Долгая жизнь с муковисцидозом

Увеличение ожидаемой продолжительности жизни пациентов, страдающих MB, привело к усложнению заболевания органов дыхания и появлению новых патогенных микроорганизмов. Принципы лечения очень сходны с таковыми, используемыми при инфекции, вызванной P. aeruginosa. Необходимо подчеркнуть важность клинического ответа на антибиотики независимо от чувствительности к антибиотикам[272 - Smith AL, Fiel SB, Mayer-Hamblett N, et al. Susceptibility testing of Pseudomonas aeruginosa isolates and clinical response to parenteral antibiotic administration: lack of association in cystic fibrosis. Chest 2003; 123: 1495-502.].

2. Нетуберкулезные микобактерии

Все большее признание получает клиническое значение нетуберкулезных микобактерии (НТМ) при MB. Исследования распространенности показали, что на комплекс Mycobacterium avium (MAC) и комплекс Mycobacterium abscessus приходится 95 % обнаруживаемых НТМ. НТМ представляют собой микроорганизмы, повсеместно встречающиеся в окружающей среде, их классифицируют как «медленно» и «быстро» растущие микроорганизмы. М. avium является медленно растущей НТМ. Быстро растущие микроорганизмы (менее чем за 7 дней) включают М. abscessus и М. chelonae, называемые комплексом М. abscessus, в который входят собственно М. abscessus, подгруппа massiliense M. abscessus и подгруппа bolletti M. abscessus[273 - Bryant JM,Grogono DM, Greaves D, et al. Whole-genome sequencing to identify transmission of Mycobacterium abscessus between patients with cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet 2013; 381: 1551-60.]. Передача НТМ от человека к человеку традиционно считалась маловероятной; одни и те же изоляты, выявленные у различных пациентов одного центра, могли быть обусловлены непрямой передачей через окружающую среду. Стандартные рекомендации по частоте контроля на НТМ отсутствуют, но было бы полезно проводить контрольное исследование на эти организмы при каждом визите, особенно у подростков и взрослых.

2.1. Распространенность

В 2003 г. первое многоцентровое исследование распространенности у пациентов с MB в США показало, что частота обнаружения НТМ в мокроте составляла 13 % [68, 69]. В 2010 г. по данным одноцентрового исследования в Северной Каролине распространенность составила около 11 %[274 - Esther CR Jr, Esserman DA, Gilligan R et al. Chronic Mycobacterium abscessus infection and lung function decline in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2010; 9: 117-23.].

В Европе одноцентровые исследования выявили вариабельную распространенность НТМ, составлявшую от 13,3 % в Германии до 5 % (у взрослых с MB), по данным недавнего исследования распространенности, в Великобритании[275 - Seddon R Fidler K, Raman S, et al. Prevalence of nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis clinics, United Kingdom, 2009. Emerg Infect Dis 2013; 19: 1128-30.]. Во Франции по результатам многоцентрового исследования сообщалось о распространенности, равной 6,6 %, причем М. abscessus идентифицировали как наиболее часто встречающийся патогенный микроорганизм[276 - Roux A-L, Catherinot E, Ripoll F, et al. Multicenter study of prevalence of nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis in France. J Clin Microbiol 2009; 47: 4124-8.]. Поскольку контроль усилился одновременно с расширением методик лабораторной диагностики, трудно оценить, отражают ли эти показатели увеличение распространенности или повышение способности выделять НТМ.

2.2. Клиническое течение

Часто бывает трудно определить, указывает ли выделение НТМ на колонизацию или на заболевание, которое требует лечения антибиотиками. В 2007 г. Американское торакальное общество (ATS) и Американское общество по инфекционным заболеваниям (IDSA) пересмотрели руководство по диагностическим критериям болезни легких, вызванной НТМ[277 - Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official ATS/ IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 367–416.]. Критерии включают клинические симптомы и тени в виде инфильтратов или полостей на рентгенограмме грудной клетки или компьютерной томограмме высокого разрешения, что показывает мультифокальные бронхоэктазы с множественными мелкими узелками. Микробиологическими критериями являются положительные результаты посева двух отдельных образцов мокроты или материала, полученного по крайней мере при однократном промывании или лаваже бронхов.

При MB клинические симптомы, такие как увеличение образования мокроты, снижение веса, лихорадка, потливость по ночам или ухудшение функции легких, могут быть обусловлены обострением бактериальной инфекции или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Когда эти клинические симптомы возникают, несмотря на курсы антибиотиков, вводимых внутривенно, или лечение аспергиллеза, причиной их могут являться НТМ, и это следует учитывать при диагностике.

