - Young AC, Wilson JW, Kotsimbos TC, et al. Randomised placebo controlled trial of non-invasive ventilation for hypercapnia in cystic fibrosis. Thorax 2008; 63: 72-7.].

Для обеспечения комфорта пациента у лиц с MB большинство клиницистов используют для НВЛ назальные интерфейсы. При применении назальных масок пациент может кашлять и отхаркивать мокроту без перерывов в вентиляции, что является одним из самых важных преимуществ. К начальному применению НВЛ существуют два возможных подхода: начать с низкого инспираторного давления (8-10 см вод. ст.) и постепенно повышать его с учетом переносимости пациентом или начать с более высокого инспираторного давления (20 см вод. ст.) и регулировать в его сторону понижения[208 - Mehta S, Hill NS. Noninvasive ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 540-77.].

В острых ситуациях может быть показана инвазивная механическая вентиляция, но прогноз в этом случае является очень неблагоприятным. В исследовании, проведенном Эфрати и соавт. (Efrati et al.), у пациентов, поступивших в ОИТ и получавших лечение путем механической вентиляции по поводу острой дыхательной недостаточности или в период ожидания трансплантации легких, была установлена смертность, равная 94 %, по сравнению с 30 % в группе пациентов, получавших НВЛ[209 - Efrati O, Bylin I, Segal E, et al. Outcome of patients with cystic fibrosis admitted to the intensive care unit: is invasive mechanical ventilation a risk factor for death in patients waiting lung transplantation? Heart Lung 2010; 39: 153-9.]. Но существуют различия между больными, переводимыми в ОИТ. При переводе по поводу обратимых легочных и внелегочных осложнений в условиях ОИТ может быть оказана соответствующая помощь. Например, при эндотрахеальной интубации по причине кровохарканья и пневмоторакса прогноз благоприятен[210 - Jones A, Bilton D, Evans TW, et al. Predictors of outcome in patients with cystic fibrosis requiring endotracheal intubation. Respirology 2013; 18: 630-6.]. Поскольку многие пациенты с MB получают НВЛ в качестве переходного этапа перед трансплантацией легких, клиницистам следует подумать о перспективе больного, если НВЛ окажется неэффективной. С пациентом и его семьей, а также с коллегами в ОИТ следует обсудить разные процедуры, от доступности которых зависят перспективы. В центрах, где проводится трансплантация легких, стандартно имеются средства для инвазивной механической вентиляции, ECLA и ЕСМО, но это должно быть резервным показанием, поскольку вентиляцию экстракорпоральными аппаратами можно проводить лишь в течение ограниченного времени. В настоящее время ЕСМО в состоянии бодрствования со спонтанным дыханием является новой и перспективной стратегией для переходного периода[211 - Nosotti M, Rosso L, Tosi D, et al. Extracorporeal membrane oxygenation with spontaneous breathing as a bridge to lung transplantation. Interact CardiovasoThorac Surg 2013; 16:55-9.][212 - Fuehner T, Kuehn C, Hadem J, etal. Extracorporeal membrane oxygenation in awake patients as bridge to lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 763-8.]. Пациенты способны кашлять и отхаркивать самостоятельно или с помощью физиотерапевтов и выполнять активные движения ногами и руками для стабилизации функции и силы мышц. Поскольку это является резервной терапией и доступно только в специализированных центрах, следует разработать новую систему назначения трансплантации легких, чтобы пациенты с MB получали орган до достижения ими стадии терминальной дыхательной недостаточности и необходимости ECLA. В заключение следует отметить, что для оказания помощи при прогрессирующей дыхательной недостаточности у пациентов с MB существует широкий спектр возможностей, включающий кислородотерапию, НВЛ, механическую вентиляцию, ECLA и ЕСМО. Обязательным условием для применения этих аппаратов является «стандартная рабочая процедура», принятая в группе специалистов, оказывающих помощь пациентам с MB, и подключение ОИТ и центра трансплантации к лечению конечной стадии заболевания легких при MB.

