Азбука долгожителя

Наследование долгой жизни

Наша жизнь – это ритм ДНК. Возможно, женщины живут дольше, потому что более точно его чувствуют.

Долголетие напоминает игру на флейте, когда только опытный музыкант может творить настоящую музыку. И лишь виртуозы, безошибочно и вовремя нажимающие на клавиши жизни на этом инструменте, могут создать шедевры, даже когда они грустные, как музыка армянского дудука[24 - Дудук – музыкальный духовой язычковой инструмент. Дудук представляет собой трубку с 9 игровыми отверстиями и двойной тростью. – Примеч. ред.].

Но если вы думаете, что будете жить долго только потому, что ваши мама или бабушка прожили до 90, или кто-то из родственников сказал, что у вас в роду был пращур, проживший 120 лет, вы не совсем правы. Вернее, совсем не правы. Например, в новом исследовании, результаты которого опубликованы в журнале Genetics, показано, что долголетие намного сильнее определяется образом жизни, а влияние генов составляет всего лишь скромные 10 %.

Ученые также обнаружили, что у родных и двоюродных братьев или сестер гены на 20 % до 30 % определяют продолжительность жизни, причем эта оценка снижается до 15 % для родственников противоположного пола. Но вот что более интересно: те же исследователи обнаружили, что продолжительность жизни супругов в большей степени схожа, чем у братьев и сестер противоположного пола. Возможное объяснение заключается в том, что у женатых людей общие привычки, один уровень медицинского обслуживания, диетические пристрастия и т. д., а это уже явно ненаследственные факторы. И значит, вклад генетики становится еще более сомнительным, а образ жизни – более важным.

Но люди думают, что все наоборот. Так удобнее: все свои неудачи отнести к роли некой иконы, вместо которой сегодня выступают гены. Я получил письмо: «На первый план в 90 лет выходит генетика. А при наличии нужных генов сохранить интеллект и способность обслужить себя – не сложный вопрос».

Итак, сегодня мы точно знаем только один генетический фактор долголетия – это женский пол. Таким образом, понятно, что эволюция, если ей и все равно, сколько именно человек проживет, дамам явно дала небольшое преимущество. И это общебиологическое явление, так как особи женского пола живут дольше почти у всех видов.

Ученые собрали данные о продолжительности жизни 101 вида млекопитающих и выяснили, что этот показатель для самок в среднем на 18,6 % больше, чем у самцов, тогда как у людей такое преимущество составляет 7,8 %.

Ученые изучили данные о продолжительности жизни 2872 двойняшек, родившихся в 1870–1900 годах в Дании. Наследуемость долгожительства составила 0,26 для мужчин и 0,23 для женщин. Опять не так много. При этом, конечно, и следует поставить обоснованный вопрос о разделении вклада генетических факторов и условий среды в продолжительность жизни человека.

Да, вы удивитесь, но за все время существования современной геронтологии не было получено доказательств, что за долголетие отвечает работа конкретных генов. Нужно пояснить, что показатель длительности жизни, как и половые различия внутри самого вида, – это не механизмы старения, а скорее те, что формируют продолжительность жизни. А вот долголетие среди особей одного вида – это уже более сложный, многофакторный и даже многоуровневый вопрос. Все больше исследований выявляют, что вариации в продолжительности взрослой жизни наследуются в меньшей степени, чем предполагалось ранее.

Интересно, что у «болезни» более значимый генетический вклад, чем у «длительности» жизни. Чтобы понять влияние наследственного фактора, ученые собрали информацию о датских долгожителях, родившихся в 1886–1938 годах. Было изучено 659 семей, 5379 их потомков 1917–1982 годов рождения и 10398 внуков, появившихся на свет уже в 1950–2010 годы, и выявлена более низкая частота случаев почти всех болезней у потомков долгожителей.

