Долгая жизнь с муковисцидозом

Долгая жизнь с муковисцидозом
Коллектив авторов

«Долгая жизнь с муковисцидозом» – само название книги уже повод для радости. Действительно, в развитых странах число взрослых людей, больных МВ, в настоящее время превышает число детей с МВ.

Большая благодарность Доминику Хаберту и Николасу Симмондсу за сведение всех материалов в одну книгу. Они провели большую работу по определению необходимых глав, затем выявили ключевых авторов и мотивировали их не только представить обзор базы литературных данных, но также поделиться с читателями своим личным опытом. Конечным результатом стала книга, которая представляет большой интерес и легко читается.

Надеемся, что эта книга поможет привлечь внимание большего числа врачей, оказывающих медицинскую помощь взрослым, к проблеме МВ. При постоянно увеличивающемся числе взрослых с МВ во всех странах существует настоятельная необходимость подготовки молодых терапевтов – специалистов по комплексному лечению взрослых, больных муковисцидозом.

Европейское общество муковисцидоза (ЕСFS) представляет книгу «Долгая жизнь с муковисцидозом» всем членам ЕСFS, широкому кругу специалистов, наблюдающих пациентов с муковисцидозом, а также самим пациентам и их близким.

Крис Де Бек, д. м. н., профессор,

президент Европейского общества муковисцидоза

Европейское общество муковисцидоза

Долгая жизнь с муковисцидозом

Благодарности

Редакторы хотели бы выразить свою искреннюю благодарность за постоянную помощь, которую Кристин Дюбуа оказывала в течение всего времени создания настоящего руководства, и без которой написание этой книги было бы невозможным. Мы также хотели бы поблагодарить профессора Крис Де Бёк за ее постоянные советы и поддержку. Также благодарим Дэвида Дебисшопа за перевод сообщений пациентов на французский язык. Наконец, мы хотели бы выразить свою признательность группе медицинских писателей и компании K.I.T. Group GmbH за предоставление таких эффективных и полезных услуг.

Предисловие

«Долгая жизнь с муковисцидозом» – уже само это название не может не радовать. Действительно, в развитых странах число взрослых людей, страдающих MB, в настоящее время превышает число детей с MB.

Большая благодарность Доминику Хаберту и Николасу Симмондсу за сведение всех материалов воедино в одну книгу. Они провели большую работу по определению необходимых глав книги. Затем они выявили необходимых авторов и мотивировали их не только представить обзор базы литературных данных, но также поделиться с читателями своим личным опытом. Конечным результатом стала книга, которая представляет большой интерес и легко читается.

Надеемся, что эта книга поможет привлечь внимание большего числа врачей, оказывающих медицинскую помощь взрослым, к проблеме MB. При постоянно увеличивающемся числе взрослых, страдающих муковисцидозом, во всех странах существует острая необходимость подготовки молодых терапевтов – специалистов по комплексному лечению взрослых, страдающих муковисцидозом.

Европейское общество муковисцидоза (ECFS) с радостью представляет книгу «Долгая жизнь с муковисцидозом» всем членам ECFS.

    Крис Де Бёк, доктор медицины, профессор, Президент Европейского общества муковисцидоза

Введение

За последние несколько десятилетий демография муковисцидоза (MB) значительно изменилась, при этом в наиболее развитых странах медиана продолжительности жизни составляет около 40 лет. Эта патология больше не является болезнью исключительно детского возраста, поскольку во многих регионах число взрослых, живущих с диагнозом «муковисцидоз», превышает число детей с данным диагнозом. Хотя это не может не радовать, важно также признать, что при таком увеличении продолжительности жизни у пациентов и лиц, оказывающих им помощь, возникает ряд новых проблем. Именно поэтому после издания в 2012 г. первой книги «Медицинские вопросы и проблемы подростков, больных муковисцидозом» Европейское общество муковисцидоза приняло решение опубликовать книгу, касающуюся проблем взрослых, – «Долгая жизнь с муковисцидозом».

Наша цель состояла в том, чтобы охватить широкий круг вопросов оказания медицинской помощи, важных для популяции взрослых и пожилых людей, и обеспечить всем членам группы, занимающейся проблемой MB, справочный ресурс, к которому можно было бы обратиться при рассмотрении некоторых трудных вопросов, возникающих, когда люди, страдающие MB, становятся старше. Мы также хотели дать некоторое представление о предстоящих проблемах, чтобы службы здравоохранения могли шагать в ногу со временем и предоставить эффективные услуги в будущем.