Глава 3

Усложнение проблем, обусловленных МВ: новые инфекции, нетуберкулезные микобактерии и грибковые

Anne Prevotat, Marianne Skov, Tacjana Pressler

Введение

При муковисцидозе (MB) сложность заболевания меняется по мере увеличения ожидаемой продолжительности жизни популяции пациентов. Помимо классических легочных инфекций, вызванных Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, важными факторами, влияющими на течение болезни, стали другие патогенные микроорганизмы, в том числе нетуберкулезные микобактерии и грибы. В настоящей главе описываются эти новые патогенные микроорганизмы, инфицирующие легкие при MB, и обсуждаются проблемы, которые они создают для клиницистов и пациентов.

1. Новые инфекции

Специфическая подгруппа микроорганизмов, которые обычно инфицируют нижние дыхательные пути лиц, страдающих MB, со временем претерпела эволюцию. Когда в 1938 г. MB впервые был признан отдельной нозологической формой, его связывали преимущественное легочными инфекциями, обусловленными S. aureus[213 - Szaff M, H?iby N. Antibiotic treatment of Staphylococcus aureus infection in cystic fibrosis. Acta Paediatr Scand 1982; 71: 821–6.][214 - Hoiby N. Cystic fibrosis: infection. Schweiz Med Wochenschr 1991; 121:105-9.]. После появления пенициллина детям с MB и стафилококковыми инфекциями впервые стали назначаться эффективные противомикробные препараты, при этом были получены впечатляющие клинические ответы[215 - Andersen DH. Therapy and prognosis of fibrocystic disease of the pancreas. Pediatrics 1949; 3: 406-17.]. В 1950-е и 1960-е гг. важным патогенным микроорганизмом при MB был признан P. aeruginosa[216 - H?iby N. Epidemiological investigations of the respiratory tract bacteriology in patients with cystic fibrosis. Acta Pathol Microbiol Scand В Microbiol Immunol 1974; 82: 541-50.]. Организмы комплекса Burkholderia cepacia, ранее именовавшиеся Pseudomonas cepacia, стали известными в 1970-е гг., и они обусловливали быстрое снижение функции легких и повышение смертности[217 - Spencer RC. The emergence of epidemic, multiple-antibiotic-resistant Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia and Burkholderia (Pseudomonas) cepacia. J Hosp Infect 1995; 30(Suppl): 453-64.]. С годами было достигнуто значительное увеличение ожидаемой продолжительности жизни при MB, но такое долголетие сопровождалось выявлением все более широкой и сложной группы микроорганизмов, которые инфицируют дыхательные пути при MB, изменяя эпидемиологию инфекции дыхательных путей у пациентов, страдающих MB[218 - Lipuma JJ. The changing microbial epidemiology in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 299–323.][219 - Hauser AR, Jain M, Bar-Meir M, et al. Clinical significance of microbial infection and adaptation in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 2011; 24: 29–70.].

Помимо развития мультирезистентности патогенных микроорганизмов, часто встречающихся при MB, таких как P. aeruginosa, все более распространенными становятся несколько новых, изначально резистентных видов грамотрицательных микроорганизмов, таких как Stenotrophomonas malto philia, Ach ro то bacter (Alcaligenes) xylosoxidans, некоторые виды Ralstonia и микробы нового рода Pandoraea. Многие из этих патогенных микроорганизмов являются близкородственными и имеют сходные фенотипы, что делает затруднительной точную их идентификацию лабораторными методами; в то время как некоторые выступают безусловно патогенными[220 - Courtney JM, Bradley J, Mccaughan J, et al. Predictors of mortality in adults with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2007; 42: 525-32.][221 - Courtney JM, Dunbar KE, McDowell A, et al. Clinical outcome of Burkholderia cepacia complex infection in cystic fibrosis adults. J Cyst Fibros 2004; 3: 93-8.], роль других в патогенезе заболевания легких при MB еще не ясна.