Еще немного о болезнях. В Фремингемском исследовании ранняя гипертензия у внуков была связана с наличием этого заболевания у их бабушек-дедушек даже после учета факторов образа жизни. При изучении баз данных штата Юта было выявлено, что многие виды рака имеют наследственный компонент и передача болезни сохраняется вплоть до родственников пятой степени родства. В нескольких исследованиях показано, что увеличение продолжительности жизни родителей снижает частоту конкретных заболеваний у потомства. И все это говорит лишь о том, что связь долголетия и генов может осуществляться через формирование патофизиологических реакций организма в более позднем возрасте.

Но, с другой стороны, любой врач сегодня знает, что болезнь Альцгеймера, чума XXI века, имеет генетический компонент (так что, если у вас была пара родственников с таким расстройством, то риск заболеть у вас заметно выше). Однако одновременно (это тоже установленный факт) есть люди, которые даже с такой наследственностью в преклонном возрасте не имеют никаких признаков выраженного снижения когнитивных функций. Очевидно, генетический вклад наследования болезней является более модифицируемым, чем мы думали ранее.

Читая работы по изучению долголетия, мы неминуемо сталкиваемся с интересным феноменом «валидатора рекорда Кальман»[25 - Новоселов, В. Клиническая оценка врачом-гериатром рекорда продолжительности жизни на планете Жанны Луизы Кальман / Доклады МОИП. Сб. ст. М., 2019. С. 87–98.]. Во многих статьях упоминается этот случай, что даже стало неким ритуалом. И никуда не деться от этого рекорда в теме долголетия, и в этом тоже был расчет французского Остапа и Павла Ивановича Чичикова, ученых, которые подтвердили рекорд чемпионки мира по продолжительности жизни. Но они не поставили мир в известность о тех материалах и сведениях, которые у них были: это могли быть два разных человека, мать и дочь. И, когда Жанна ушла из жизни, вероятнее всего, в далеком 1934 году, ее дочь в силу неизвестных нам причин стала жить по документам умершей. Об этом рекорде и том, как шло расследование, можно ставить пьесу «Ученый и его дьявол».

Фото женщины, которая называла себя Жанной Л. Кальман (Источник: Facebook)

В доказательство этого изначально и так предельно сомнительного рекорда один из авторов всегда стал указывать на генетические причины ее долголетия, приводя в пример множество долгоживущих родственников. Но это происходило без указаний фамилий и дат жизни, причем после проверки архивных документов это не подтвердилось. Ее выполнили член секции геронтологии МОИП при МГУ математик Николай Федорович Зак и его добровольные помощники из Франции. Закономерный итог: не было обнаружено большого количества долгожителей в ее роду, о котором так много и долго говорили ученые, изучавшие этот рекорд. Из нескольких десятков ее предков всего пара человек дожила до границы долголетия. И вот перед нами Ивонн Кальман, которая прожила 99 лет. Но так как такие люди не редкость и многие из нас могут сказать, что у них была бабушка или дедушка, которые жили долго, даже несмотря на революции и войны, то это не доказывает, а скорее, наоборот, развенчивает генетическую гипотезу долгожительства.

Джеймс Вопел из Института демографических исследователей Общества Макса Планка, в базе которого записана продолжительность жизни Жанны Кальман, вообще отводит генетике только 3 %.

Но если наследственного компонента, как мы уже понимаем, в рекорде нет, то что же помогло Жанне Кальман долго жить? И тут наш современник узнает историю ее жизни: рекордсменка употребляла алкоголь, ела много шоколада и, по легенде, курила почти 90 лет.

И тут все довольны: и сам человек, который теперь может продолжать жить с вредными привычками, и мировой бизнес, считающий свою прибыль. А вы, даже не замечая этого, будете не только больше курить и пить вина, но и меньше слушать людей, говорящих, что все это вредно для здоровья и препятствует долголетию.

Французская газета La Parisien 24 января 2019 года написала: «Национальный институт демографических исследований принял ученых, специалистов по старости. На повестке дня вопрос, все еще немыслимый месяц назад: “Следует ли ставить под сомнение рекорд долголетия Жанны Кальман?”» Бельгийский ученый Мишель Пулен, как указано в газете, сказал на этой встрече следующее: «Если завтра будет подтверждено, что рекорд Жанны Кальман – подделка, то целый раздел науки будет поставлен под сомнение». И это весьма здравая мысль. Могу сказать больше: она уже поставлена под сомнение, а вот доказательство, что рекорд по продолжительности жизни – лишь ложь, покажет, что тему нужно окончательно закрыть.