Мы благодарим авторов из разных стран, которые совместно работали для составления всеобъемлющего обзора основных проблем у взрослых и которые поделились своим опытом. Мы также благодарим взрослых пациентов, которые внесли свой вклад в написание этой книги, предоставив бесценные сведения, позволяющие понять, что значит для взрослого человека жить с диагнозом «муковисцидоз».

    Доминик Юбер и Николас Симмондс (Dominique Hubert, Nicholas Simmonds)

Глава 1

Изменения в эпидемиологии: новые проблемы, связанные с МВ

Nicholas Simmonds, Barry Plant

Введение

За семь десятилетий, прошедших с того времени, когда был впервые описан муковисцидоз (MB), произошли значительные изменения как в течении болезни, так и в выживаемости пациентов. Улучшение нашего понимания естественного развития MB, а также прогресс в диагностике и лечении привели к тому, что большинство пациентов в настоящее время достигают взрослого возраста и пользуются многими возможностями трудоустройства, имеют социальные и личные достижения, которые их здоровые сверстники воспринимают как само собой разумеющиеся. Хотя такие изменения не могут не радовать, мы также должны знать проблемы взрослеющей популяции пациентов и представлять себе вопросы, связанные с увеличением нагрузки на систему здравоохранения, с осложнением болезни сопутствующими заболеваниями, с увеличением возраста, а также с назначением антибиотиков и развитием инфекций. В настоящей главе обсуждаются эти новые проблемы и предлагаются подходы для управления течением заболевания в популяции взрослых пациентов с MB в будущем.

1. Изменение демографических показателей

Со времени первого описания MB как отдельной нозологической формы патологоанатомом Дороти Андерсен в 1938 г. демографические показатели популяции пациентов изменились до неузнаваемости[1 - Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathologic study. Am J Dis Child 1938; 56: 344-9]. В то время диагноз был страшным, и более 70 % детей умирали в течение первого года жизни, обычно от мекониевой непроходимости кишечника, тяжелого нарушения питания и/или дыхательной недостаточности. Болезнь первоначально называли «кистозным фиброзом поджелудочной железы», поскольку деструкция поджелудочной железы считалась основным нарушением, а проявления со стороны дыхательной системы рассматривались как вторичное осложнение нарушения всасывания. С тех пор наше понимание патофизиологии и механизмов, лежащих в основе заболевания, значительно улучшилось, однако конечную цель лечения еще предстоит осознать. К счастью, смерть в детском возрасте теперь является редкой и ожидаемая продолжительность жизни постоянно увеличивается (рис. 1)[2 - Cystic Fibrosis Trust. Annual data report 2010. Bromley: Cystic Fibrosis Trust; 2011. Available from: https://www.cysticfibrosis.org.uk/media/108230/CR_Annual_Data_ Report_20_Dec_11.pdf].

В США медиана выживаемости увеличилась с 14 лет в 1968 г. до 20 лет в середине 1970-х гг.[3 - Warwick WJ, Pogue RE, Gerber HU, et al. Survival patterns in cystic fibrosis. J Chronic Dis 1975; 28: 609-22.]. Среднее значение прогнозируемой продолжительности жизни во многих развитых странах в настоящее время составляет более 40 лет, но только в последние 30 лет достижение взрослого возраста стало реальной перспективой для большинства пациентов. Сейчас мы переживаем период, когда число взрослых с MB скоро превысит количество детей[4 - Cystic Fibrosis Trust. Annual data report 2010. Bromley: Cystic Fibrosis Trust; 2011. Available from: https://www.cysticfibrosis.org.uk/media/108230/CR_Annual_Data_ Report_20_Dec_11.pdf]. Это уже фиксируется в регистрах, где взрослым считается человек достигший 16, а не 18 лет; например, в ежегодном отчете за 2012 г. в Великобритании 57,6 % всех пациентов с MB были классифицированы как взрослые[5 - Cystic Fibrosis Trust. Annual data report 2012. Bromley: Cystic Fibrosis Trust; 2013. Available from: https://www.cysticfibrosis.org.uk/media/316760/Scientific%20 Registry%20Review%20 2012.pdf]. Появление национальных и многонациональных регистров, в которых собираются большие объемы клинических данных, стало инструментом для улучшения нашего понимания MB и изменений демографических показателей. Регистр пациентов Фонда муковисцидоза США (CFFPR) содержит данные о почти 30000 пациентах и ведется в течение нескольких десятилетий.

