Фармакотерапия гестоза

Постоянно повышенный уровень аккумуляции Са

митохондриями при гипертензии вызывает в них ряд нарушений, важнейшим следствием которых является снижение синтеза АТФ и развитие структурных изменений митохондрий, прослеженных на экспериментальной модели первичной гипертензии.

Интенсивная аккумуляция митохондриями избытка цитозольного Са

при гипертензии, сопровождающаяся затратой энергии на выкачивание протонов в цитоплазме и соответствующим снижением продукции АТФ, носит постоянный характер. Происходящее при этом «сжигание» АТФ для обеспечения механизма аккумуляции Са

сопровождается повышенным образованием побочных токсических продуктов работы дыхательной цепи, в частности супероксида свободных гидроксильных радикалов, способных повреждать молекулы белка, липидов и нуклеиновых кислот. Это составляет основу механизмов повреждения митохондриального аппарата при первичной гипертензии.

Одновременно нарушение клеточной энергетики составляет звено, объединяющее мембранные нарушения и метаболический синдром.

Патофизиологические изменения при гестозе могут быть подразделены на две фазы: в 1-й фазе, примерно в I половине беременности, проявляющейся действием избыточного цАМФ, происходит гиперплазия коры надпочечников, их гиперфункция и истощение; во 2-й фазе, характеризующейся действием избыточного клеточного Са

, которое наступает ко II половине беременности после геморрагии и некроза коры надпочечников.

Основным нарушением функции клеток, ведущим к гипертензии, является длительный спазм гладкомышечных клеток — артериол.

Механизм возникновения этой дисфункции во время беременности в результате действия различных гормонов и Са

является предметом развиваемой нами концепции гестоза.

Оптимальная суточная потребность кальция составляет для беременных и кормящих 1200 мг.

Концентрация кальция во вне- и внутриклеточной жидкости поддерживается в очень узких пределах, что жизненно важно для нормального функционирования физиологических систем. Этот элемент находится преимущественно вне клетки.

Его внутриклеточная концентрация составляет около 1/10000 от концентрации вне клетки. Нервное проведение, сокращение мышцы и свертывание крови зависят от нормального содержания кальция.

Кальций находится в крови в ионизированном состоянии (Ca

), а также в связанной с белками форме и образует комплексы с различными отрицательно заряженными соединениями. Около 50 % общей концентрации представлено свободной или ионизированной формой кальция. Ионизированный кальций биологически активен и играет ключевую роль в осуществлении нервно-мышечной передачи и свертывании крови. Внеклеточный ионизированный кальций находится в равновесном состоянии с резервной формой кальция, депонированной в костях. Концентрации кальция и фосфата во внеклеточной жидкости взаимосвязаны: приблизительно сохраняется величина произведения растворимостей этих двух ионов.

Механизмы, участвующие в поддержании нормальной концентрации ионизированного внеклеточного кальция, регулируют его абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, экскрецию почками и процессы обмена в костях. Организм защищает себя от гипокальциемии, увеличивая его абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, уменьшая почечную экскрецию и повышая скорость разрушения костей и деминерализации. Высокие концентрации кальция во внеклеточном пространстве приводят к снижению его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, увеличению экскреции почками и усилению минерализации костей.

В процессе эволюции появилась клеточная мембрана для защиты клетки от окружающей среды и для поддержания ионного баланса межклеточной жидкости в состоянии, подобном тому, при котором развивалась жизнь на Земле.

В высокой концентрации Са

является токсином для клетки, и при резком повышении концентрации Са

клетка немедленно умирает. Практически при всех энзиматических взаимодействиях используется Са

, но в очень малых количествах. Имеется специальный клеточный механизм, поддерживающий гомеостаз Са

. В мембране есть каналы, благодаря которым Са

может проникать через мембрану. При этом кальциевые каналы являют большое разнообразие по сравнению с натриевыми каналами. С точки зрения филогенеза считается, что Са-каналы гораздо древнее, чем натриевые каналы, и в процессе развития они появляются всегда раньше.

В плане механизма действия Са

важно учитывать, что, во-первых, мембрана в покое очень слабо проницаема для Са

, поэтому не требуется больших затрат энергии для поддержания оптимального уровня Са

, во-вторых, имеется Са-насос, или Са

-Mg

-АTФaзa, который выкачивает Са

из клетки в межклеточное пространство.

Повышение содержания Ca

внутри клетки приводит в действие мембранный Са-насос, контролируемый Са-кальмодулином. Тогда в норме концентрация Са

внутри клетки понижается, клетка таким образом защищается от токсического воздействия высокой концентрации Са

.

Митохондрии и эндоплазматический ретикулум в гладких мышцах играют главную роль в клеточном Са-гомеостазе.

Перенос Са

из цитоплазмы в пространство матрикса митохондрий требует затраты энергии и может совершаться в больших количествах, в то время как перемещение из матрикса лимитировано и совершается пассивно. Если концентрация Са

в цитоплазме повышается, например вследствие продолжительного воздействия мессенджера (агента), тогда Са

в большом количестве поступает в митохондрии и большая его часть остается здесь в ионизированном состоянии. Наконец, достигается какой-то постоянный уровень, при котором обмен Са

между митохондриями и цитоплазмой происходит таким образом, что содержание Са

в цитоплазме сохраняется лишь на несколько более высоком уровне, чем в клетке в состоянии покоя. Если все же концентрация Са

продолжает оставаться повышенной, Са

начинает поступать в митохондрии или в эндоплазматический ретикулум быстрее, чем выводится из них, и происходит насыщение митохондрий. Когда способность митохондрий поглощать Са

истощается, избыточное содержание Са

приводит к дисфункции клетки и, наконец, к ее гибели.

КАЛЬЦИЙ, ГЛАДКОМЫШЕЧНАЯ МУСКУЛАТУРА СОСУДОВ, ГИПЕРТЕНЗИЯ

Ангиотензин и ?-адренергические катехоламины, воздействуя на гладкомышечные клетки сосудов, вызывают их сокращение. При повышенной концентрации какого-нибудь из катехоламинов они вступают в соединение с соответствующими специфическими рецепторами на поверхности мембраны мышечной клетки сосуда и вызывают поступление Ca

в цитоплазму из пула плазменной мембраны и эндоплазматического ретикулума, а также происходит поступление Са

из межклеточного пространства через каналы с рецепторной или электрической регуляцией.