Установление связи между хронической инфекцией, вызванной НТМ, и клинической тяжестью болезни осложняется многими факторами, которые влияют на ухудшение состояния органов дыхания при MB. Согласно базе данных по 1216 пациентам с MB и 536 изолятам НТМ, в группе с хронической инфекцией, вызванной НТМ, особенно при хронической инфекции, обусловленной М. abscessus, отмечалась более высокая скорость ежегодного снижения функции легких (в процентах от прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду [FEVJ), чем в контрольной группе с корректировкой по FEV

возрасту, полу, хронической инфекции, вызванной Pseudomonas, недостаточности питания, сахарному диабету, обусловленному MB, и аллергическому бронхолегочному аспергиллезу (АБЛА)[278 - Esther CR Jr, Esserman DA, Gilligan R et al. Chronic Mycobacterium abscessus infection and lung function decline in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2010; 9: 117-23.].

2.3. Факторы риска

Проведенное во Франции исследование типа «случай-контроль» показало, что мишенями М. avium и М. abscessus являются разные популяции лиц, страдающих MB: при диагностике с целью выявления НТМ МАС-положительные пациенты оказались значимо старше, чем пациенты, показавшие положительный результат исследования на М. abscessus (23 года против 17 лет), при этом 75 % пациентов, у которых выявлена колонизация MAC, были старше 16 лет. Прохождение по крайней мере одного курса антибиотиков, назначаемых внутривенно, в течение года до включения в исследование и выделение Aspergillus sp. являлись факторами риска, связанными с М. abscessus. Однако АБЛА не был значимым фактором для инфекции М. abscessus[279 - Esther CR Jr, Esserman DA, Gilligan R et al. Chronic Mycobacterium abscessus infection and lung function decline in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2010; 9: 117-23.]. В базе данных по 1216 пациентам с MB и 536 изолятам НТМ более высокая распространенность S. maltophilia и Aspergillus fumigatus отмечена в группе пациентов, колонизированных НТМ[280 - Esther CR Jr, Esserman DA, Gilligan R et al. Chronic Mycobacterium abscessus infection and lung function decline in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2010; 9: 117-23.]. Другое недавнее исследование по типу «случай-контроль» с участием 30 пациентов с заболеванием, вызванным М. abscessus, которые соответствовали критериям Американского торакального общества[281 - Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official ATS/ IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 367–416.], не выявило положительной корреляции между болезнью легких, вызванной М. abscessus, и применением ингаляционных препаратов (антибиотиков, рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы или стероидов) или азитромицина в низких дозах в течение 4 лет, предшествовавших выделению М. abscessus[282 - Catherinot E, Roux A-L, Vibet M-A, et al. Inhaled therapies, azithromycin and Mycobacterium abscessus in cystic fibrosis patients. Eur Respir J 2013; 41: 1101-6.]. В ретроспективном исследовании с участием 12 пациентов, показавших положительный результат посева на НТМ, 6 пациентов соответствовали критериям ATS по заболеванию легких, вызванному НТМ. У всех этих пациентов наблюдалась недостаточность поджелудочной железы, и 6 пациентов прошли длительный курс лечения стероидами системного действия[283 - Mussaffi H, Rivlin J, Shalit I, et al. Nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis associated with allergic bronchopulmonary aspergillosis and steroid therapy. Eur Respir J 2005; 25: 324-8.]. Однако крупномасштабное исследование распространенности в США не показало, что терапия стероидами системного действия является фактором риска.

Данные по длительному применению азитромицина в качестве противовоспалительного препарата при MB противоречивы. Исследование in vitro выявило, что азитромицин блокировал аутофагосомальный клиренс путем предотвращения ацидификации лизосом. В модельном исследовании на мышах такая алкалинизация аутофагосом нарушала внутриклеточное уничтожение микобактерий и увеличивала выраженность хронической инфекции, обусловленной НТМ[284 - Renna M, Schaffner C, Brown K, et al. Azithromycin blocks autophagy and may predispose cystic fibrosis patients to mycobacterial infection. J Clin Invest 2011; 121:3554-63.]. В исследовании, проведенном во Франции, не было выявлено положительной корреляции между заболеванием легких, вызванным М. abscessus, и применением азитромицина в низких дозах в течение 4 лет, предшествовавших выделению М. abscessus[285 - Catherinot E, Roux A-L, Vibet M-A, et al. Inhaled therapies, azithromycin and Mycobacterium abscessus in cystic fibrosis patients. Eur Respir J 2013; 41: 1101-6.]. В крупной когорте в США по данным Регистра пациентов, страдающих муковисцидозом, 191 пациента, показавшего положительный результат при посеве на НТМ в 2011 г. и не показавшего такого результата в 2010 г., сравнивали с 5212 контрольными субъектами, имевшими отрицательный результат посева на НМТ в 2010 и 2011 г. Среди подростков и взрослых пациентов, получавших длительную терапию азитромицином в течение наибольшего числа лет, отмечалась меньшая вероятность развития инфекции, вызванной НТМ[286 - Binder AM, Adjemian J, Olivier KN, et al. Epidemiology of nontuberculous mycobacterial infections and associated chronic macrolide use among persons with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 807-12.]. Азитромицин может быть даже более эффективным для профилактики инфекций, обусловленных НТМ, среди пациентов, у которых НТМ ранее не выявлялись.

