Миелопролиферативные новообразования

ЦО – цитогенетический ответ

ЧЦО – частичный цитогенетический ответ

ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия

BCR-ABL – патологический ген, образованный слиянием генов BCR и ABL

CALR – ген кальретикулина

CSF3R – ген рецептора к Г-КСФ

CTC AE – шкала токсичности Национального института рака

DIPSS – динамическая международная прогностическая шкала при миелофиброзе

DIPSS+ – динамическая международная прогностическая шкала+ при миелофиброзе

DRESS – синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией

ELN – European Leukemia Net – Европейская организация по диагностике и лечению лейкозов

FGFRI – ген фактора роста I, вырабатываемого фибробластами

FISH – флуоресцентная гибридизация in situ

HLA – главный комплекс гистосовместимости

IPSS – международная прогностическая шкала при миелофиброзе

IS – международная стандартизованная шкала измерения BCR-ABL

JAK – янускиназа рецепторов цитокинов

JAK2 – янускиназа рецепторов цитокинов II типа

JAK-STAT – сигнальный путь передачи сигнала с рецепторов цитокинов

JAK2V617F – точечная мутация в 617 положении, приводящая к замене фенилаланина на валин в гене янускиназы II типа

KIT – клеточный рецептор CD117

KITD816V – точечная мутация D816V в гене KIT

MIPSS – мутационная международная прогностическая шкала при миелофиброзе

MPL – ген рецептора тромбопоэтина

NCCN – National Cancer Comprehensive Network – Национальная онкологическая сеть США

Nordic MPD Study group – Скандинавская группа исследования миелопролиферативных заболеваний

PDGFR? – ген фактора роста бета, вырабатываемого тромбоцитами

PDGFR? – ген фактора роста альфа, вырабатываемого тромбоцитами

Ph – филадельфийская хромосома

Ph+ – клетки, содержащие филадельфийскую хромосому

Ph- – клетки, не содержащие филадельфийскую хромосому

WHO-IPSET – шкала прогноза тромботических осложнений при эссенциальной тромбоцитемии Всемирной организации здравоохранения

Памяти выдающегося отечественного гематолога профессора К. М. Абдулкадырова

Предисловие

Пациенты с заболеваниями системы крови не всегда сразу обращаются непосредственно к врачу гематологу. Подозрение на наличие гематологической патологии возникает при обследовании у врачей других специальностей или профилактических осмотрах. Это особенно справедливо в случае пациентов с миелопролиферативными новообразованиями, не имеющими специфических симптомов, но наличие которых можно заподозрить по отклонениям в клиническом анализе крови – широкодоступного и часто выполняющегося исследования. Поэтому, материалы, изложенные в предлагаемой вниманию читателя книге, должны быть понятными, доступными для клиницистов различного профиля. В то же время, окончательная верификация диагноза и определение прогноза заболевания требует использования высокотехнологичных методов диагностики, доступность которых по стоимости и логистике постепенно улучшается. Классификации злокачественных новообразований лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей стали биологически ориентированными и строятся не только на клинических проявлениях, но и молекулярно-генетической гетерогенности заболеваний.

В арсенале врача гематолога появились новые, инновационные лекарственные препараты, прицельно воздействующие на генетические и биохимические дефекты опухолевой клетки, что привело к переломным, прорывным изменениям в лечении ранее смертельных заболеваний. Гематология развивается весьма динамично, стремительно, постоянно совершая революцию в диагностике и лечении заболеваний. Новые подходы к терапии, которые охватывают полный спектр болезни, настолько ярки и обнадеживающие, что смертность от заболеваний системы крови – снижается быстрыми темпами. Использование высокоэффективных и дорогостоящих таргетных препаратов и высокотехнологичных методов клеточной терапии сейчас требует не только глубокого изучения особенностей заболевания в каждом конкретном случае, но и тщательной оценки пациента. Благодаря расширению альтернативных возможностей лечения абсолютно правильным является использование принципов персонализированной медицины. Выбор метода и степени агрессивности воздействия на болезнь должен быть риск-адаптированным для пациента и ставить во главу угла не достижение опухолевого ответа, а продолжительность и качество жизни больного.

Со времени первого издания данной монографии прошло более пяти лет, получены новые данные о диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований, происходит их внедрение в клиническую практику. Второе издание дополнено новой информацией, также в нём изложены особенности диагностики и лечения различных форм миелопролиферативных новообразований, с учетом достижений современной медицинской науки, и личный опыт авторов. Особое внимание уделено освещению представлений о патогененезе миелопролиферативных новообразований, эпидемиологии, клиническом течении, классификации, дифференциальной диагностике, прогнозе, современным возможностям лечения. Представлены разработанные на основе анализа собственного опыта риск-адаптированные алгоритмы диагностики и лечения миелопролиферативных новообразования, позволяющие персонализировать терапию, приведен собственный опыт их использования.

