Миелопролиферативные новообразования

7. Миелопролиферативное новообразование, неклассифицируемое.

До 2016 г. в данную группу также были включены и системные мастоцитозы, но в настоящее время они отнесены в смешанную группу миелопролиферативных новообразований / миелодиспластических синдромов (МПН/МДС) [1, 2].

Недавно был опубликован пятый пересмотр классификации ВОЗ, в котором предлагаются изменения в общей классификации МПН и внутри некоторых нозологий [3]. В данном проекте МПН включают восемь нозологий, вновь включен в данную группу ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ):

1. Хронический миелолейкоз.

2. Истинная полицитемия.

3. Эссенциальная тромбоцитемия.

4. Первичный миелофиброз.

5. Хронический нейтрофильный лейкоз.

6. Хронический эозинофильный лейкоз.

7. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

8. Миелопролиферативное новообразование, неклассифицируемое.

Данные изменения не все являются однозначными. Включение ЮММЛ в группу МПН выглядит странным, так как сутью данного заболевания является сочетание миелодиспластических и миелопролиферативных изменений, что полностью соответствует группе МПН/МДС, в которую ЮММЛ и отнесен в классификации ВОЗ 2016 г. [1]. Другие изменения в виде исключения фазы акселерации (ФА) из классификации хронического миелолейкоза (ХМЛ) и введение ФА в классификацию эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и истинной полицитемии (ИП) с диагностическим критерием бластоза 10–19 %, не имеющим доказательной базы также нуждаются в серьезном обсуждении. Особенно непонятным является отсутствие выделения ФА для первичного миелофиброза (ПМФ), характеризующегося значительно большей частотой бластной трансформации по сравнению с ЭТ и ИП. С другой стороны, изменения в диагностических критериях хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ) в виде уменьшения срока персистенции эозинофилии с шести месяцев до четырех недель и замена бластоза крови (?2 %) или костного мозга (5–19 %) на доказательство одновременно клональности и патологической морфологии костного мозга (дисплазии эритроидного и мегакариоцитарного ростков и пр.) являются продвижением для сокращения сроков и улучшения качества диагностики ХЭЛ [3].

Каждое из миелопролиферативных новообразований идентифицируют по его преобладающему морфологическому проявлению или молекулярно-генетическим признакам. Хотя группа МПН имеет ряд общих симптомов, все же для каждой формы патологии характерно определенное сочетание клинических проявлений, особенностей течения и лабораторных данных. Объединяет все эти болезни тот факт, что причиной их развития является аномальное размножение клона на уровне плюрипотентных стволовых клеток, ведущее к пролиферации клеток эритропоэза, гранулоцитопоэза и мегакариоцитопоэза, выраженной в разной степени. Кроме того, всем миелопролиферативным новообразованиям свойственно в большей или меньшей степени завершаться трансформацией в бластный криз. В то же время каждый «представитель» миелопролиферативных заболеваний имеет свой доминирующий специфический признак. Для хронического миелолейкоза это преимущественно опухолевое поражение гранулоцитопоэза, при истинной полицитемии больше страдает эритроидный росток, а эссенциальной тромбоцитемии присущи аномальные проявления мегакариоцитарного ростка. Первичный миелофиброз проявляется развитием фиброза костного мозга, при хроническом эозинофильном лейкозе присутствует стойкая гиперэозинофилия. Отличием хронического нейтрофильного лейкоза является гиперплазия гранулоцитов, обусловленная мутацией в гене CSF3R, тогда как хронический миелолейкоз со сходной клинической картиной ассоциирован со слитным геном BCR::ABL. При наличии несомненных признаков миелопролиферации и невозможности установления диагноза конкретного заболевания используется термин миелопролиферативное новообразование, неклассифицируемое.