1.1. Комплекс Burkholderia cepacia

Когда в 1992 г. род Burkholderia получил свое название, он состоял из семи видов. С тех пор в ходе дальнейших таксономических исследований были идентифицированы многочисленные дополнительные виды Burkholderia[222 - Courtney JM, Dunbar KE, McDowell A, et al. Clinical outcome of Burkholderia cepacia complex infection in cystic fibrosis adults. J Cyst Fibros 2004; 3: 93-8.]. В настоящее время род включает более 60 видов, большинство из которых обнаружены в природной окружающей среде и не являются патогенными для здоровых людей. Однако несколько видов способны вызывать хронические и часто тяжелые инфекции дыхательных путей у людей, страдающих MB[223 - Isles A, Maclusky I, Corey M, et al. Pseudomonas cepacia infection in cystic fibrosis: an emerging problem. J Pediatr 1984; 104: 206-10.][224 - Tablan ОС, Martone WJ, Doershuk CF et al. Colonization of the respiratory tract with Pseudomonas cepacia in cystic fibrosis.].

По имеющимся данным, распространенность (в 2010 и 2012 гг.) хронической инфекции, вызванной Burkholderia, в популяции пациентов с MB, посещающих различные центры по лечению MB, варьируется от 0 до 13 %[225 - Cystic Fibrosis Foundation. Patient registry annual data report 2012. Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation; 2012. http://www.cff.org/UploadedFiles/research/Clinical Research/PatientRegistryReport/2012-CFF-Patient-Registry.pdf][226 - European Cystic Fibrosis Society. ECFS patient registry. Annual data report 2010. Karup: European Cystic Fibrosis Society; 2010. https://www.ecfs.eu/files/webfm/webfiles/File/ecfs_registry/ECFSPR_Report10_v12014_final_020617.pdf]. Примерно у 20 % пациентов с MB, инфицированных Burkholderia, этот микроорганизм вызывает летальное заболевание, называемое «цепация-синдромом». При этом синдроме у пациентов развиваются инфекции дыхательных путей с быстрым снижением функции легких и частой бактериемией, что очень необычно для пациентов с MB. Полагают, что видом, входящим в этот комплекс и являющимся основной причиной цепация-синдрома, является В. cenocepacia, хотя с синдромом также связывали В. multivorans и В. dolosa[227 - Lipuma JJ. The changing microbial epidemiology in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 299–323.][228 - Vandamme P, Holmes B, Vancanneyt M, et al. Occurrence of multiple genomovars of Burkholderia cepacia in cystic fibrosis patients and proposal of Burkholderia multivorans sp. nov. Int J Syst Bacterid 1997; 47: 1188-200.]. В. cenocepacia или В. multivorans выделены в 80 % случаев инфекций, вызванных комплексом В. cepacia у пациентов с MB[229 - Lipuma JJ. The changing microbial epidemiology in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 299–323.]. Все эти клоны могут передаваться от человека к человеку, хотя многие пациенты имеют уникальные клоны, которые, вероятно, могли быть получены из окружающей среды[230 - Holmes A, Nolan R, Taylor R, et al. An epidemic of Burkholderia cepacia transmitted between patients with and without cystic fibrosis. J Infect Dis 1999; 179: 1197-205.][231 - Sun L, Jiang RZ, Steinbach S, et al. The emergence of a highly transmissible lineage of cbl+ Pseudomonas (Burkholderia) cepacia causing CF centre epidemics in North America and Britain. Nat Med 1995; 1: 661-6.]. Признание эпидемического распространения и увеличение смертности, связанной с эпидемическими штаммами, привели в 1990-х гг. к политике строгой сегрегации в отделениях клиник[232 - Saiman L, Siegel JD, LiPuma JJ, et al. Infection prevention and control guideline for cystic fibrosis: 2013 update. Infect Control Hosp Epidemiol 2014; 35 (Suppl 1):S1-S67.][233 - Savant AP, O'Malley C, Bichl S, et al. Improved patient safety through reduced airway infection rates in a paediatric cystic fibrosis programme after a quality improvement effort to enhance infection prevention and control measures. BMJ Quality Safety 2014;23(Suppl1):i73-i80.].