Рис. 1. Пациенты с муковисцидозом, наблюдавшиеся в центрах медицинской помощи, аккредитованных Фондом МВ в Соединенных Штатах, которые согласились на включение своих данных в регистр в 2012 г. – медиана прогнозируемой продолжительности жизни в 1986–2012 гг. с использованием 5-летних периодов по оси х для уменьшения вариабельности при сравнении данных разных лет (воспроизведено с разрешения Фонда муковисцидоза[6 - Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2012 Annual Data Report. Bethesda, Maryland; 2013. Available from: www.cff.org/UploadedFiles/research/Clinical Research/PatientRegistryReport/2012-CFF-Patient-Registry.pdf])

Касательно 2012 г. в регистре США сообщалось, что 49,1 % популяции составляли взрослые (18 лет и старше) при диапазоне возраста от рождения до 82 лет и медиане возраста, равной 17,7 лет (средняя – 19,8 лет)[7 - Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2012 Annual Data Report. Bethesda, Maryland; 2013. Available from: www.cff.org/UploadedFiles/research/Clinical Research/PatientRegistryReport/2012-CFF-Patient-Registry.pdf]. Регистр пациентов Европейского общества муковисцидоза (ECFSPR) является более новым, но в настоящее время содержит данные о более чем 32 000 пациентов из 22 европейских стран и охватывает широкий спектр социально-демографических и культурных характеристик[8 - Zolin A, McKone EF, Van Rens J, et al. European Cystic Fibrosis Society Patient Registry Annual Data Report 2010. Karup: ECFS; 2014. Available from: https:// www.ecfs.eu/files/webfm/web-files/File/ecfs_registry/ECFSPR_ Report10_v12014_final_020617. pdf]. В целом европейские данные очень сходны с данными из США: 49,3 % пациентов были классифицированы как взрослые (18 лет и старше) при широком диапазоне возраста от рождения до 80,1 лет и медиане возраста, равной 17,8 (средняя – 19,5) лет (рис. 2).

Рис. 2. Кросс-секционные данные о возрасте пациентов в Европе в 2010 г. (воспроизведено с разрешения Европейского общества муковисцидоза[9 - Zolin A, McKone EF, Van Rens J, et al. European Cystic Fibrosis Society Patient Registry Annual Data Report 2010. Karup: ECFS; 2014. Available from: https:// www.ecfs.eu/files/webfm/web-files/File/ecfs_registry/ECFSPR_ Report10_v12014_final_020617. pdf])

Каждый вертикальный столбик представляет число пациентов этого возраста в 2010 г. Суммарный процент (черная линия, правая вертикальная ось) показывает, сколько было пациентов (в процентах) младше определенного возраста (например, 50 % пациентов были младше 18 лет).

В некоторых европейских странах доля взрослых пациентов особенно высока – как в Дании, где минимум 56 % больных MB являются взрослыми (18 лет и старше). Примерно 20 % популяции Европейского регистра составляют люди в возрасте старше 30 лет и 6 % – люди старше 40 лет.

Однако существуют значимые вариации между регионами по социально-демографическим показателям, предположительно отражающие такие проблемы, как доступность медицинской помощи, поздняя диагностика, наличие средств и политика в области здравоохранения. Кросс-секционный анализ данных ECFSPR подчеркнул это, показав некоторые важные демографические различия между европейскими странами[10 - McCormick J, Mehta G, Olesen HV, et al. Comparative demographics of the European cystic fibrosis population: a cross-sectional database analysis. Lancet 2010; 375: 1007-13.]. Медиана возраста пациентов из стран Европейского союза (ЕС) оказалась на 4,9 лет больше, чем в странах, не входящих в ЕС, и доля пациентов в возрасте 40 лет и старше также была более высокой в странах ЕС (5 % против 2 %). Важно то, что когда демографические показатели стран ЕС применили в моделях к странам, не являющимся членами ЕС, оказалось, что популяция пациентов с MB в этих странах может увеличиться на 84 %, что показывает поразительное потенциальное влияние, которое социально-демографические факторы могут оказывать на выживаемость. В Великобритании, согласно оценке, популяция взрослых пациентов с MB будет увеличиваться примерно на 145 пациентов в год[11 - Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, et al. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947–2003. Eur Respir J 2007; 29: 522-6.]. Поскольку это соответствует числу больных в клинике для взрослых среднего размера, то имеет важные последствия не только для пациентов, но также и для обеспечения медицинской помощи и обучения персонала в будущем.