Заболеваемость и распространенность различных нозологических форм МПН неодинакова. Свыше 98 % численности больных в группе МПН составляют пациенты с ХМЛ, ИП, ЭТ, ПМФ, МПН-Н [4]. Эпидемиологических проспективных популяционных исследований по заболеваемости МПН в России не проводилось. Согласно зарубежным данным первичная заболеваемость ХМЛ в Европе составляет 0,96 на 100000 населения в год; в США ИП 0,95; первичным миелофиброзом (ПМФ) 0,22; ЭТ 0,51; хроническим нейтрофильным лейкозом (ХНЛ) 0,01; гиперэозинофильным синдромом 0,03; ХМПН-Н 0,41 на 100000 населения в год соответственно [4, 5]. При ретроспективном десятилетнем исследовании в г. Санкт-Петербурге первичная заболеваемость МПН составляла: ХМЛ 0,58; ИП 0,83; ПМФ 1,01; ЭТ 1,00 на 100000 населения в год соответственно [6, 7]. Общее количество больных МПН в Российской Федерации может составлять около 50 тысяч больных: 7,0 тысяч больных ХМЛ (по данным Российского регистра [8]); 8,5 тысяч больных ПМФ; 11,5 тысяч больных ЭТ; 20 тысяч больных ИП (при аппроксимации данных по распространенности МПН в г. Санкт-Петербурге [6]), что может составлять около одной трети от общей распространенности гемобластозов [9].

Диагноз каждой нозологической формы устанавливается в соответствие с диагностическими критериями ВОЗ на основании комплексного обследования с использованием молекулярно-генетических методов [1]. Достижения фундаментальных наук позволили в настоящее время превратить диагностику МПН из исключения других причин изменений крови в доказательно обоснованный процесс, основанный на выявлении специфичных биологических маркеров, имеющих не только диагностическое, но и прогностическое значение [10].

Миелопролиферативные новообразования, в частности хронический миелолейкоз послужили первым опытом разработки и внедрения направленой (таргетной) терапии, то есть высокоточного воздействия на краеугольные звенья патогенеза заболевания, позволяющие с минимальными побочными эффектами прерывать патогенез заболевания. Внедрение уже первого препарата направленного действия – ингибитора тирозинкиназ иматиниба позволило превратить ХМЛ из ранее фатальной опухоли в заболевание, не ограничивающее продолжительность жизни подавляющего большинства пациентов [11]. Значительное накопление количества пациентов, связанное с значительным снижением смертности, в ближайшем будущем приведет к тому, что ХМЛ перестанет быть редким заболеванием [12]. Вместе с тем обобщение накопленного опыта показало, что значительная часть больных имеет первичную резистентность к иматинибу или она может формироваться вторично на фоне терапии [13–16]. Данные обстоятельства привели к необходимости разработки ингибиторов тирозинкиназ второго и последующего поколений, имеющих еще более высокую стоимость, что обусловливает все возрастающую нагрузку на бюджет здравоохранения [12]. Попыткой снижения расходов является апробируемая в настоящее время методика ведения ремиссии хронического миелолейкоза без лечения, когда у пациентов с длительным глубоким подавлением опухоли прием препарата прекращается под тщательным клинико-лабораторным наблюдением [17–20].

В области других МПН также происходит активное внедрение новых инновационных диагностических и терапевтических методик, позволяющее достигать ранее недоступных результатов и сопровождающееся многократным ростом затрат.

Расшифровка молекулярно-генетических основ патогенеза других миелопролиферативных новообразований способствовали открытию роли янускиназы (JAK2) и мутаций в её гене, изменений в рецепторе тромбопоэтина (MPL), кальретикулине (CALR), рецепторе колониестимулирующего фактора 3-го типа (CSF3R), слитных генов с участием рецепторов фактора роста, вырабатываемых тромбоцитами (PDGFR), киназы KIT (c-KIT), что позволяет в настоящее время точно верифицировать диагноз и служит основой для классификации заболеваний. В настоящее время продолжается разработка и внедрение новых классов (ингибиторы янускиназ, теломераз и др.) и поколений лечебных препаратов, позволяющих коренным образом изменять течение этих заболеваний с увеличением продолжительности и качества жизни больных, а в части случаев и на излечение этих серьезных недугов [21–25].