2.4. Лечение

После установления диагноза инфекции легких, вызванной НТМ, трудно обеспечить эрадикацию микроорганизмов, и для предотвращения развития лекарственной устойчивости необходимо использовать три или более лекарственных препарата против НТМ.

Лечение инфекции, вызванной НТМ, может быть длительным. В руководстве Американской торакальной ассоциации рекомендуется проводить лечение в течение по меньшей мере 12 месяцев после того, как посев мокроты становится отрицательным (таблица 1). Наблюдается слабая корреляция между чувствительностью in vitro и эффективностью in vivo, за исключением макролидов[287 - Binder AM, Adjemian J, Olivier KN, et al. Epidemiology of nontuberculous mycobacterial infections and associated chronic macrolide use among persons with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 807-12.][288 - Leung JM, Olivier KN. Nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis. Semin Respir Crit Care Med 2013; 34: 124-34.].

Таблица 1. Рекомендуемые схемы лекарственной терапии инфекции, вызванной распространенными нетуберкулезными микобактериями[289 - Leung JM, Olivier KN. Nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis. Semin Respir Crit Care Med 2013; 34: 124-34.]

2.5. Трансплантация

Точка зрения относительно того, что НТМ, особенно М. abscessus, представляют абсолютное противопоказание для трансплантации легких, постепенно изменяется. В двух недавних ретроспективных исследованиях не выявлено увеличения смертности. В первом исследовании, проведенном в Дании, сообщалось о 52 пациентах, которые перенесли трансплантацию легких в период между 1994 и 2011 г. Среди них в 11 случаях наблюдалась колонизация М. abscessus, девять из этих случаев соответствовали критериям Американского торакального общества; у 5 больных была отмечена активная инфекция. Имели место некоторые послеоперационные осложнения (например, инфекция глубоких тканей, стернальный абсцесс), но с инфекциями, вызванными М. abscessus, летальных исходов связано не было. Второе исследование представляло собой ретроспективное исследование с участием 13 пациентов, которые, согласно критериям Американского торакального общества, были инфицированы M. abscessus. Все они получали комбинацию антибиотиков (цефокситин, кларитромицин и амикацин) в течение по меньшей мере 6 недель после трансплантации легких. Летальных исходов, обусловленных инфекцией, вызванной М. abscessus, не отмечено[290 - Lobo LJ, Chang LC, Esther CR, et al. Lung transplant outcomes in cystic fibrosis patients with pre-operative Mycobacterium abscessus respiratory infections. Clin Transplant 2013; 27: 523-9.]. Хотя до и после трансплантации легких рекомендована агрессивная терапия, эрадикация микроорганизмов перед трансплантацией часто представляет трудности, и у пациентов с инфекцией, вызванной М. abscessus, возможна трансплантация легких с благоприятным прогнозом в отношении выживаемости.

3. Грибковые инфекции

Вопрос о том, являются ли грибы в легком при MB «молчаливыми наблюдателями» или их следует рассматривать как истинные патогены, был предметом дискуссий[291 - Chotirmall SH, McElvaney NG. Fungi in the cystic fibrosis lung: bystanders or pathogens? Int J Biochem Cell Biol 2014; 52: 161-73.]. Плесневые грибы могут вносить свой вклад в местную воспалительную реакцию и поэтому – в прогрессирующее ухудшение функции легких[292 - Pihet M, Carrere J, Cimon B, et al. Occurrence and relevance of filamentous fungi in respiratory secretions of patients with cystic fibrosis – a review. Med Mycol 2009; 47: 387-97]. В связи с возрастающей сложностью лечения, включающего терапию антибиотиками и, в частности, ингаляционными антибиотиками, внимание к грибковым инфекциям усилилось и накопились данные об их клинической важности.