Поскольку В. cepacia и В. multivorans коррелируют с более быстрым снижением функции легких и высокой смертностью и часто являются панрезистентными к противомикробным препаратам, для пациентов с MB, инфицированных этими бактериями, методом лечения, спасающим жизнь, обычно считалась трансплантация легкого. В последующем было выявлено, что у больных, страдающих MB, с хронической инфекцией, вызванной В. cenocepacia, смертность после трансплантации легких была выше по сравнению с пациентами с MB, перенесшими трансплантацию, но инфицированными другими бактериями. У некоторых больных, инфицированных В. cenocepacia, в ранний посттрансплантационный период развивался сепсис с положительным результатом посева крови[234 - Alexander BD, Petzold EW, Reller LB, et al. Survival after lung transplantation of cystic fibrosis patients infected with Burkholderia cepacia complex. Am J Transplant 2008; 8: 1025-30.][235 - Murray S, Charbeneau J, Marshall ВС, et al. Impact of Burkholderia infection on lung transplantation in cystic fibrosis. Am J RespirCrit Care Med 2008; 178: 363-71.]. В результате большинство центров больше не предлагают трансплантацию легких пациентам с MB, инфицированным В. cenocepacia.

Лечение хронической инфекции, вызванной Burkholderia, является трудным в связи с высоким уровнем резистентности к антибиотикам. Было предложено лечение несколькими антибиотиками в комбинации с иммуносупрессивными препаратами[236 - Gilchrist FJ, Webb AK, Bright-Thomas RJ, et al. Successful treatment of cepacia syndrome with a combination of intravenous cyclosporin, antibiotics and oral corticosteroids. J Cyst Fibros 2012; 11:458-60.]. В недавних исследованиях комбинация ингаляционного амилорида и тобрамицина не позволила провести эрадикацию В. dolosa[237 - Uluer AZ, Waltz DA, Kalish LA, et al. Inhaled amiloride and tobramycin solutions fail to eradicate Burkholderia dolosa in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2013; 12:54-9.], и не удалось показать эффективность ингаляции азтреонама при лечении инфекции, вызванной этими микроорганизмами[238 - Tullis DE, Burns JL, Retsch-Bogart GZ, et al. Inhaled aztreonam for chronic Burkholderia infection in cystic fibrosis: a placebo-controlled trial. J Cyst Fibros 2014; 13: 296–305.]. Инфекции, обусловленные комплексом В. cepacia, представляют значительную проблему для клиницистов, занимающихся диагностикой и лечением MB, и пациентов с MB. Проблема контроля и лечения этих инфекций становится все более значимой по мере старения популяции пациентов с MB. Существует очевидная необходимость клинических испытаний с целью оценки эффективности различных схем применения антибиотиков у пациентов с MB, инфицированных микроорганизмами комплекса В. cepacia[239 - Horsley A, Jones AM. Antibiotic treatment for Burkholderia cepacia complex in people with cystic fibrosis experiencing a pulmonary exacerbation. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD009529.].

1.2. Achromobacter xylosoxidans

Achromobacter xylosoxidans представляет собой обитающую в водной среде грамотрицательную бациллу, которая является патогенным микроорганизмом для организмов-хозяев с нарушением иммунитета. Как и в случае видов Burkholderia и Stenotrophomonas, ее трудно точно идентифицировать, а ее номенклатура является запутанной. В настоящее время распространенность A. xylosoxidans при MB лежит в диапазоне от 2 до 11 %[240 - Cystic Fibrosis Foundation. Patient registry annual data report 2012. Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation; 2012. http://www.cff.org/UploadedFiles/research/Clinical Research/PatientRegistryReport/2012-CFF-Patient-Registry.pdf], и, по-видимому, она возрастает[241 - Emerson J, McNamara S, Buccat AM, et al. Changes in cystic fibrosis sputum microbiology in the United States between 1995 and 2008, Pediatr Pulmonol 2010; 45: 363-70.][242 - Ridderberg W, Bendstrup KE, Olesen HV, et al. Marked increase in incidence of Achromobacter xylosoxidans infections caused by sporadic acquisition from the environment. J Cyst Fibros 2011; 10:466-9.]. Сообщалось о перекрестном заражении пациентов с MB, инфицированных и не инфицированных Achromobacter[243 - Hansen CR, Pressler T, Ridderberg W, et al. Achromobacter species in cystic fibrosis: crossinfection caused by indirect patient-to-patient contact. J Cyst Fibros 2013; 12:609-15.][244 - Ronne Hansen C, Pressler T, H0iby N, et al. Chronic infection with Achromobacter xylosoxidans'm cystic fibrosis patients; a retrospective case control study. J Cyst Fibros 2006; 5: 245-51.]. Виды Achromobacter характеризуются множественной резистентностью к лекарственным препаратам даже во время первого инфицирования, и в ходе течения хронической инфекции частым является развитие дальнейшей устойчивости к антибиотикам[245 - Amoureux L, Bador J, Siebor E, et al. Epidemiology and resistance of Achromobacter xylosoxidans from cystic fibrosis patients in Dijon, Burgundy: first French data. J Cyst Fibros 2013; 12: 170-6.][246 - Jakobsen TH, Hansen MA, Jensen P0, et al. Complete genome sequence of the cystic fibrosis pathogen Achromobacter xylosoxidans NH44784-1996 complies with important pathogenic phenotypes. PLoS One 2013; 8: e68484.].