Использованная литература

1. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia / D. A. Arber, A. Orazi, R. Hasserjian et al. // Blood. – 2016. – Vol. 127, № 20. – P. 2391–2405.

2. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes / J. W. Vardiman, J. Thiele, D. A. Arber et al. // Blood. – 2009. – Vol. 114, № 5. – P. 937–951.

3. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms / J. D. Khoury, E. Solary, O. Abla et al. // Leukemia. – 2022. —.

4. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001–2004, using data from the NAACCR and SEER programs / D. E. Rollison, N. Howlader, M. T. Smith et al. // Blood. – 2008. – Vol. 112, № 1. – P. 45–52.

5. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries / V. S. Hoffmann, M. Baccarani, G. Hasford et al. // Leukemia. – 2015. – Vol. 29, № 6. – P. 1336–1343.

6. Ph-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms – Population Analysis, a Single Center 10-years’ Experience / V. Shuvaev, I. Martynkevich, A. Abdulkadyrova et al. // Blood. – 2014. – Vol. 124, № 21. – P. 5556.

7. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге / В. А. Шуваев, А. С. Абдулкадырова, И. С. Мартынкевич и др. // Вестник гематологии. – 2011. – Т. 7, № 1. – С. 43.

8. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике / А. Г. Туркина, Н. В. Новицкая, А. К. Голенков и др.// Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2017. – Т. 10, № 3. – С. 390–401.

9. Жигулева, Л. Ю. Научное обоснование мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам со злокачественными новообразованиями системы крови. Дисс. д-ра мед. наук: 14.02.03/ Л. Ю. Жигулева // М.: ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России. – 2021. – 346 с.

10. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms / P. Lundberg, A. Karow, R. Nienhold et al. // Blood. – 2014. – Vol. 123, № 14. – P. 2220.

11. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML–CP) Treated with Imatinib / M. Deininger, S.G O'Brien, F. Guilhot et al. // ASH Annual Meeting Abstracts. – 2009. – Vol. 114, № 22. – P. 1126.

12. Фармакоэкономическое моделирование таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом в ремиссии / К. М. Абдулкадыров, В. А. Шуваев, И. С. Мартынкевич, М. С. Фоминых // Онкогематология. – 2014. – № 3. – С. 16–24.

13. Response and resistance in 300 patients with BCR-ABL-positive leukemias treated with imatinib in a single center / T. Lahaye, Riehm, B. B., P. Ute et al. // Cancer. – 2005. – Vol. 103, № 8. – P. 1659–1669.

14. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе / О. А. Шухов, Туркина, А. Г., Челышева, Е. Ю. и др. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2016. – Т. 9, № 3. – С. 368.

15. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии / К. М. Абдулкадыров, В. А. Шуваев, И. С. Мартынкевич и др. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2016. – Т. 9, № 1. – С. 54–60.

16. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia / B. J. Druker, F. Guilhot, S. G. O'Brien et al. // New England Journal of Medicine. – 2006. – Vol. 355, № 23. – P. 2408–2417.

17. Interim Analysis of a Pan European Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Trial in Chronic Myeloid Leukemia: The EURO-SKI study / F.-X. Mahon, J. Richter, J. Guilhot et al. // Blood. – 2015. – 56th Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 6–9, 2014. – P. Abstract 151.

18. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial / F.-X. Mahon, D. Rea, J. Guilhot, F. Guilhot et al. // The Lancet Oncology. – 2010. – Vol. 11, № 11. – P. 1029–1035.

19. Mahon, F.-X. Discontinuation of tyrosine kinase therapy in CML / F.-X. Mahon // Annals of Hematology. – 2015. – Vol. 94, № 2. – P. 187–193.

20. Hughes, T. P., Ross, D. M. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML / T. P. Hughes, D. M. Ross // Blood. – 2016. – Vol. 128, № 1. – P. 17.

