Клиническая психофармакотерапия в России. Руководство для врачей

– Валерианы корни (разрешен с 12 лет, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания с осторожностью, примнение при беременности противопоказано в 1 триместре, во 2 и 3 возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, применение при лактации возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка).

* – в зависимости от производителя, торгового наименования препарата, формы выпуска, дозировки (согласно официально зарегистрированной в России инструкции к препарату на момент написания книги), необходимо уточнение информации в каждом конкретном случае согласно инструкции.

Заключение

Несмотря на свой «почтенный» возраст (более полувека от момента открытия первых представителей группы бензодиазепиновых транквилизаторов) и большое количество появившихся в клинической практике (в том числе в России), в последние десятилетия, современных антидепрессантов и других психотропных препаратов также воздействующих на тревогу и обладающих анксиолитическим действием, агонисты бензодиазепиновых рецепторов (в большей мере бензодиазепиновые транквилизаторы), как типичные представители анксиолитиков, снотворных и седативных средств прочно занимают свою нишу в психиатрической практике, которую кратко можно охарактеризовать как «кратковременное комплексное лечение тревоги и нарушений сна», их лечебное действие, побочные эффекты и сопрустсвующие проблемы применения и пути их преодоления хорошо изучены в многочисленных научных исследованиях, многие из них включены в «Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств» [46] и в настоящее время остаются широко применяемыми препаратами в современной психиатрической практике, как в России, так и по всему миру.

Антидепрессанты

Антидепрессанты (далее – АД) – препараты применяемые, прежде всего в лечении депрессивных расстройств, а также других нарушений связанных с обменом нейромедиаторов в синаптической щели между нейронами (расстройства тревожного спектра, синдром навязчивости, болевой синдром, некоторые виды зависимости и пр.), согласно международной (рекомендованной ВОЗ) АТХ классификации, они относятся к группе «N» (препараты для лечения заболеваний нервной системы), а именно N6 (психоаналептики), подгруппе – N06A (антидепрессанты) [1]. В группу психоаналептиков также входят подгруппы N06B (психостимуляторы и ноотропные препараты), N06C (комбинации психолептиков и психоаналептиков) и N06D (препараты для лечения деменции).

Непродолжительное время, некоторыми авторами использовалось название «тимоаналептики», пока не установилось привычное название [48].

В настоящее время механизм действия АД, в основном связывают с повышением концентрации нейромедиаторов в синаптической щели [49, 50] (преимущественно серотонина, дофамина и норадреналина), а также влиянием на другие факторы (изменение чувствительности и количества рецепторов к нейромедиаторам в синаптической щели, синаптогенез в результате секреции факторов роста нервных клеток, влияние на NDMA-рецепторы, опиоидные рецепторы и пр.) [51—54].

Краткая история антидепрессантов

До открытия антидепрессантов (в 1950-е годы), в клинической практике для лечения депрессии и коморбидных ей состояний применялись опиаты и амфетамины, использование которых было полностью прекращено, в связи с развитием выраженных побочных эффектов и зависимости [55, 56].

Первые АД были открыты в 1950-х годах, в процессе синтеза противотуберкулезных и антигистаминных препаратов [57, 58], ими стали ипрониазид (в клинической практике с 1957 года) и имипрамин (с 1958 года), которые обладали мощным антидепрессивным действием, однако в настоящее время их применение сошло на нет из-за неприемлемого профиля побочных эффектов.

В последующем в клиническую практику были введены (и остаются там по сей день) такие известные и распространенные трициклические АД как амитриптилин (с 1961 года) и кломипрамин (с 1966 года), достаточно мощные и с выраженными побочными эффектами препараты, которые длительное время занимали нишу «золотого стандарта» терапии депрессий в России, в настоящее время объем их назначений снизился, однако применение их всё-же до сих пор достаточно распространено в России, в частности, по причине эффективности в терапии тяжелых депрессий (особенно в условиях стационара), распространенности, цены, а также наличия инъекционных форм для внутривенного и внутримышечного введения.

Советская фармакология дала два широко известных на территории бывшего СССР антидепрессанта: пипофезин (трициклический антидепрессант, с 1970 года), пирлиндол (селективный ингибитор МАО-А, с 1975 года).

Родоначальником нового класса антидепрессантов, влияющих преимущественно на серотонин (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, далее – СИОЗС) стал флуоксетин (с 1987 года), вслед за которым появились его «одногрупники»: сертралин (с 1991 года), пароксетин (с 1992 года), флувоксамин (с 1994 года), циталопрам (с 1998 года) и его S-энантиомер – эсциталопрам (с 2002 года), препараты этого класса в настоящее время являются самыми распространенными и назначаемыми при депрессиях и коморбидных им расстройствах [8, 9, 26, 85].