Клиническую значимость инфекции, вызванной Achromobacter, трудно доказать[247 - Raso T, Bianco O, Grosso B, et al. Achromobacter xylosoxidans respiratory tract infections in cystic fibrosis patients. APMIS 2008; 116: 837-11.], но сообщалось о ее корреляции с острыми обострениями[248 - Moissenet D, Baculard A, Valcin M, et al. Colonization by Alcaligenes xylosoxidans in children with cystic fibrosis: a retrospective clinical study conducted by means of molecular epidemiological investigation. Clin Infect Dis 1997; 24: 274-5.]. Хроническая инфекция, обусловленная A. xylosoxidans, коррелировала с повышенными концентрациями провоспалительных цитокинов, сходными с концентрациями, наблюдаемыми у пациентов, страдающих хронической инфекцией, вызванной Burkholderia или P. aeruginosa, что указывает на развитие в организме воспалительной реакции. Опубликовано всего несколько исследований, давших противоречивые результаты, относительно эффектов хронической инфекции, вызванной A. xylosoxidans, на течение болезни легких при MB[249 - Kanellopoulou M, Pournaras S, Iglezos H, et al. Persistent colonization of nine cystic fibrosis patients with an Achromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans clone. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 336-9.][250 - Hansen C, Pressler T, H0ibyN,et al. Chronic infection with Achromobacter xylosoxidans in cystic fibrosis patients; a retrospective case control study. J Cyst Fibros 2006;5:245-51.].

Однако имеется несколько сообщений о конкретных случаях, в которых описаны пациенты с быстрым снижением функции легких и ухудшением клинического состояния после развития хронической инфекции, вызванной A. xylosoxidans[251 - Magni A, Trancassmi M, Varesi P, et al. Achromobacter xylosoxidans genomic characterization and correlation of randomly amplified polymorphic DNA profiles with relevant clinical features [corrected] of cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol 2010; 48:1035-9.][252 - Trancassini M, lebba V, Citera N, et al. Outbreak of Achromobarter xylosoxidans'm an Italian Cystic fibrosis center: genome variability, biofilm production, antibiotic resistance, and motility in isolated strains. Front Microbiol 2014; 5: 138.]. Были выявлены заметные генетические корреляции между штаммами, выделенными у одних и тех же пациентов в разное время, а также корреляция между генетическими профилями штаммов A. xylosoxidans и клиническим течением болезни легких при MB, а также способность штаммов A. xylosoxidans вызывать персистирующую инфекцию[253 - Magni A, Trancassmi M, Varesi P, et al. Achromobacter xylosoxidans genomic characterization and correlation of randomly amplified polymorphic DNA profiles with relevant clinical features [corrected] of cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol 2010; 48:1035-9.].