Колонизация грибками у пациентов с MB встречается часто, при этом преобладает A. fumigatus[293 - Le Bourgeois M, Sermet I, Bailly-Botuha C, et al. [Fungal infections in cystic fibrosis]. Arch Pediatr 2011; 18(Suppl1):S15-21.][294 - Muller FM, Seidler M. Characteristics of pathogenic fungi and antifungal therapy in cystic fibrosis. Expert Rev Anti Infect Ther 2010; 8: 957-64.][295 - Nielsen SM, Kristensen L, S0ndergaard A, et al. Increased prevalence and altered species composition of filamentous fungi in respiratory specimens from cystic fibrosis patients. APMIS 2014; 122: 1007-12.]. До 40 % пациентов, страдающих MB, колонизированы Aspergillus[296 - Skov M. Aspergillus fumigatus lung colonization and infection in patients with cystic fibrosis. PhD thesis. University of Copenhagen, Denmark. 2001.]. АБЛА представляет собой наиболее подробно описанную нозологическую форму, однако другие легочные инфекции, вызванные Aspergillus, включают бронхит, обусловленный Aspergillus[297 - Shoseyov D, Brownlee KG, Conway SR et al. Aspergillus bronchitis in cystic fibrosis. Chest 2006; 130: 222-6.], менее часто встречающийся инвазивный легочный аспергиллез и иногда – аспергиллому. Роль Aspergillus в заболевании легких при MB, помимо АБЛА, остается менее ясной. Недавняя работа показала, что сенсибилизация, вызванная Aspergillus, и/или инфекция дыхательных путей коррелируют при MB с худшим показателем FEV

[298 - Jones AM, Horsley A, Denning DW. What is the importance of classifying Aspergillus disease in cystic fibrosis patients? Expert Rev Respir Med 2014; 8: 389-92.].

Первые проявления бронхита, вызванного Aspergillus, включают кашель, увеличение образования мокроты, снижение функции легких и отсутствие ответа на антибактериальную терапию антибиотиками. У некоторых пациентов наблюдается повышение уровня lgЕ, и их состояние рассматривается как ранняя стадия АБЛА[299 - Shoseyov D, Brownlee KG, Conway SR et al. Aspergillus bronchitis in cystic fibrosis. Chest 2006; 130: 222-6.]. У этих больных могут быть выявлены lgЕ и IgG, специфичные в отношении Aspergillus, но они не соответствуют критериями АБЛА[300 - Stevens DA, Moss RB, Kurup VR et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis – state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003; 37(Suppl 3): S225-64.]. Наблюдаются изменения при рентгенологических исследованиях, такие как инфильтраты, ателектаз и бронхоэктазы. Рекомендуемым средством лечения в целом являются азолы[301 - Shoseyov D, Brownlee KG, Conway SR et al. Aspergillus bronchitis in cystic fibrosis. Chest 2006; 130: 222-6.].

Инвазивный легочный аспергиллез наблюдается главным образом у пациентов с MB, перенесших трансплантацию легких. Изменения в легком носят диффузный характер, при этом Aspergillus проникает в стенку бронхов, вызывая развитие инфильтратов в легких, пневмонию или абсцессы легкого. Диагноз является дополнительным и основывается на таких наблюдениях, как кровохарканье, рост Aspergillus в посевах мокроты или бронхоальвеолярной лаважной жидкости, положительная реакция на галактоманнан в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (более 1 нг/мл)[302 - Meersseman W, Lagrou K, Maertens J, et al. Galactomannan in bronchoal-veolar lavage fluid: a tool for diagnosing aspergillosis in intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:27–34.][303 - Desai R, Ross LA, Hoffman JA. The role of bronchoalveolar lavage galactomannan in the diagnosis of pediatric invasive aspergillosis. Pediatr Infect Dis J 2009; 28: 283-6.] и положительный тест на IgG против Aspergillus. Симптомы включают кашель, одышку, лихорадку, кровохарканье, снижение функции легких и боли в груди, несмотря на лечение антибиотиками. Терапия обычно включает внутривенное введение противогрибковых препаратов с последующим назначением азолов внутрь. В некоторых случаях может быть добавлена ингаляционная терапия противогрибковыми препаратами. В редких случаях наблюдается рост Aspergillus в ранее существовавшей полости, и это может приводить к аспергилломе[304 - Denning DW. Chronic forms of pulmonary aspergillosis. Clin Microbiol Infect 2001; 7(Suppl 2): 25–31.].

Помимо Aspergillus spp., наиболее частыми грибковыми патогенными микроорганизмами, выделяемыми из образцов, взятых из органов дыхания пациентов с MB, являются Scedosporium spp. и Exophiala dermatitidis. Иногда может обнаруживаться Geosmithia argillacea. Trichosporon spp. потенциально может быть связан с тяжелыми обострениями у пациентов с MB[305 - Kroner C, Kappler M, Grimmelt AC, et al. The basidiomycetous yeast Trlchosporon may cause severe lung exacerbation in cystic fibrosis patients – clinical analysis of Trlchosporon positive patients in a Munich cohort. BMC Pulm Med 2013; 13:61.].