Наиболее вероятно, что как таковых генов долголетия не существует, а есть лишь наследственные факторы, связанные с развитием серьезных заболеваний, сокращающих продолжительность жизни. А поиск генов долголетия может в итоге закончиться выявлением тех, что снижают смертность преимущественно в более молодом возрасте, что само по себе тоже не плохо.

Я тоже считаю, что эта жизнь заслуживает того, чтобы ей пользоваться подольше, но именно в состоянии здоровья. Только оно позволяет приносить радость себе и близким людям. И для этого не нужно рисовать очень сомнительные «голубые зоны» и слушать людей, у которых дата рождения изменена еще до Второй мировой или во времена иммиграции. Это лишь история. И отсутствие генов долголетия – это хороший шанс для нас, всех вместе и каждого отдельно. И это только говорит о том, что именно вы ответственны за продолжительность своей жизни.

Время жизни видов и эволюция

У эволюции нет цели увеличить продолжительность жизни вида. Причем любого. У нее вообще нет целей. Да и само слово «эволюция» не знакомо природе.

Сказки сказками, но пора и честь знать. От плутовских историй о долголетии и удобно расположившихся в них ученых нам надо все-таки перейти к реальности. И такой условной точкой в вопросе изучения данной темы может стать исследование продолжительности жизни разных видов.

Август Вейсман в 1881 году прочитал оставившую след в веках лекцию «О продолжительности жизни»: «Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, но как нечто приобретенное вторично в качестве адаптации». Но если посмотреть и дальше, можно увидеть книгу Иоанна Людвига Каспера «Вероятная продолжительность жизни человека» (Wahrscheinliche Lebensdauer des Menchen), где ставились вопросы о продолжительности жизни, долголетии и о том, что женщины живут дольше. А этот труд вышел в 1835 году. Но и это не конечная точка: есть и более ранние книги, в том числе и подданных Российской империи.

Вопросы о механизмах, лежащих в основе разной продолжительности жизни даже близких видов, о которых сегодня так много говорят и ученые, и интересующиеся этой темой, не новые, а скорее очень и очень старые. Их ставили еще во времена Гиппократа, отца медицины, а это было две с половиной тысячи лет назад.

Знание механизмов, использованных эволюцией при создании видов с очень необычной, по мнению ряда ученых, продолжительностью жизни, поможет раскрыть тайну процесса старения, а также понять роль генома. Виды, приспосабливающиеся к более длительному существованию отдельных особей, вынуждены выполнять определенные функции адаптации и гомеостаза на уровнях, соответствующих этой долгой жизни.

Можно предположить, что изменение по признаку продолжительности жизни особей как в большую, так и меньшую сторону способствует выживаемости вида, что означает, что длительность жизни – это не более чем разменная монета в процессе эволюции. А сами механизмы адаптации вида к среде обитания крутятся во все стороны, как кубик Рубика. И встают вопросы: 1) что является основной временной единицей эволюции – субклеточные структуры или ткани, и 2) как легче и проще всего наш разум может изменить время разумной жизни.

Полагаю, что у естественного отбора никогда не было цели увеличить продолжительность существования какого-либо вида. А вот жизнеспособность особей реализуется множеством различных способов, причем в совершенно разных направлениях морфогенеза[26 - Савостьянов, Г. Структурные основы биологии развития и трехмерной гистологии. Новый подход к изучению канцерогенеза. СПб., 2020. 832 с.: ил.] и конструкции адаптационных реакций. Скорее всего, форма и временное ее содержание вшиты друг в друга.

Вот, например, какое стратегическое решение может принять эволюция: у зимоспящих млекопитающих возникает состояние гибернации, то есть зимней спячки, а у незимоспящих – оцепенения. При этом процессы жизнедеятельности протекают заметно медленнее. И вряд ли подобные состояния подойдут виду, живущему в глубинах арктических морей, – они уже пошли по другой колее эволюции.