1.3. Stenotrophomonas maltophilia

S. maltophilia представляет собой аэробную грамотрицательную палочку, которая впервые была выделена в 1943 г. и названа Bacterium bookeri. В 1961 г. она формально была классифицирована как Pseudomonas maltophilia, в 1981 г. после дальнейшего таксономического анализа была переименована в Xanthomonas maltophilia и наконец, в 1993 г., повторно классифицирована как S. maltophilia. Распространенность S. maltophila варьирует от 3 до 20 %[254 - European Cystic Fibrosis Society. ECFS patient registry. Annual data report 2010. Karup: European Cystic Fibrosis Society; 2010. https://www.ecfs.eu/files/webfm/webfiles/File/ecfs_registry/ECFSPR_Report10_v12014_final_020617.pdf]. Такая вариабельность распространенности может отражать различия в способности идентифицировать организм в разных клинических лабораториях. Неясно, просто ли S. maltophilia колонизирует легкие людей с MB без развития неблагоприятного эффекта, или микроорганизм вызывает истинную инфекцию, ведущую к воспалению легких и клиническому ухудшению. Применение стероидов или антисинегнойных препаратов, включая хинолоновые антибиотики и ингаляционные аминогликозиды, определено как фактор риска заражения S. maltophilia. При исследовании эффекта вызванной S. maltophilia хронической инфекции, производимого на функцию легких и клиническое состояние пациентов с MB, результаты оказались противоречивыми: установлено, что у больных с хронической инфекций, обусловленной S. maltophilia, имеют место более низкие уровни функции легких и повышенный риск обострения заболевания легких по сравнению с контрольными лицами, не страдающими хронической инфекцией, вызванной S. maltophilia, однако не был продемонстрирован отрицательный клинический эффект, связанный с развитием хронической инфекции, обусловленной S. maltophilia.

1.4. Другие микроорганизмы

Иногда в секрете дыхательных путей пациентов, страдающих MB, выявляют ряд других микроорганизмов. Некоторые из них представляют собой бактерии, обитающие в окружающей среде, которые редко вызывают инфекции, в то время как другие являются компонентами нормальной микрофлоры человека.

1.4.1. Pandoraea apista

Pandoraea представляет собой недавно описанный род грамотрицательных бацилл, обитающих в окружающей среде. Видом, наиболее часто ассоциированным с MB, является Р. apista, хотя у пациентов с MB при посеве также были выделены другие виды[255 - Coenye T Falsen E, Hoste B, et al. Description of Pandoraeagen. nov. with Pandoraea apista sp. nov., Pandoraea pulmonicola sp. nov., Pandoraea pnomenusa sp. nov., Pandoraea sputorum sp. nov. and Pandoraea norimbergensiscomb. nov. Int J Syst Evol Microbiol 2000; 50(Pt 2): 887-99.]. Имеются ограниченные данные о клиническом значении инфицирования Pandoraea у пациентов с MB, но эту бактерию связывают с хронической инфекцией, распространением от пациента к пациенту и быстрым ухудшением состояния легких[256 - Atkinson RM, LipumaJJ, Rosenbluth DB, et al. Chronic colonization with Pandoraea apista in cystic fibrosis patients determined by repetitive-element-sequence PCR. J Clin Microbiol 2006; 44: 833-6.][257 - Costello A, Herbert G, Fabunmi L, et al. Virulence of an emerging respiratory pathogen, genus Pandoraea, in vivo and its interactions with lung epithelial cells. J Med Microbiol 2011; 60(Pt 3): 289-99.][258 - Jorgensen IM, Johansen HK, Frederiksen B, et al. Epidemic spread of Pandoraea apista,a new pathogen causing severe lung disease in cystic fibrosis patients. Pediatr Pulmonol 2003; 36: 439-16.].