Описан широкий спектр клинических эффектов грибковых инфекций. Е. dermatitidis может инициировать выработку антител и вызывать значимую инфекцию дыхательных путей у пациентов с MB[306 - Kondori N, Lindblad A, Welinder-Olsson C, et al. Development of IgG antibodies to Exophiala dermatltldls is associated with inflammatory responses in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2014; 13:391-9.]. Сообщалось об отсутствии корреляции между сенсибилизацией к комплексу Scedosporium apiospermum и ухудшением функции легких при MB[307 - Parize P Billaud S, Bienvenu AL, et al. Impact of Scedosporium aplospermum complex seroprevalence in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2014; 13: 667-73.]. Однако в случае более тяжелой легочной инфекции, вызванной S. apiospermum у подростка с MB, было проведено эффективное лечение небулизированным вориконазолом[308 - Holle J, Leichsenring M, Meissner PE. Nebulized voriconazole in infections with Scedosporium aplospermum – case report and review of the literature. J Cyst Fibros 2014; 13:400–402.]. Описано серьезное ухудшение состояния в течение 2 лет от уровня функции легких (FEV

), превышавшего 50 %, до необходимости трансплантации, при этом основным патогенным микроорганизмом при посеве мокроты в течение всего этого периода являлся S. apiospermum[309 - Russell GK, Gadhok R, Simmonds NJ. The destructive combination of Scediosporium apiosperum [sic] lung disease and exuberant inflammation in cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev 2013; 14(Suppl 1): 22–25.]. Наиболее часто выделяемыми при MB дрожжевыми грибками являются Candida spp.[310 - Muller FM, Seidler M. Characteristics of pathogenic fungi and antifungal therapy in cystic fibrosis. Expert Rev Anti Infect Ther 2010; 8: 957-64.]. Однако определенная роль Candida остается неясной[311 - Chotirmall SH, Greene CM, McEIvaney NG. Candida species in cystic fibrosis: a road less travelled. Med Mycol 2010; 48(Suppl 1): S114-24.]. Установлена корреляция сенсибилизации, вызванной Aspergillus, но не Candida, с более выраженным снижением функции легких и обострениями болезни легких[312 - Baxter CG, Moore CB, Jones AM, et al. IgE-mediated immune responses and airway detection of Aspergillus and Candida in adult cystic fibrosis. Chest 2013; 143: 1351-7.].

Глава 4

Усложнение проблем, обусловленных МВ: диабет и заболевание костей, вызванные МВ

Benjamin G. Challis, Amanda I. Adler, Maria Luisa Bianchi

Введение

Значительное повышение эффективности диагностики и лечения осложнений со стороны органов дыхания при муковисцидозе (MB) приводит к тому, что более распространенными становятся экстрапульмональные осложнения. Все более и более важным представляется контроль этих экстрапульмональных осложнений, поскольку они могут вызывать тяжелые симптомы и влиять на качество жизни, а в некоторых случаях – и на продолжительность жизни. В настоящей главе внимание сконцентрировано на двух таких проблемах – сахарном диабете, вызванном MB (СДМВ), и заболевании костей, обусловленном MB. Оба состояния имеют смешанную этиологию, включающую непосредственно нарушение функции белка трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) и косвенные влияния, такие как осложнения, связанные с применением лекарств (например, с применением кортикостероидов).

1. Сахарный диабет, вызванный MB (СДМВ)

СДМВ представляет собой наиболее распространенное экстрапульмональное осложнение, вызванное MB, которое ассоциировано со значимой заболеваемостью и смертностью[313 - Chamnan R Shine BS, Haworth CS, et al. Diabetes as a determinant of mortality in cystic fibrosis. Diabetes Care 2010; 33: 311-16.]. В настоящем разделе обсуждается эпидемиология, патофизиология, диагностика и лечение СДМВ с особым вниманием к некоторым из наиболее противоречивых проблем, таким как скрининг и лечение.