Недавно в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) вышла статья[27 - Lidsky, P. Andino, R. Epidemics as an adaptive driving force determining lifespan setpoints [Электронный ресурс] // PNAS. July 28, 2020. № 117 (30) 17937–17948. https://doi.org/10.1073/pnas.1920988117. URL: https://www.pnas.org/content/early/2020/07/09/1920988117?fbclid=IwAR3YLBrhkOB5HCg9PjK2KIjJgcGKlxiQxbW_p9Itl5SnPMP7n2BRTS_22Fg.], где авторы ставят старый вопрос: «Почему даже близкие виды имеют такую разную продолжительность жизни?» Известно немало близких видов, между которыми наблюдаются огромные различия по продолжительности жизни. Например, длительность жизни некоторых морских ежей составляет меньше 5 лет, а их родственники живут до двух веков. Несмотря на изученность этого вопроса, нет свидетельств, что такие виды отличаются большей способностью к регенерации, репарации ДНК. Объяснить это разной степенью случайных повреждений тоже невозможно. Авторы статьи развивают следующую идею: если популяция живет кучно и под сильным давлением патогенов, то лучшая эволюционная стратегия – это иметь короткую продолжительность жизни. Ведь если инфицированная особь погибнет, то с ней будет уничтожена и вся масса патогенов. Если же она будет долго жить, накапливая в организме опасные вещества, то может заразить всю популяцию. Вот такое пояснение, явно интересное для 2020 года, когда планету атаковал новый вирус.

Но это же можно отнести не только к вирусным или бактериальным патогенным агентам, но и ко всем мутациям и болезням, травмам и потерям органов в течение жизни организма, ведь чем дольше жизнь особи, тем больше груз проблем, который она несет. И это касается не только нас, но и всей высокоорганизованной жизни на планете.

Человек, как и все вокруг, постоянно эволюционирует, он меняет не только свою 3D-форму, физиологические и патофизиологические реакции, но и их диапазоны возможностей и даже временное оформление. А значит, и границы своего существования.

И это происходит очень быстро, просто мы этого не замечаем, особенно, когда речь идет о быстроте в эволюционных масштабах. Но это так, если признать, что временное оформление существования особей вида – это показатель ожидаемой продолжительности жизни человека при рождении. И он за последний век вырос в два раза и продолжает увеличиваться[28 - Новоселов, В. Взгляд клинического геронтолога на историю геронтологии мира и России / сб. докладов МОИП памяти председателя секции В. Е. Чернилевского. М., 2018. С. 11–16.], но это уже влияние на эволюцию самого человека.

Однако одновременно есть те самые процессы, которые мы не можем не видеть, даже на самых коротких дистанциях, например сто лет. И как раз рождение сегодняшних столетних будет точкой отсчета. Итак, мы стали не только более образованными, но и более знающими, причем качество знаний сегодня совсем другое. Сегодня в городах живет намного больше людей, чем в 1920-х годах. А значит, изменились питание, уровень активности и цели этой самой деятельности. В целом, мы стали лучше питаться, и это не могло не отразиться на росте, так что человек стал выше. Мы победили особо опасные инфекции, пусть не до конца, но все-таки слова «тиф», «холера», «чума» подавляющему большинству из нас известны только из книг или кино. И список можно продолжать достаточно долго, вспомнив два враждующих лагеря, социалистический и капиталистический, атомную бомбу и даже Гражданскую войну.

Причем нет сомнений, что дирижером слаженной работы внутренней среды нашего организма и постоянно меняющихся условий обитания является нервная система. Именно мозг первым реагирует на все, что с нами происходит. Так было и в случае с коронавирусом: именно этот орган первым узнал о таком необычном посланце. Ведь все жители планеты не выпускали из рук смартфоны, когда узнали о событиях в Китае. Чаще мозг реагирует только на информацию, так как его прямая задача – прогнозировать будущее: не только опасности и риски ближайшего времени, но более отдаленные последствия.