2. Почему пациенты, страдающие MB, теперь живут дольше?

Причиной стабильного роста медианы продолжительности жизни с увеличением популяции взрослых является сочетание множества факторов. Они могут быть грубо классифицированы как генетические и негенетические факторы, которые включают условия окружающей среды (например, патогенные микроорганизмы, пол, воздействие табачного дыма и климат), факторы, связанные с системой оказания медицинской помощи (например, доступ к специализированным клиникам, меры по контролю инфекций и соблюдение пациентами рекомендаций врача), и социально-экономические факторы. Вследствие этого некоторые определяющие факторы выживаемости в большей мере поддаются модификации, чем другие; например, факторы, связанные с лечением, легче контролировать, чем факторы, связанные с климатом. С 1938 г. ключевые научные достижения, в том числе выявление повышенного содержания хлоридов в потовой жидкости в 1950 г. и открытие гена MB (регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (СFТR)) в 1989 г., являлись инструментами для улучшения нашего понимания патофизиологии MB[12 - di Sant'Agnese PA, Darling RC, Perera GA, et al. Abnormal electrolyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas; clinical significance and relationship to the disease. Pediatrics 1953; 12:549-63.][13 - Riordan JR, RommensJM, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989; 245:1066-73.][14 - RommensJM, lannuzzi MC, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome]. Однако даже до этих событий имело место значительное улучшение оказания помощи в результате тщательного клинического наблюдения и системного подхода к лечению осложнений болезни (например, инфекции и недостаточности питания). Недостаточное питание, инфицирование патогенными микроорганизмами, такими как Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cenocepacia, отсутствие лечения диабета, связанного с MB, и женский пол являются точно установленными факторами, коррелирующими с более неблагоприятными исходами при MB[15 - Corey M, Farewell V. Determinants of mortality from cystic fibrosis in Canada, 1970–1989. Am J Epidemiol 1996; 143: 1007-17.][16 - Isles A, Maclusky I, Corey M, et al. Pseudomonas cepacia infection in cystic fibrosis: an emerging problem. J Pediatr 1984; 104: 206-10.][17 - Milla CE, Billings J, Moran A. Diabetes is associated with dramatically decreased survival in female but not male subjects with cystic fibrosis. Diabetes Care 2005; 28: 2141-4.][18 - Chotirmall SH, Smith SG, Gunaratnam C, et al. Effect of estrogen on pseudomonas mucoidy and exacerbations in cystic fibrosis. N Engl J Med 2012; 366:1978-86.].

Краеугольными камнями лечения в течение многих лет были внедрение интенсивных схем антибиотикотерапии, применение ферментов поджелудочной железы и оптимизация питания, эффективное очищение дыхательных путей, трансплантация легких, противовоспалительные препараты, препараты, усиливающие удаление мокроты (например, дорназа альфа), и, позже, внедрение специфических препаратов, воздействующих на CFTR при разных типах мутаций[19 - Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72.][20 - Saiman L, Marshall ВС, Mayer-Hamblett N, et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 1749-56.][21 - Fuchs FIJ, Borowitz DS, Christiansen DH, et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. The Pulmozyme Study Group. N Engl J Med 1994; 331: 637-42.][22 - Pryor J, Tannenbaum E, Scott S, et al. Beyond postural drainage and percussion: airway clearance in people with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2010; 9: 187-92.]. Эти факторы в сочетании с многоуровневым подходом к помощи при MB, обеспечиваемым мультидисциплинарной группой специалистов (MDT), играли главную роль в увеличении продолжительность жизни пациентов и послужили моделью для лечения других хронических заболеваний[23 - Mahadeva R, Webb K, Westerbeek RC, et al. Clinical outcome in relation to care in centres specialising in cystic fibrosis: cross sectional study. BMJ 1998; 316: 1771-5.].