1.1. Эпидемиология СДМВ

Хотя в ряде сообщений о конкретных случаях описан СДМВ у детей самого младшего возраста, страдающих MB, стабильный сахарный диабет в первом десятилетии жизни является редким. Распространенность СДМВ возрастает с возрастом, при этом заболевание наблюдается у примерно 2 % детей, 19 % подростков и 50 % взрослых в США[314 - Moran A, Dunitz J, Nathan B, et al. Cystic fibrosis-related diabetes: current trends in prevalence, incidence, and mortality. Diabetes Care 2009; 32: 1626-31.] и у 22 % подростков (младше 18 лет) и 52 % взрослых (старше 40 лет) в Европе[315 - van den Berg JM, Kouwenberg JM, Heijerman HG. Demographics of glucose metabolism in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2009; 8: 276-9.]. Аналогично у взрослых пациентов (старше 20 лет), страдающих MB, которых наблюдали в течение 5 лет, распространенность СДМВ увеличилась с 25 до 53 %[316 - Lanng S, Hansen A, Thorsteinsson B, et al. Glucose tolerance in patients with cystic fibrosis: five year prospective study. BMJ 1995;311:655-9.]. В Великобритании распространенность СДМВ среди взрослых составляет примерно 30 %, при этом нарушение толерантности к глюкозе подтверждено у половины пациентов[317 - AdlerAI, Gunn E, Haworth CS, et al. Characteristics of adults with and without cystic fibrosis-related diabetes. Diabet Med 2007; 24: 1143-8.].

Ежегодная заболеваемость СДМВ также зависит от возраста в период до четвертого десятилетия жизни, при этом сообщалось о частоте развития заболевания, равной 1–2 % у детей (младше 10 лет) и 6–7 % у взрослых (30–40 лет)[318 - Adler Al, Shine BS, Chamnan P, et al. Genetic determinants and epidemiology of cystic fibrosis-related diabetes: results from a British cohort of children and adults. Diabetes Care 2008; 31: 1789-94.]. Риск СДМВ независимо коррелирует с классом мутации гена CFTR (мутации гена CFTR I и II классов), нарушением функции легких и печени, терапией кортикостероидами, дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы и женским полом, хотя причина такого полового диморфизма остается неясной[319 - Adler Al, Shine BS, Chamnan P, et al. Genetic determinants and epidemiology of cystic fibrosis-related diabetes: results from a British cohort of children and adults. Diabetes Care 2008; 31: 1789-94.][320 - Marshall ВС, Butler SM, Stoddard M, et al. Epidemiology of cystic fibrosis-related diabetes. J Pediatr 2005; 146: 681-7.][321 - KochC, RainisioM, Madessani U, et al. Presence of cystic fibrosis-related diabetes mellitus is tightly linked to poor lung function in patients with cystic fibrosis: data from the European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol 2001; 32: 343-50.].

1.2. Патофизиология СДМВ

СДМВ представляет собой нозологическую форму, отличающуюся от сахарного диабета 1 и 2 типов, но он имеет клинические и патофизиологические особенности, общие с обоими заболеваниями. Патологическая функция гена CFRT вызывает нарушение секреции хлорида, бикарбоната и жидкости в панкреатикобилиарные протоки, что приводит к выработке вязкого секрета и влечет за собой повреждение протоков поджелудочной железы и нарушение кровотока в ткани поджелудочной железы. Последующее ишемическое повреждение экзокринной части поджелудочной железы, за которым следуют фиброз и жировая инфильтрация, приводит к прогрессирующему разрушению и ухудшению функции эндокринных p-клеток и, в конечном итоге, к недостаточности инсулина. При аутопсии не выявлено устойчивой корреляции между степенью утраты p-клеток и СДМВ. Высказано предположение, что в патогенез СДМВ, помимо уменьшения числа р-клеток, вносят вклад увеличение отложения амилоида в островках и индукция стресса эндоплазматического ретикулума[322 - Moran A, Doherty L, Wang X, et al. Abnormal glucose metabolism in cystic fibrosis. J Pediatr 1998; 133: 10–17.][323 - Huang CJ, Lin CY, Haataja L, et al. High expression rates of human islet amyloid polypeptide induce endoplasmic reticulum stress mediated beta-cell apoptosis, a characteristic of humans with type 2 but not type 1 diabetes. Diabetes 2007; 56: 2016-27]. Однако, в отличие от сахарного диабета 1 типа, имеется мало свидетельств, указывающих на то, что повреждение р-клеток при СДМВ обусловлено иммунологическими механизмами или модифицируется генами, определяющими предрасположенность к аутоиммунной патологии[324 - Minicucci L, Cotellessa M, Pittaluga L, et al. Beta-cell autoantibodies and diabetes mellitus family history in cystic fibrosis. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18: 755-60.][325 - Lanng S, Thorsteinsson B, Pociot F, et al. Diabetes mellitus in cystic fibrosis: genetic and immunological markers. Acta Paediatr 1993; 82: 150-4.].