Авторы также надеются, что книга станет полезным пособием в диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований и будут благодарны за любые предложения по ее совершенствованию.

Введение

Симптомы, похожие на проявления миелопролиферативных новообразований, были описаны еще в античных литературных источниках. Эмпирическим путем были найдены некоторые способы их лечения, например кровопускания при полнокровии. Исторически развитие фундаментальной биологии и внедрение новейших технических достижений тесно переплелось с прогрессом в области изучения болезней системы крови и миелопролиферативных новообразований в частности. Непосредственное изучение болезней системы крови началось только после развития микроскопии и становления научного подхода в медицинской науке в конце XIX-го – начале XX-го веков. Одним из результатов исследования организма на микроскопическом уровне одновременно стали разработка клеточной теории строения организмов и описание лейкозов как самостоятельных заболеваний, сделанные R.Virchow. W.Dameshek на основании обобщения опыта изучения клинических и морфологических проявлений болезней системы крови предположил патогенетическую общность и разработал первую классификацию миелопролиферативных синдромов. После открытия хромосом и ДНК одним из впервые выявленных приобретенных генетических изменений, ассоциированных заболеваний у человека была филадельфийская хромосома при хроническом миелолейкозе. Одним из первых достижений молекулярной генетики было открытие аномального белка – продукта слитного гена тирозинкиназы BCR::ABL – краеугольного патогенетического звена хронического миелолейкоза. Благодаря этому хронический миелолейкоз стал первым заболеванием, диагностика которого основана на цитогенетических и молекулярно-генетических методах. Изучение возможностей терапевтического воздействия на генетическом уровне привело к разработке принципиально нового класса лекарственных средств – препаратов таргетной терапии, направленных на устранение влияния дефектных генов. В последующем это привело к коренному изменению концепции лечения новообразований системы крови и онкологических заболеваний в целом в виде перехода от неизбирательной химиотерапии к высокоточному молекулярно-генетическому воздействию. Внедрение первого таргетного препарата – иматиниба превратило хронический миелолейкоз из фатальной опухоли в заболевание, не ограничивающее продолжительность жизни больных. Расшифровка молекулярно-генетических основ патогенеза других миелопролиферативных новообразований, такие как открытие роли внутриклеточного пути передачи сигнала от клеточных рецепторов JAK-STAT, мутаций генов-эпигенетических регуляторов, рецептора колониестимулирующего фактора 3 (CSF3R), слитных генов с участием рецепторов фактора роста, вырабатываемых тромбоцитами (PDGFR), киназы KIT позволяет в настоящее время верифицировать диагноз миелопролиферативных новообразований и является основой классификации заболеваний. В настоящее время продолжается разработка и внедрение новых классов (ингибиторы янускиназ, мутаций генов-эпигенетических регуляторов, теломераз и др.) и поколений лечебных препаратов, позволяющих коренным образом изменять течение этих заболеваний с увеличением продолжительности и качества жизни больных.

Во втором издании монографии представлены основные сведения о миелопролиферативных новообразованиях, обновленные с момента выхода первого издания. Приведены данные о патогенезе, диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований, основанные на результатах наиболее современных исследований и собственном опыте. Представлены современные международные и отечественные рекомендации, оригинальные алгоритмы по диагностике и лечению МПН с результатами их апробации в клинической практике.

Глава I. Общие сведения о миелопролиферативных новообразованиях

Миелопролиферативные новообразования (МПН) – группа заболеваний клональной природы, для которых характерна аномальная пролиферация миелоидного ростка кроветворения и соединительнотканных структур костного мозга. Частыми общими для них клиническими проявлениями также является развитие очагов экстрамедуллярного кроветворения и тромбозов. При длительном течении заболевания может происходить развитие миелофиброза или бластной трансформации.

В настоящее время наиболее широко используется классификация МПН ВОЗ 2016 г. [1]. В соответствии с данной классификацией в перечень МПН включены семь нозологических форм:

1. Хронический миелолейкоз.

2. Хронический нейтрофильный лейкоз.

3. Истинная полицитемия.

4. Первичный миелофиброз.

5. Эссенциальная тромбоцитемия.

6. Хронический эозинофильный лейкоз.