Когда был открыт ген CFTR, предположили, что некоторую вариабельность выживаемости при MB можно объяснить различиями мутаций; однако неоднократно было показано, что корреляция генотипа с фенотипом является слабой, за исключением состояния поджелудочной железы (например, достаточная функция или нарушенная)[24 - Hamosh A, Rosenstein B, Nash E, et al. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1993; 329: 1308-13.]. Мутации CFTR можно разделить на шесть классов в соответствии с их влиянием на функцию CFTR. Классы I–III обычно связаны с более тяжелым течением заболевания. В типичном случае у пациента, являющегося носителем одной из этих мутаций на каждой аллеле, MB диагностируется рано (т. е. в возрасте младше 1 года), и у него имеет место недостаточность поджелудочной железы[25 - McKone EF, Emerson SS, Edwards KL, et al. Effect of genotype on phenotype and mortality in cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet 2003; 361: 1671-6.][26 - McCloskey M, Redmond A, Hill A, et al. Clinical features associated with a delayed diagnosis of cystic fibrosis. Respiration 2000; 67: 402-7.]. Заболевание у пациентов с по меньшей мере одной мутацией классов IV–VI часто диагностируется позже, функция поджелудочной железы у них нередко сохранена и поэтому состояние питания лучше[27 - NickJA, Rodman DM. Manifestations of cystic fibrosis diagnosed in adulthood. Curr Opin Pulm Med 2005; 11:513-18.][28 - Augarten A, Yahav Y, Szeinberg A, et al. Mild cystic fibrosis and normal or borderline sweat test in patients with the 3849+ 10 kb C?T mutation. Lancet 1993; 342: 25–6.]. Некоторые мутации, связанные с сохранением функции CFTR, проявляются как нетяжелое поражение легких, но для огромного количества других мутаций это не так, и могут иметься различия между двумя субъектами с одним и тем же генотипом[29 - McKone EF, Emerson SS, Edwards KL, et al. Effect of genotype on phenotype and mortality in cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet 2003; 361: 1671-6.]. Предполагаемые механизмы для объяснения этого факта включают многочисленные влияния инфекций, питания и окружающей среды, хотя, вероятно, ни один из этих механизмов полностью не объясняет различия[30 - Schechter MS. Non-genetic influences on cystic fibrosis lung disease: the role of sociodemographic characteristics, environmental exposures, and healthcare interventions. Semin Respir Crit Care Med 2003; 24: 639-52.]. Мутации других генов (не CFTR) или полиморфизмы – обозначаемые термином «модификаторы генов» – по-видимому, вносят свой вклад в ситуацию, но до настоящего времени идентифицировано лишь ограниченное число модификаторов[31 - BlackmanS, HsuS, RitterS, etal. A susceptibility gene for type 2 diabetes confers substantial risk for diabetes complicating cystic fibrosis. Diabetologia 2009; 52: 1858-65.][32 - Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC, et al. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA 2009; 302: 1076-83.][33 - Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, et al. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med 2005; 353: 1443-53.].

Совершенствование диагностики MB также повлияло на увеличение выживаемости. Даже у пациентов с атипичными признаками лучшее понимание механизмов, лежащих в основе заболевания, и разработка более чувствительных методов исследования, таких как секвенирование генов, привели к улучшению диагностики. В большинстве случаев диагностика является простой и подтверждается, если у субъекта имеется по крайней мере один фенотипический признак (например, распространенные бронхоэктазы), данные о нарушении функции CFTR (например, по результатам потовой пробы) и/или две распознанные мутации CFTR[34 - Farrell PM, Rosenstein BJ, White ТВ, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr 2008; 153: S4-S14.][35 - DeBoeckK,Wilschanski M, Castellani C, et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax 2006; 61: 627-35.]. Однако, поскольку проявления болезни при MB очень вариабельны, постановка диагноза не всегда проста, и это особенно верно в отношении взрослых, впервые обратившихся за медицинской помощью. Такие пациенты иногда представляют проблему при диагностике, поскольку у них может наблюдаться сомнительный (или нормальный) уровень хлоридов в поте и только одна идентифицируемая мутация CFTR (или даже ее отсутствие) при генотипировании первой линии[36 - Augarten A, Yahav Y, Szeinberg A, et al. Mild cystic fibrosis and normal or borderline sweat test in patients with the 3849+ 10 kb C?T mutation. Lancet 1993; 342: 25–6.]. В таких случаях обычно имеет место достаточная функция поджелудочной железы, и болезнь при этом часто называют «неклассическим» или «атипичным» MB. У подобных пациентов болезнь может впервые проявиться симптомами, не связанными с легкими, и вследствие этого они иногда впервые попадают в поле зрения врачей в клиниках непульмонологического профиля, как, например, мужчины с азооспермией в клинических центрах репродуктивного здоровья. По этой причине диагноз иногда ставится с промедлением (зачастую на многие годы), что может вызывать чувство неудовлетворенности и тревогу. Поскольку во многих странах в настоящее время стандартно проводится скрининг новорожденных, частота запоздалой диагностики в будущем значимо снизится. Однако вместо этого появится ряд новых проблем, связанных с выявлением пациентов, у которых симптоматика отсутствует и болезнь может оставаться бессимптомной в течение многих лет. Результаты этого у пациентов с неклассическим MB, у которых может иметь место более низкий риск развития болезни с развернутыми проявлениями, очень разнообразны и включают нагрузку на систему здравоохранения вследствие проведения исследований, посещения клиник и лечения, а также психологическую нагрузку на пациентов и их семьи. Однако если в итоге состояние здоровья пациентов улучшается и их выживаемость растет, как показывают исследования классического MB[37 - Farrell PM, Kosorok MR, Laxova A, et al. Nutritional benefits of neonatal screening for cystic fibrosis. N Engl J Med 1997; 337: 963-9.], то скрининг новорожденных будет оправданным. Следующие 40 лет дадут решающие данные в этой дискуссии.