Нарушенная секреция инсулина является хорошо известным, но недостаточно изученным патологическим признаком СДМВ, который был выявлен у молодых пациентов с MB с в остальном нормальной толерантностью к глюкозе до развития СДМВ[326 - Lombardo F, De Luca F, Rosano M, et al. Natural history of glucose tolerance, beta-cell function and peripheral insulin sensitivity in cystic fibrosis patients with fasting euglycemia. Eur J Endocrinol 2003; 149: 53-9.][327 - Street ME, Spaggian C, Ziveri MA, et al. Insulin production and resistance in cystic fibrosis: effect of age, disease activity, and genotype. J Endocrinol Invest 2012; 35: 246-53.][328 - Battezzati A, Mari A, Zazzeron L, et al. Identification of insulin secretory defects and insulin resistance during oral glucose tolerance test in a cohort of cystic fibrosis patients. Eur J Endocrinol 2011; 165:69–76.]. Уровни инсулина и С-пептида в плазме крови натощак могут быть нормальными, первая фаза секреции инсулина нарушена, что замедляет и ослабляет высвобождение инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой[329 - Mohan V, Alagappan V, Snehalatha C, et al. Insulin and C-peptide responses to glucose load in cystic fibrosis. Diabete Metab 1985; 11:376-9.][330 - Moran A, Diem P, Klein DJ, et al. Pancreatic endocrine function in cystic fibrosis. J Pediatr 1991; 118:715-23.]. Недавно полученные данные указывают на то, что нарушение секреции инсулина может являться непосредственным результатом дефекта гена CFTR, поскольку в небольшом исследовании с участием субъектов с мутацией G551D гена CFTR лечение препаратом ивакафтор – потенциатором гена CFTR – увеличивало секрецию инсулина во время первой фазы[331 - Bellin MD, Laguna T, Leschyshyn J, et al. Insulin secretion improves in cystic fibrosis following ivacaftor correction of CFTR: a small pilot study. Pediatr Diabetes 2013; 14:417-21.].

Нарушенная секреция инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), также играет роль в снижении выработки инсулина на пероральное введение глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются энтеро-эндокринными L-клетками в ответ на увеличение содержания жиров и углеводов в просвете кишечника. Эти гормоны являются важными определяющими факторами постпрандиальной гликемии по причине их способности стимулировать секрецию инсулина. Интересно, что у пациентов, страдающих MB, отмечена низкая постпрандиальная стимуляция высвобождения ГПП-1 и ГИП-эффект, который может быть усилен дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы[332 - Perano SJ, Couper JJ, Horowitz M, et al. Pancreatic enzyme supplementation improves the incretin hormone response and attenuates postprandial glycaemia in adolescents with cystic fibrosis: a randomized crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 2486-93].

Вклад резистентности к инсулину в патогенез СДМВ является вариабельным, и на него в первую очередь оказывает влияние общее клиническое состояние; при этом известно, что активная инфекция, воспаление, сниженная функция легких и сопутствующая терапия кортикостероидами снижают чувствительность к инсулину. В целом исследования показали, что при СДМВ отмечается слабая периферическая резистентность к инсулину, при этом у пациентов с MB, не страдающих сахарным диабетом, чувствительность к инсулину сохраняется[333 - Moran A, Pyzdrowski KL, Weinreb J, et al. Insulin sensitivity in cystic fibrosis. Diabetes 1994; 43: 1020-6.]. Однако ранее бывшая низкой частота развития ожирения в популяции пациентов, страдающих MB, возрастает, и в будущем увеличение массы жира может стать важным определяющим фактором толерантности к глюкозе у пациентов с MB[334 - Kastner-Cole D, Palmer CN, Ogston SA, et al. Overweight and obesity in deltaF508 homozygous cystic fibrosis. J Pediatr 2005; 147: 402-1.].

1.3. Клинические проявления и осложнения

СДМВ развивается незаметно; у многих пациентов течение болезни остается бессимптомным, и лишь у очень малого числа субъектов наблюдаются очевидные симптомы гипергликемии, такие как полиурия или полидипсия. Чаще симптомы нарушения осмотического давления обостряются в ситуациях, которые повышают периферическую резистентность к инсулину, включая острую легочную инфекцию, применение глюкокортикоидов, назначение иммуносупрессантов после трансплантации или потребление больших количеств углеводов. У других пациентов симптомы возникают в результате гипогликемии, наблюдаемой через несколько часов после приема пищи, что отражает задержку секреции инсулина[335 - Battezzati A, Battezzati PM, Costantini D, et al. Spontaneous hypoglycemia in patients with cystic fibrosis. Eur J Endocrinol 2007; 156:369-76.]. Хотя при СДМВ недостаточность инсулина представляет собой первичное нарушение, в отличие от сахарного диабета 1 типа, диабетический кетоацидоз является редким, что, вероятно, отражает частичное сохранение базальной секреции инсулина р-клетками.