В основе быстрого роста продолжительности жизни[29 - Шмальгаузен, И. Организм как целое в индивидуальном и историческом развитии: Избранные труды. М.: Наука, 1982.] нашего вида лежит именно эволюция нервной системы: когда она достигла определенного уровня развития и стала менять среду обитания, это, в свою очередь, привело к увеличению длительности жизни организма ее владельца. Или же, наоборот, мозг владеет телом? А так как он требует дорогостоящей энергетической валюты, то это тоже предполагает участие всего организма.

Видоспецифичные различия в организации и распределении во времени как физиологических, так и патофизиологических реакций должны кодироваться в геноме. И тем самым давать возможность клеткам поддерживать приемлемый уровень организации внутренней картины гомеостаза, а также и его взаимоотношений с постоянно меняющейся внешней средой.

Да, вероятно, в основе эволюции видов и их продолжительности жизни лежат термодинамические основы структурирования метаболических путей. В свою очередь, скорости и направления эволюционных изменений подвержены адаптивному регулированию метаболических трансформаций.

По мнению профессора Георгия Павловича Гладышева, «эволюционное развитие организмов подчиняется действию принципа стабильности вещества, который проявляется в виде общего термодинамического механизма взаимного преобразования иерархических структур живого мира»[30 - Gladyshev, G. The principle substance stability creates the design of living beings and systems // Norwegian Journal of development of the International Science. 2018. № 16, Vol. 2. P. 19–28.].

Пластичность адаптационных способностей организма – важное свойство живой материи. Используя это свойство механизмов метаболической и эпигенетической адаптации человека, можно сдвинуть продолжительность жизни в рамках возможностей на край нормального распределения этого показателя.

Конструкция продолжительности жизни человека

Нужно отодвинуться во времени от полотна эволюционного художника, чтобы оценить красоту открывшегося пейзажа.

Одна из интересных особенностей моих книг по теме старения, старости и долголетия состоит в том, что они в каком-то смысле пишут себя сами. Так и должно быть. Я даже не удивляюсь. Эти труды – мой разговор с вами у костра времени, хотя книги создаются в разных точках планеты и в различное время суток и даже днем в самолете, когда костер уж точно не развести.

Почти не вызывает сомнений, что видовая продолжительность жизни находится под жестким генетическим контролем. Вместе с тем современные научные исследования пока не нашли доказательств существования специфических генов, управляющих персональным долголетием внутри вида.

Обладая критическим мышлением, можно отметить, что механизмов прекращения жизни, как и подходов к этому обязательному переходу, неисчислимое множество. И часто это совершенно разные механизмы: от вирусной инфекции до попадания под трамвай на Патриарших прудах. Встречаются самые необычные сюжеты формирования времени жизни видов, в том числе и кончины их особей, и разнообразие здесь такое, что поражает любое воображение. Поэтому будем рассуждать о человеке.

В 1985 году Кэрол Грейдер и Элизабет Блэкберн обнаружили теломеразу, а в 1998 году с ее помощью культуру клеток «омолодили». Один из самых известных геронтологов мира Леонард Хейфлик тогда сказал: «Проницательное предположение А. М. Оловникова получило экспериментальное подтверждение». В итоге за открытие механизмов защиты хромосом, которое сделал российский ученый в 1971 году, трое американских исследователей в 2009 году получили Нобелевскую премию. И это не единичный случай, когда советские ученые, находящиеся за железным занавесом, создавали информационную конструкцию полета научной мысли, а в этот момент через полунепроницаемый эфир внимательно отбирали идеи, причем в прямом и переносном смыслах. Впрочем, мы отвлеклись.

Сначала поговорим о наших эволюционных и лабораторных двойниках: обыкновенном (Pan troglodytes) и карликовом шимпанзе, больше известным как бонобо (Pan paniscus). Я наблюдал за этими животными в Западной Африке, большую колонию видел на притоке Конго, в Камеруне, недалеко от границы с Центральноафриканской Республикой. Они там тоже немного отличаются друг от друга, но больше всего я видел черномордых. Но встречал, конечно, и обезьян со светлым лицом. Или все-таки мордой?

Я видел и горилл в природе, когда только несколько пигмеев отделяли меня от семейства этих мощных животных.