Результатом роста выживаемости является увеличивающееся старение популяции пациентов с MB. Сообщения пациентов в возрасте старше 40 лет позволяют выявить их характеристики и потенциальные причины долголетия[38 - Hodson ME, Simmonds NJ, Warwick WJ, et al. An international/ multicentre report on patients with cystic fibrosis (CF) over the age of 40 years. J Cyst Fibros 2008; 7: 537-42.][39 - Simmonds NJ, MacNeill SJ, Cullinan P, et al. Cystic fibrosis and survival to 40 years: a case-control study. Eur Respir J 2010; 36:1277-83.][40 - Simmonds NJ, Cullinan R Hodson ME. Growing old with cystic fibrosis – the characteristics of long-term survivors of cystic fibrosis. Respir Med 2009; 103: 629-35.]. Несмотря на то что у более высокой доли пациентов, чем в общей популяции больных с MB, заболевание классифицировано как неклассический MB, исследования показывают, что многие пациенты с классическим заболеванием также достигают возраста 40 лет и более[41 - Simmonds NJ, Cullinan R Hodson ME. Growing old with cystic fibrosis – the characteristics of long-term survivors of cystic fibrosis. Respir Med 2009; 103: 629-35.][42 - Rodman DM, Polls JM, Heltshe SL, et al. Late diagnosis defines a unique population of long-term survivors of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 621-6.]. Международное исследование 366 пациентов в возрасте старше 40 лет выявило, что 68 % пациентов имели недостаточность функции поджелудочной железы и 33 % являлись гомозиготными по мутации F508del[43 - Hodson ME, Simmonds NJ, Warwick WJ, et al. An international/ multicentre report on patients with cystic fibrosis (CF) over the age of 40 years. J Cyst Fibros 2008; 7: 537-42.]. Подгруппа пациентов из США и Великобритании включала более высокую долю пациентов с классическим заболеванием, при этом у 81 % отмечалась недостаточность функции поджелудочной железы и 44 % имели гомозиготный генотип по мутации F508del[44 - Hodson ME, Simmonds NJ, Warwick WJ, et al. An international/ multicentre report on patients with cystic fibrosis (CF) over the age of 40 years. J Cyst Fibros 2008; 7: 537-42.]. В целом факторы, обеспечивающие общее увеличение выживаемости, как обсуждалось выше (например, улучшение питания и отсроченное инфицирование P. aeruginosa)[45 - Simmonds NJ, MacNeill SJ, Cullinan P, et al. Cystic fibrosis and survival to 40 years: a case-control study. Eur Respir J 2010; 36:1277-83.], вероятно, являются наиболее важными детерминантами долголетия, но могут быть значимыми и другие факторы, которые трудно оценить количественно, такие как физическая нагрузка и образование. По мере того как пациенты становятся старше, их потребности, по-видимому, растут, и системе обслуживания будет необходимо адаптироваться для их удовлетворения. Эти вопросы и некоторые проблемы, связанные с удовлетворением таких меняющихся потребностей, обсуждаются ниже.