У пациентов с MB, у которых развивается симптоматическая гипергликемия, более вероятно прогрессирующее снижение индекса массы тела (ИМТ) и функции легких до постановки диагноза по сравнению с больными, которым диагноз СДМВ поставлен при рутинном обследовании[336 - Milla CE, Warwick WJ, Moran A. Trends in pulmonary function in patients with cystic fibrosis correlate with the degree of glucose intolerance at baseline. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(3 Pt 1): 891-5.]. Аналогично, исследования с помощью систем непрерывного мониторинга уровня глюкозы выявили, что более значительные суточныеколебания концентрации глюкозы коррелируют с более выраженным снижением функции легких и состояния питания[337 - Hameed S, Morton JR, Jaffe A, et al. Early glucose abnormalities in cystic fibrosis are preceded by poor weight gain. Diabetes Care 2010;33:221-6.]. Данные, недавно полученные в модельных исследованиях на мышах, указывают на то, что гипергликемия препятствует бактериальному клиренсу легких у CFTR-дефицитных мышей и способствует сохранению инфекции[338 - Hunt WR, Zughaier SM, Guentert DE, et al. Hyperglycemia impedes lung bacterial clearance in a murine model of cystic fibrosis-related diabetes. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2014; 306: L43-9.]. У лиц, страдающих MB, клиническое ухудшение функции легких и снижение ИМТ наблюдается в период до 4 лет до обнаружения даже едва заметных нарушений гомеостаза глюкозы[339 - Lanng S, Thorsteinsson B, Nerup J, Koch С Influence of the development of diabetes mellitus on clinical status in patients with cystic fibrosis. Eur J Pediatr1992; 151:684-7.][340 - Dobson L, Sheldon CD, Hattersley AT. Understanding cysticfibrosis-re-lated diabetes: best thought of as insulin deficiency? J R Soc Med 2004;97 Suppl 44: 26–35.]. Высказано предположение, что эта «преддиабетическая фаза» является результатом прогрессирующей недостаточности р-клеток и относительной инсулинопении и повышает значимость анаболического действия инсулина при MB и неблагоприятного влияния недостаточности инсулина на метаболизм глюкозы, состояние питания и клинические исходы у этих пациентов[341 - Dobson L, Sheldon CD, Hattersley AT. Understanding cysticfibrosis-re-lated diabetes: best thought of as insulin deficiency? J R Soc Med 2004;97 Suppl 44: 26–35.].

При СДМВ описаны диабетические микрососудистые осложнения, которые коррелируют с длительностью сахарного диабета и контролем гликемии, причем наличие гипергликемии натощак имеет особое значение. В одном исследовании Шварценберг и соавт. (Schwarzenberg et al.) выявили, что у пациентов с СДМВ без гипергликемии натощак не наблюдалось признаков ретинопатии или нефропатии, в то время как у 14 и 16 % субъектов, у которых отмечалась гипергликемия натощак или длительность сахарного диабета превышала 10 лет, имели место микроальбуминурия и ретинопатия соответственно[342 - Schwarzenberg SJ, Thomas W, Olsen TW, et al. Microvascular complications in cystic fibrosis-related diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1056-61.]. Частота развития автономной нейропатии или гастропатии не была связана с гипергликемией натощак и оказалась сходной с показателями, отмечавшимися у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа. Учитывая эти наблюдения, было рекомендовано начинать проведение ежегодного скрининга на микрососудистые осложнения у пациентов с СДМВ, у которых гипергликемия натощак имела место в течение 5 лет. В отличие от сахарного диабета 1 и 2 типа, макрососудистые осложнения, включая ишемическую болезнь сердца и цереброваскулярную болезнь, при СДМВ в настоящее время редки. Однако при увеличении ожидаемой продолжительности жизни и частоты развития ожирения и гипертонии вероятно, что макрососудистые осложнения станут более распространенными в данной популяции пациентов, поэтому рекомендуется постоянное клиническое наблюдение.

Кроме того, по причине осложнений пациенты с СДМВ умирают раньше, чем пациенты, страдающие MB, но не имеющие сахарного диабета.

Хотя у пациентов с СДМВ наблюдается больше сопутствующих нарушений, чем у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, повышенный риск смерти, коррелирующий с СДМВ, не зависит от других осложнений, обусловленных MB. Со смертностью коррелирует гипергликемия как таковая[343 - AdlerAI, Shine B, Haworth C, et al. Hyperglycemia and death in cystic fibrosis-related diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 1577-8.].