Практически одновременно с СИОЗС в клиническую практику вошли препараты других классов: венлафаксин (СИОЗСН*, с 1993 года), митразапин (НаССА*, с 1996 года), милнаципран (СИОЗСН*, с 1998 года), дулоксетин (СИОЗСН*, с 2004 года), агомелатин (мелатонинергический АД, с 2009 года), вортиоксетин (серотониновый модулятор-стимулятор, с 2013 года).

* – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина;

** – норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты.

Лечебные и побочные эффекты

Механизм и спектр действия АД связан с их влиянием на концентрацию моноаминов в синаптической щели и реципторной активностью (влияние на серотониновые, норадреналиновые, адреналиновые, дофаминовые, мускариновые, гистаминовые, мелатониновые и другие рецепторы), а также влиянием на некоторые другие факторы [51— 54] и проявляется, в настоящее время пятью основными эффектами [59]:

1) антидепрессивный;
2) анксиолитический (противотревожный);
3) влияние на синдром навязчивости;
4) влияние на синдром зависимости;
5) антиноцицептивный (противоболевой).

Обратной стороной лечебных эффектов являются побочные эффекты и осложнения терапии, которые обусловлены основным механизмом действия препаратов, а именно – преимущественно увеличением концентрации моноаминов в синаптической щели и в периферических тканях, влиянием на различные рецепторы, наиболее часто встречающимися из которых являются: суицидальный риск, риск развития серотонинового синдрома, синдром отмены, СИОЗС-индуцированный синдром апатии, риск развития антидепрессант-индуцированной мании (в рамках биполярного аффективного расстройства, далее – БАР), сексуальные нарушения, инициальная тревога (в начале терапии).

Степень выраженности и соотношение лечебных и побочных эффектов между собой определяют спектр клинического применения препарата.

Необходимо отметить, что АД не являются стимуляторами, т. е. не могут повышать настроение у здоровых лиц [60].

Также для всех АД характерен т. н. эффект «пороговой дозы» (ниже которой достаточного терапевтического действия не развивается) [61].

Ниже представлен рекомендуемый диапазон доз АД в России [7, 47], данные могут значительно отличаться (в зависимости от производителя – торговое наименование препарата, формы выпуска, дозировки, согласно официально зарегистрированной в России инструкции к препарату на момент написания книги), необходимо уточнение информации в каждом конкретном случае согласно инструкции (название [минимальная стартовая доза, мг\сут – максимальная доза, мг\сут]):

– Имипрамин [25—300].

– Кломипрамин [25—250].

– Амитриптилин [25—300].

– Мапротилин [25—225].

– Флуоксетин [20—80].

– Циталопрам [20—60].

– Пароксетин [20—60].

– Сертралин [50—200].

– Флувоксамин [50—300].

– Эсциталопрам [5—20].

– Миансерин [30—120].

– Тразодон [50—600].

– Миртазапин [15—45].

– Тианептин [12,5—37,5].

– Венлафаксин [75—375].

– Милнаципран [50—200].

– Дулоксетин [40—120].

– Агомелатин [25—50].

Основные клинически значимые проблемы применения антидепрессантов и тактика их профилактики и коррекции представлены ниже:

– суицидальный риск – информация о проблеме проблема достаточно противоречива (есть сведения, как подтверждающие [62—67], так и опровергающие [62, 69—71] эту точку зрения), в настоящее время вопрос активно изучается [62, 68]; однако, в случае наличия выраженных активных суицидальных тенденций, рекомендовано стационарное лечение; при амбулаторном лечении рекомендована оценка суицидального риска и частые визиты на амбулаторный прием в начале терапии (в случае наличия отрицательной динамики психического состояния – рассмотрение вопроса лечения в психиатрическом стационаре), выписка препаратов в ограниченном количестве и предупреждение родных и близких о необходимости контроля приема препаратов и состояния пациента;

– риск развития серотонинового синдрома – ограничение комбинированной терапии серотонинэргическими приепаратами, контроль диеты (ограничение триптофансодержащих продуктов), тщательное наблюдение при включении в схему терапии новых лекарств и внимательный учет фармаковзаимодействий (при приеме пациентом других препаратов), соблюдение промежутка без терапии при смене препарата (согласно инструкции), контроль за состоянием соматического здоровья;

– синдром отмены – постепенная медленная отмена, в случае отсутсвия эффекта – перевод на препарат аналогичной группы (желательно с учетом эквивалента) с более длительным периодом полувыведения (чаще всего – флуоксетин) и медленная отмена уже этого препарата [72, 73];

– СИОЗС-индуцированный синдром апатии – снижение дозировки или отмена препарата (если это возможно), перевод на антидепрессант другой группы [74—76];