3. Проблемы, связанные с большей ожидаемой продолжительностью жизни

3.1. Нагрузка, связанная с лечением

Повышение выживаемости увеличивает нагрузку, связанную с лечением, что представляет собой новую растущую проблему для пациентов, персонала, оказывающего им медицинскую помощь, и системы финансирования здравоохранения. При постоянно увеличивающемся числе назначаемых лекарств вопросы приверженности к лечению, по-видимому, остаются постоянной и важной проблемой. Например, в течение многих лет ингаляционные препараты являлись неотъемлемой частью контроля состояния дыхательных путей при MB[46 - Ramsey BW, Pepe MS, QuanJM, et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. N Engl J Med 1999; 340: 23–30.][47 - Elkins MR, Robinson M, Rose BR, et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 2006; 354: 229-10.][48 - OermannCM, Retsch BogartGZ, Quittner AL, et al. An 18 month study of the safety and efficacy of repeated courses of inhaled aztreonam lysine in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2010; 45: 1121-34.], и в настоящее время имеется множество различных лекарств, которые доставляются этим путем (например, антибиотики и муколитики). Однако их польза вне рамок клинических испытаний основана на допущении должной приверженности к лечению в «реальном мире». Группа исследователей из Великобритании сравнивала уровни приверженности к лечению согласно собственной оценке пациентов и по сообщениям врачей, а также фактическую приверженность при использовании электронного мониторинга с помощью небулайзерной системы l-Neb[49 - Daniels T, Goodacre L, Sutton C, et al. Accurate assessment of adherence: self-report and clinician report vs electronic monitoring of nebulizers. Chest 2011; 140: 425-32.] и показала, что медиана фактической приверженности по результатам загрузок l-Neb составила всего 36 % по сравнению с 80 % по оценке приверженности самими пациентами. Недавние данные по повторному заполнению небулайзеров, полученные в ходе другого исследования, показали, что у пациентов с высокой приверженностью к лечению антибиотиками с помощью небулайзера наблюдалось значимое сокращение числа госпитализаций по сравнению с субъектами с более низкой приверженностью, что демонстрирует пользу в реальных условиях[50 - Briesacher BA, Quittner AL, Saiman L, et al. Adherence with tobramycin inhaled solution and health care utilization. BMC Pulm Med 2011; 11: 5.]. Однако существенными являются затраты времени, связанные с достаточной приверженностью к лечению: в недавнем исследовании в США среднее время, затраченное на выполнение процедур в день (исключая очистку), составляло 108 минут, если пациенты выполняли все назначения[51 - Sawicki GS, Sellers DE, Robinson WM. High treatment burden in adults with cystic fibrosis: challenges to disease self-management. J Cyst Fibros 2009; 8: 91-6.].

Для пациента является проблемой соблюдение всех лечебных назначений с целью максимально увеличить шансы благоприятного исхода заболевания. Специалисты, предоставляющие медицинские услуги, и практикующие врачи должны поддерживать эти усилия и, при наличии возможности, переходить к системам доставки и лекарственным формам (например, сухим порошкам), которые сводят к минимуму время, необходимое на лечение, и, следовательно, нагрузку на пациента. Системы быстрой доставки[52 - OermannCM, Retsch BogartGZ, Quittner AL, et al. An 18 month study of the safety and efficacy of repeated courses of inhaled aztreonam lysine in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2010; 45: 1121-34.][53 - Schuster A, Haliburn C, Doring G, et al. Safety, efficacy and convenience of colistimethate sodium dry powder for inhalation (Colobreathe DPI) in patients with cystic fibrosis: a randomised study. Thorax 2013; 68: 344-50.][54 - Konstan MW, Flume PA, Kappler M, et al. Safety, efficacy and convenience of tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis patients: The EAGER trial. J Cyst Fibros 2011: 10:54–61.] являются многообещающими, и данные, полученные из реальной практики, подтверждают связь между устойчивой приверженностью к лечению и его эффективностью[55 - Harrison M, McCarthy M, Fleming C, et al. Inhaled versus nebulised tobramycin: a real world comparison in adult cystic fibrosis (CF). J Cyst Fibros 2014; 13: 692-8.]. Новой проблемой для пациентов с MB и медицинского персонала, оказывающего помощь, является поддержка этих усилий в условиях, когда у некоторых пациентов может наблюдаться относительно меньше симптомов.

3.2. Восстановление функции CFTR

Восстановление функции CFTR нацелено скорее на причину, лежащую в основе MB, чем на последствия, и остается «святым Граалем» терапии MB. До недавнего времени это являлось основной целью исследований[56 - DaviesJC, Geddes DM, Alton EW. Gene therapy for cystic fibrosis. J Gene Med 2001; 3: 409-17][57 - Ferrari S, Geddes DM, Alton EW. Barriers to and new approaches for gene therapy and gene delivery in cystic fibrosis. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 1373-93.]. Однако появление персонализированных фармакологических потенциаторов и корректоров CFTR[58 - Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72.][59 - DaviesJC, Wainwright CE, Canny GJ, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 1219-25.][60 - Boyle MP, Bell SC, Konstan MW, et al. A CFTR corrector (luma-caftor) and a CFTR potentiator (ivacaftor) for treatment of patients with cystic fibrosis who have a 508del CFTR mutation: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2014; 2: 527-38.], основанных на генотипе CFTR, открывает замечательные новые возможности для всех пациентов с MB.