21. Vannucchi, A. M., Guglielmelli, P. Molecular pathophysiology of Philadelphia-negative myeloproliferative disorders: beyond JAK2 and MPL mutations / A. M. Vannucchi, P. Guglielmelli // Haematologica. – 2008. – Vol. 93, № 7. – P. 972–976.

22. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis / A. M. Vannucchi, H. M. Kantarjian, J.-J. Kiladjian et al. // Haematologica. – 2015. – Vol. 100, № 9. – P. 1139–1145.

23. Ruxolitinib Efficacy By Hematocrit Control in Patients with Polycythemia Vera: An Analysis of the RESPONSE Trial / S. Verstovsek, J.-J. Kiladjian, R. Mesa et al. // Blood. – 2014. – Vol. 124, № 21. – P. 3201–3201.

24. Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms / T. Klampfl, H. Gisslinger, A. S. Harutyunyan et al. // New England Journal of Medicine. – 2013. – Vol. 369, № 25. – P. 2379–2390.

25. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2 / J. Nangalia, C. E. Massie, E. J. Baxter et al. // New England Journal of Medicine. – 2013. – Vol. 369, № 25. – P. 2391–2405.

Глава II. Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ, код по МКБ10 C92.1) – клональное опухолевое заболевание, обусловленное злокачественным перерождением плюрипотентной стволовой клетки, характеризующееся усилением пролиферации гранулоцитарного ростка без потери способности к дифференцировке, ассоциированное с характерной хромосомной (филадельфийской хромосомой) аномалией. Хронический миелолейкоз характеризуется выраженной гиперплазией миелоидной ткани и миелоидной метаплазией кроветворных органов [1].

Этиология, эпидемиология и патогенез. Этиология заболевания не установлена, обсуждается роль различных факторов (ионизирующее излучение, токсины и инфекции), ни один из которых не получил значимого подтверждения в возникновении заболевания [2].

Традиционно представление о ХМЛ, как о редком заболевании без географической или этнической неоднородности. Заболевание встречается у людей любого возраста и обоего пола, однако у детей крайне редко. Пик заболеваемости приходится на 50-летний возраст. В структуре лейкозов занимает пятое место и составляет 20 % от всех форм лейкозов. Заболеваемость ХМЛ составляет 1–1,5 на 100000 населения в год [1, 2]. В Российской Федерации ежегодно регистрируется 0,58 больных на 100000 населения [3]. По результатам изучения данных в Регистре больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации на момент диагностики соотношение мужчин и женщин в Регистре составляет 44:56, медиана возраста пациентов – 49 лет (диапазон 2–94 года). Пик выявления заболевания (46,3 %) приходится на возрастную группу 40–60 лет. Доля пациентов в возрасте до 40 лет составляет 30,4 %, старше 60 лет – 23,3 %. Среди больных моложе 40 лет соотношение по полу примерно равное. После 40 лет преобладают пациенты женского пола [4].

Благодаря внедрению таргетной терапии препаратами – ингибиторами тирозинкиназ, за последние 10 лет наблюдается снижение смертности, и как результат – постоянный рост распространенности с 3,40 в 2005 г. до 6,41 больных ХМЛ на 100000 населения в 2015 г. [5]. В масштабах страны данный факт привел к увеличению общего количества больных в стране до 6995 человек в 2016 г. [4].

Патогенез ХМЛ хорошо изучен. В 1960 г. в г. Филадельфия (США) P. Nowell и D. Hungerford впервые обнаружили у больного ХМЛ хромосомную аномалию – укороченную хромосому 22, впоследствии названную филадельфийской [6]. Это наблюдение в последующем привело к открытию ключевого момента в патогенезе ХМЛ – образования химерного гена BCR::ABL – продукта обмена генетическим материалом между 9 и 22 хромосомами. При этом в результате слияния двух нормальных генов образуется новый ген, продуцирующий патологический белок, имеющий в 1000 раз более высокую тирозинкиназную активность, чем его нормальный предшественник [7].