1.4.2. Inquilinus limosus

Род Inquilinus был описан в 2002 г. после всесторонней таксономической оценки изолятов из мокроты пациентов с MB[259 - Coenye T, Goris J, Spilker T, et al. Characterization of unusual bacteria isolated from respiratory secretions of cystic fibrosis patients and description of Inquilinus limosusgen. nov, sp. nov, J Clin Microbiol 2002; 40: 2062-9.]. Этот организм способен к хронической персистенции в дыхательных путях пациентов с MB и может приобретать мукоидный фенотип. В одном исследовании образцов мокроты, взятых у детей и взрослых с MB, распространенность I. limosus составила 4,9 % у взрослых и 1,2 % у детей[260 - Bittar F, Richet H, Dubus JC, et al. Molecular detection of multiple emerging pathogens in sputa from cystic fibrosis patients. PLoS One 2008; 3:e2908.]. Клиническое значение данной бактерии остается неясным, но в одном сообщении первичное инфицирование I. limosus коррелировало с ухудшением состояния дыхательных путей у одного пациента[261 - Bittar F, Richet H, Dubus JC, et al. Molecular detection of multiple emerging pathogens in sputa from cystic fibrosis patients. PLoS One 2008; 3:e2908.][262 - Bittar F, Leydier A, Bosdure E, et al. Inquilinus limosus and cystic fibrosis. Emerg Infect Dis 2008; 14:993-5.].

1.4.3. Ralstonia spp.

Другая группа грамотрицательных бацилл, иногда выделяемых у лиц, страдающих MB, принадлежит к роду Ralstonia. И в данном случае идентификация этих бактерий может быть проблематичной, но существует перспектива, что новые молекулярные подходы дадут более удовлетворительные результаты[263 - Bittar F, Richet H, Dubus JC, et al. Molecular detection of multiple emerging pathogens in sputa from cystic fibrosis patients. PLoS One 2008; 3:e2908.]. Клиническое значение бактерий Ralstonia при MB остается неясным.

1.4.4. Анаэробные бактерии

В секрете дыхательных путей при MB напряжение кислорода является низким[264 - H?iby N., Ciofu O, Johansen HK, et al. The clinical impact of bacterial bio-films, Int J Oral Sci 2011; 3: 55–65.][265 - Worlitzsch D, Tarran R, Ulrich M, et al. Effects of reduced mucus oxygen concentration in airway Pseudomonas infections of cystic fibrosis patients. J Clin Invest 2002;109:317-25.], что указывает на наличие ниши, пригодной для роста анаэробных бактерий, и в ряде сообщений указано, что анаэробные бактерии действительно присутствуют в дыхательных путях при MB[266 - Su S, Hassett DJ. Anaerobic Pseudomonas aeruginosa and other obligated anaerobic bacterial biofilms growing in the thick airway mucus of chronically infected cystic fibrosis patients: an emerging paradigm or "Old Hat"? Expert Opin Ther Targets 2012; 16:859-73.]. Все микроорганизмы, обычно считающиеся принадлежащими к нормальной микрофлоре ротоглотки (Prevotella, Veillonella и группа Streptococcus anginosus), обнаруживаются в дыхательных путях пациентов с MB[267 - Giliigan PH. Infections in patients with cystic fibrosis: diagnostic microbiology update. Clin Lab Med 2014; 34: 197–217.]. Микробные сообщества являются удивительно стабильными, даже после повторных курсов противомикробной терапии[268 - Zemanick ET, Harris JK, Wagner BD, et al. Inflammation and airway microbiota during cystic fibrosis pulmonary exacerbations. PLoSOne2013;8:e62917]. Анаэробы, выявленные в мокроте путем секвенирования, коррелировали с меньшей выраженностью воспаления и лучшей функцией легких по сравнению с Pseudomonas на раннем этапе обострения[269 - Zemanick ET, Harris JK, Wagner BD, et al. Inflammation and airway microbiota during cystic fibrosis pulmonary exacerbations. PLoSOne2013;8:e62917]. Необходимы новые терапевтические подходы, нацеленные на модулирование бактериальных сообществ дыхательных путей, и они могут привести к большей эффективности лечения болезни легких при MB[270 - Jones AM. Anaerobic bacteria in cystic fibrosis: pathogens or harmless commensals? Thorax 2011;66:558-9.][271 - Zemanick ET, Sagel SD, Harris JK. The airway microbiome in cystic fibrosis and implications for treatment. Curr Opin Pediatr 2011;23:319-24.].

1.5. Заключение