Ивакафтор представляет собой новый класс лекарственных препаратов (модуляторов CFTR), который недавно был лицензирован во многих регионах для лечения пациентов с MB, возраст которых составляет 6 лет и старше и у которых имеется по крайней мере одна копия «gating» («воротной») мутации G551D[61 - Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72.][62 - DaviesJC, Wainwright CE, Canny GJ, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 1219-25.] или одна из восьми других мутаций (не-G551 D-gating-мутаций)[63 - De Boeck K, Munck A, Walker S, et al. The effect of ivacaftor, a CFTR potentiator, in patients with cystic fibrosis and a non-G551D-CFTR gating mutation, the KONNECTION study. J Cyst Fibros 2014; 13: S1.]. В крупном 48-недельном рандомизированном контролируемом испытании, проведенном среди пациентов с MB в возрасте 12 лет и старше с по крайней мере одной копией мутации G551D, наблюдалось увеличение среднего абсолютного значения объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV,) на 10,6 % от прогнозируемого[64 - Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72.]. Аналогичные результаты были получены позже в других когортах[65 - DaviesJC, Wainwright CE, Canny GJ, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 1219-25.][66 - De Boeck K, Munck A, Walker S, et al. The effect of ivacaftor, a CFTR potentiator, in patients with cystic fibrosis and a non-G551D-CFTR gating mutation, the KONNECTION study. J Cyst Fibros 2014; 13: S1.]. Во всем мире это принесет пользу примерно 5 % от всех пациентов с MB, при этом согласно оценке это справедливо для 2000 пациентов в возрасте 6 лет и старше, являющихся носителями по меньшей мере одной копии мутации G551D, и для 400 пациентов в возрасте 6 лет и старше с по меньшей мере одной не-G551D-gating-мутаций. В данной когорте ключевой является проблема поддержания устойчивой клинической эффективности, безопасности и результативности. Данные недавно проведенного клинического испытания показали устойчивый эффект, сохраняющийся до 144 недель[67 - McKone E, Borowitz D, Drevinek R et al. Long-term safety and efficacy of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have the Gly551Asp-CFTR mutation: a phase 3, open-label extension study (PERSIST). Lancet Respir Med 2014; 2: 902-10.]; сведения из реальной практики многих центров также продемонстрировали устойчивые положительные эффекты[68 - Rowe SM, Heltshe SL, Gonska X et al. Clinical mechanism of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator ivacaftor in G557D-mediated cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190: 175-84.][69 - Barry PJ, Plant BJ, Nair A, et al. Effects of ivacaftor in cystic fibrosis patients who carry the G551D mutation and have severe lung disease. Chest 2014; 146: 152-8.][70 - Harrison MJ, Murphy DM, Plant BJ. Ivacaftor in a G557D homozygote with cystic fibrosis. N Engl J Med 2013; 369: 1280-2.].

Несмотря на продвижение вперед, проблемы остаются. Например, концепция «ненаращивания» других видов лечения была бы очень хорошо воспринята пациентами, а также медицинскими работниками, но в настоящее время эффективность этого неизвестна. Межлекарственное взаимодействие является важной развивающейся областью, поскольку одновременное назначение ивакафтора с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A (ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков) соответственно значительно повышает или снижает уровни системного воздействия ивакафтора[71 - EMA. Kalydeco (Ivacaftor) assessment report. Secondary Kalydeco (Ivacaftor) assessment report, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002494/WC500130766.pdf – 28 July 2014.]. К пациентам без gating-мутаций еще предстоит разработать персонализированный подход, а противоречивые результаты порождают важные вопросы[72 - Boyle MP, Bell SC, Konstan MW, et al. A CFTR corrector (luma-caftor) and a CFTR potentiator (ivacaftor) for treatment of patients with cystic fibrosis who have a 508del CFTR mutation: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2014; 2: 527-38.][73 - MossRB, Flume PA, EibornJS,et al. WS23.6 Ivacaftor treatment in patients with cystic fibrosis who have an R117H-CFTR mutation, the KONDUCT study. J Cyst Fibros 2014; 13: S44.], ключевым из которых является то, как специалисты, оказывающие медицинские услуги, оценивают и регулируют ожидания пациентов в отношении этих лечебных средств.